抗苗勒管激素在女性卵中的表達

抗苗勒管激素在女性卵中的表達

抗苗族激素（pmh）是一種二聚糖蛋白質(zhì)。首先，發(fā)現(xiàn)amh在雄性胚胎的性分化過程中發(fā)揮了作用。在過去十年,醫(yī)學(xué)工作者對AMH進行了大量的研究,發(fā)現(xiàn)AMH值可以準(zhǔn)確地反映卵巢卵泡儲備水平,因此,它可以用于診斷卵巢早衰,辨別顆粒細胞腫瘤復(fù)發(fā),并且還可能用于多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的輔助診斷。近年來發(fā)現(xiàn)AMH與卵泡募集和卵母細胞質(zhì)量間有密切關(guān)系,在診斷和治療卵泡發(fā)育異常,預(yù)測體外受精(IVF)成功率等方面也有重要的意義。一、amh總結(jié)1.amh在男性、女性及兒童期各時間點的分布AMH屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)家族,其基因定位于第19號染色體短臂。在男性,一旦睪丸形成,其間質(zhì)細胞就開始表達AMH。而在女性,需至孕36周,胎兒卵巢顆粒細胞才開始分泌AMH。在雄性胎兒的性分化過程中,AMH可以抑制苗勒管的發(fā)育。在雌性體內(nèi),AMH抑制始基卵泡向初級卵泡的轉(zhuǎn)化,維持始基卵泡持續(xù)處于靜止?fàn)顟B(tài)。2.絲氨酸/蘇氨酸激酶受體amhsAMH通過與細胞表面的異二聚體受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。其二聚體受體由AMH受體(AMHR)Ⅰ和AMHRⅡ組成。AMHRⅠ有三種:激活素受體樣激酶(Alk)3,Alk6和Alk2。AMHRⅡ僅在小生長卵泡的顆粒細胞和膜細胞上表達,而AMHRI分布較廣泛。這兩種受體均為絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。Ⅱ型受體與配體結(jié)合后,募集并激活Ⅰ型受體。激活的Ⅰ型受體使下游的Smad1,5和8蛋白磷酸化,形成Smad蛋白復(fù)合物。該復(fù)合物將AMH信號由胞膜受體轉(zhuǎn)導(dǎo)入核內(nèi),通過與特異性DNA序列結(jié)合或作用于其他DNA結(jié)合蛋白,調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄與表達,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。3.amh抑制k-gf基因表達在雌性體內(nèi),關(guān)于AMH的基因表達調(diào)控尚不十分清楚。在大鼠卵巢上通過基因芯片的方法篩選出707個受到AMH調(diào)控的基因,主要涉及TGF-β及促細胞分裂劑激活性蛋白激酶(MAPK)信號通路。AMH還可刺激分泌性生長因子表達,包括內(nèi)源性血管生長因子(VEGF),類生長分化因子1(GDF1-like),集落刺激因子1(CSF1),抗骨生成蛋白1(Cktsf1b1)及血管生成素2(Agpt2)。同時,AMH抑制kit蛋白(KIT),成纖維細胞生長因子(FGF)受體1,生長分化因子9(GDF9)和骨形態(tài)蛋白15(BMP15)的表達,這可能與初級卵泡數(shù)減少相關(guān)。此外,AMH還抑制了促進始基卵泡向初級卵泡轉(zhuǎn)化的BMP4表達。故推測AMH通過抑制KIT蛋白配體(KITL),FGF2和FGF7信號通路發(fā)揮抑制作用,但還需進一步研究證明。二、pmh和卵發(fā)育1.月內(nèi)景格局對發(fā)育黃體期卵和局部竇其他通過實驗調(diào)控點卵泡生長發(fā)育是一個復(fù)雜的過程,大致可以分為以下幾個階段:始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡、竇前卵泡和竇卵泡,其中有兩個關(guān)鍵的調(diào)控點:起始募集和周期募集。從始基卵泡發(fā)育到早期生長卵泡的階段稱為起始募集。該期卵泡生長過程緩慢,不依賴于促性腺激素,主要受卵巢內(nèi)自分泌和旁分泌調(diào)節(jié),維持卵泡成批有序募集。正常婦女每個月經(jīng)周期的黃體期后期,均有15到20個早期竇卵泡在卵泡刺激激素(FSH)的刺激下進一步發(fā)育,稱為周期募集。此期依賴促性腺激素,只有那些對FSH敏感的卵泡才能發(fā)育成為優(yōu)勢卵泡。2.amh在果酒精神病理上的表達隨著柱狀顆粒細胞和初級卵泡的形成,早在孕36周的人類胚胎卵巢上就可測得AMH,AMH在生長卵泡的顆粒細胞上持續(xù)表達,直到小竇卵泡(直徑>6mm)階段。當(dāng)竇卵泡繼續(xù)發(fā)育(直徑>8mm)時,顆粒細胞上AMH表達量減少。一旦卵泡發(fā)育至依賴FSH的階段,AMH將不能被測得。這種“中間多-兩頭少”的表達模式,強烈提示AMH在始基卵泡募集及優(yōu)勢卵泡選擇的過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。3.amh在初始植物群中的調(diào)節(jié)作用大量研究發(fā)現(xiàn),AMH可以抑制卵泡的初始募集和周期募集。體內(nèi)和體外實驗均證實,AMH缺失將使始基卵泡向生長卵泡轉(zhuǎn)化提高,導(dǎo)致始基卵泡池過早耗竭。敲除AMH基因的小鼠,始基卵泡募集增加,生長卵泡的周期性募集也增加。在培養(yǎng)液中加入AMH將阻滯小鼠卵泡的初始募集,一旦移除AMH,初始募集重新啟動?？傊?AMH抑制了始基卵泡向初始卵泡轉(zhuǎn)化。在調(diào)節(jié)優(yōu)勢卵泡的選擇方面,女性卵巢中直徑3～12mm的卵泡,卵泡液中AMH濃度隨著卵泡直徑增加進行性下降,故推測AMH可能在優(yōu)勢卵泡的選擇中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。AMH缺失小鼠的血漿FSH值較低,但生長卵泡數(shù)仍增加,推測AMH缺失時卵泡對FSH的敏感性增加,故AMH可能通過降低卵泡對FSH反應(yīng)性來抑制優(yōu)勢卵泡的選擇。AMH還可抑制小鼠始基卵泡的形成,限制了始基卵泡池的發(fā)育?？傊?AMH早在始基卵泡形成階段就發(fā)揮了抑制作用,其后還抑制卵泡的初始募集和優(yōu)勢卵泡的選擇。三、pmh和卵母細胞1.通過amh的表達抑制卵母細胞除了卵泡發(fā)育,AMH還抑制了卵母細胞的成熟。體外培養(yǎng)大鼠裸卵和卵丘-卵母細胞復(fù)合體(COC)時,加入AMH可抑制卵母細胞恢復(fù)減數(shù)分裂,并且這種抑制作用呈劑量依賴性。一項前瞻性調(diào)查研究了53名接受IVF治療婦女的140枚卵母細胞的卵泡液和卵丘顆粒細胞,發(fā)現(xiàn)非第二次減數(shù)分裂中期(MII)卵母細胞的卵丘顆粒細胞上AMH的表達和卵泡液中的AMH濃度均比MII組顯著增高。故推測,AMH可抑制卵母細胞恢復(fù)減數(shù)分裂。2.血漿amh與妊娠率、獲卵數(shù)和生物量的相關(guān)性雌性卵巢儲備狀態(tài)包括卵泡池的數(shù)量及質(zhì)量,女性血漿AMH水平可預(yù)測卵巢卵泡池的數(shù)量,但在預(yù)測卵母細胞質(zhì)量方面存在諸多爭議。很多研究認(rèn)為AMH與卵母細胞的質(zhì)量及胚胎的形態(tài)密切相關(guān)。然而,也有人持相反意見,認(rèn)為AMH與這兩者之間并沒有相關(guān)性。一項大型臨床實驗研究了118個單優(yōu)勢卵泡周期,發(fā)現(xiàn)卵泡液中AMH較高的卵母細胞,其胚胎種植率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率均顯著增加。在接受輔助生殖技術(shù)(ART)治療的患者中發(fā)現(xiàn),血漿AMH與胚胎種植率正相關(guān)。一項大樣本回顧性研究(n=109)中發(fā)現(xiàn)患者血漿AMH與妊娠率正相關(guān)。同樣,研究340名接受IVF治療的患者時,研究者發(fā)現(xiàn)其血漿AMH與IVF后活產(chǎn)率正相關(guān)。但也有人指出,因血漿AMH值與獲卵數(shù)之間有良好的相關(guān)性,所以不能排除妊娠率、活產(chǎn)率增加是由于獲卵數(shù)增加引起?？傊?AMH在預(yù)測卵母細胞質(zhì)量方面的作用仍存在很大爭議,特別是血漿AMH,受獲卵數(shù)影響較大,不能準(zhǔn)確地反應(yīng)卵母細胞質(zhì)量對ART結(jié)局的影響。而卵泡液中的AMH排除了這一影響,也許可以更準(zhǔn)確預(yù)測卵母細胞質(zhì)量。四、pmh的臨床應(yīng)用1.amh在聯(lián)合hAMH與PCOS的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷均有緊密聯(lián)系。PCOS是一種最常見的女性生殖障礙疾病,約占所有女性的10%,以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng),臨床/生化上高雄激素血癥及經(jīng)陰道超聲顯示多囊卵巢為特征。近年來研究發(fā)現(xiàn),PCOS不僅僅表現(xiàn)為多毛和不育,還可出現(xiàn)胰島素抵抗,葡萄糖代謝異常及患高血壓、心血管疾病風(fēng)險增加。研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者顆粒細胞合成和分泌AMH增加,AMH又可抑制卵泡的生長發(fā)育。并導(dǎo)致PCOS患者卵泡發(fā)育阻滯。AMH還抑制FSH在受體水平的敏感性,從而抑制優(yōu)勢卵泡的募集,即表現(xiàn)為無排卵。此外,AMH還可抑制芳香化酶的活性,導(dǎo)致高雄激素血癥。以上這些均為PCOS的典型特征,故AMH升高與PCOS的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。因AMH與竇卵泡數(shù)之間有良好的相關(guān)性,故AMH可替代竇卵泡數(shù)檢測,用于PCOS診斷,并有很高的敏感性和特異性?；蛩窖芯堪l(fā)現(xiàn),參與AMH/BMP共同的信號通路的AMHI型受體ALK2,其基因ACVR1的改變與PCOS患者的卵泡數(shù)和AMH水平有關(guān),故推測AMH及其受體基因多態(tài)性改變可能參與了PCOS的形成。2.amh在紅外工夫治療的必要性和作用血漿AMH可用于評價卵巢儲備。調(diào)查144名生育能力正常的志愿者血漿AMH與年齡關(guān)系時,發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加,AMH在其他目前已知的預(yù)測指標(biāo)物出現(xiàn)改變之前就已發(fā)生變化,提示血漿AMH水平可能是評價卵巢老化和預(yù)測絕經(jīng)年齡最好標(biāo)志物。AMH值還可以作為ART治療中預(yù)測卵巢反應(yīng)性的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn),對接受IVF治療患者進行卵巢刺激,患者月經(jīng)周期第3天血漿AMH值較高者獲卵數(shù)也較高。血漿AMH值也可以用于預(yù)測卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的風(fēng)險。AMH還可以作為診斷顆粒細胞來源卵巢腫瘤的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)76%～93%的女性顆粒細胞腫瘤患者存在AMH升高,且AMH升高遠遠早于腫瘤臨床復(fù)發(fā)。綜上所述,AMH由生長中的竇前卵泡和早期竇卵泡分泌