新藥人體耐受性試驗須注意事項

淺談新藥人體耐受性試驗

須關(guān)注的事項0編輯ppt新藥臨床試驗的分期新藥臨床試驗是一個邏輯性強(qiáng)、試驗步驟明確的過程；早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究；新藥臨床試驗分為4個階段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗；各期臨床試驗的目的和試驗設(shè)計是不相同的。1編輯pptⅠ期臨床試驗設(shè)計與實施研究的內(nèi)容人體耐受性試驗

(tolerancetrial)人體藥代動力學(xué)試驗(pharmacokineticstrial)2編輯ppt人體耐受性試驗研究目的首次觀察人體對新藥的耐受程度；不良反響的發(fā)生情況劑量與不良反響發(fā)生的關(guān)系實驗室指標(biāo)異常與劑量間的關(guān)系得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍；為人體藥代動力學(xué)和Ⅱ期臨床試驗提供參考的給藥劑量范圍。

3編輯ppt關(guān)注人體耐受性試驗研究的意義Ⅰ期臨床試驗是新藥早期研發(fā)的重要階段，而人體耐受性試驗是新藥Ⅰ期臨床試驗在人體內(nèi)的初試，因此密切關(guān)注人體耐受性試驗中各環(huán)節(jié)的設(shè)計與實施，可以盡早的發(fā)現(xiàn)藥物的特點，盡可能降低受試者的風(fēng)險，獲取新藥風(fēng)險和受益比的信息和資料。

注意!4編輯ppt耐受性試驗中須關(guān)注的事項如何選擇受試者5編輯ppt參照指導(dǎo)原那么來建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；男女各半?男科和婦科用藥特殊處理。健康受試者〔1〕

6編輯ppt國外多項選擇擇男性作為受試者，原因可能如下：女性為弱勢，有自身生理特點，從倫理學(xué)方面考慮不宜納入；女性在臨床試驗實際實施過程較容易受到心理暗示，在知情同意書中所告知的的不良反響，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)；如果試驗療程超過4周，難以避開女性月經(jīng)周期，那么女性作為受試者也不適宜參加。健康受試者〔2〕

7編輯ppt農(nóng)民或民工偏僻的山區(qū)找農(nóng)民、或在民工當(dāng)中選擇受試者，這些人群也是弱勢人群，選擇他們進(jìn)行人體耐受性試驗是否有違赫爾辛基原那么?其代表性又如何?健康受試者〔3〕

8編輯ppt當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對象；耐受性在正常人與患者間差異較大時宜選擇符合藥物治療指征患者；燒傷患者某些高血壓、心律失常、精神科的患者在正常人試驗的根底上實施?病人受試者

9編輯ppt按照法規(guī)試驗的最低受試者例數(shù)要求20-30例；試驗例數(shù)往往是預(yù)先難以確定的，僅滿足法規(guī)要求是不夠的，應(yīng)根據(jù)臨床試驗實際情況進(jìn)行調(diào)整。一個嚴(yán)謹(jǐn)而周密的試驗結(jié)束時的最終例數(shù)往往超過30例。人體耐受性試驗的受試者例數(shù)〔1〕10編輯ppt原那么是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反響出現(xiàn)的劑量；從最小劑量到最大劑量之間設(shè)假設(shè)干〔3-7〕組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，那么受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時，每組可增至6-8人。人體耐受性試驗的受試者例數(shù)〔2〕倫理問題和藥廠負(fù)擔(dān)11編輯ppt耐受性試驗中須關(guān)注的事項起始劑量如何確定12編輯ppt有同樣藥臨床耐受性試驗參考〔國外文獻(xiàn)〕，取其起始量1/2作為起始劑量；有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類藥臨床治療量的1/10。首先參考臨床應(yīng)用資料13編輯ppt改進(jìn)Blachwell法(考慮平安性)：

兩種動物急毒試驗LD50的1/600

兩種動物長毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案Dollry法(考慮有效性〕：

最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改進(jìn)Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30變化幅度太大，難取適宜的值由動物試驗結(jié)果估算起始劑量14編輯pptNOAEL(noobservedadverseeffectlevel)：相關(guān)動物研究得到的無明顯不良反響最高劑量換算系數(shù)：依據(jù)體外表積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)在不同種屬間的比例HED(humanequivalentdose)：成人等效劑量的1/10MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：臨床健康人體耐受性試驗最大推薦起始劑量SF(safetyfactor)根據(jù)動物慢性毒性試驗得到的無作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱為平安系數(shù)。將NOAEL乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最適宜動物得到的HED除以SF得出MRSDFDA推薦的藥物平安起始劑量估計15編輯ppt確定起始劑量應(yīng)注意的問題〔1〕注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考最適宜的動物種屬不一定是最敏感動物，而是與評價人類危險度最相關(guān)的。?16編輯ppt確定起始劑量應(yīng)注意的問題〔2〕注意體重、體外表積與藥物劑量間關(guān)系單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予?17編輯ppt耐受性試驗中須關(guān)注的事項最大耐受劑量的估計18編輯ppt同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量；動物長期毒性試驗中引起中毒病癥，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5-1/2；最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量；最大給藥劑量的估計19編輯ppt不宜從假想的II期臨床試驗擬用的給藥劑量來反推耐受性試驗設(shè)計的最大給藥劑量也應(yīng)注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考估計最大給藥劑量須關(guān)注的問題20編輯ppt耐受性試驗中須關(guān)注的事項終止試驗標(biāo)準(zhǔn)的可操作性

！21編輯ppt在劑量遞增過程中出現(xiàn)了以下不良反響，雖未到達(dá)規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗。劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反響〔影響正常工作學(xué)習(xí)，生活等〕半數(shù)受試者〔如3/6,4/8〕出現(xiàn)輕度不良反響抗癌藥半數(shù)〔如3/6,4/8〕出現(xiàn)較重的不良反響在到達(dá)最大劑量時，雖無不良反響，亦應(yīng)終止試驗。終止試驗標(biāo)準(zhǔn)22編輯ppt

不良反響程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕不良反響的程度可按以下標(biāo)準(zhǔn)劃分輕度不良反響：略有不適，可耐受，不影響日?；顒?，不必處理。如惡心，思睡中度不良反響：有不適，較難耐受，影響日常活動，需對應(yīng)處理。如嘔吐，哮喘重度不良反響：嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時處理或搶救。23編輯ppt

不良反響程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕也可參照?預(yù)防用疫苗臨床試驗不良反響分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原那么?：四級分級標(biāo)準(zhǔn)試驗有1/2受試者發(fā)生分級標(biāo)準(zhǔn)中的2級或2級以上不良反響那么為終止試驗標(biāo)準(zhǔn)。24編輯ppt

不良反響程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕細(xì)胞毒類抗腫瘤藥：多采用WHO急性或亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)劑量限制性毒性-DLT：按WHO的分級標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的到達(dá)一定程度的毒性反響細(xì)胞毒類藥物試驗：有1/3受試者發(fā)生DLT此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量〔MTD〕25編輯ppt生命指征、臨床病癥體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察24～48小時。個別藥物可觀察2～5天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細(xì)的觀察時點，出現(xiàn)不良反響者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復(fù)。試驗前和服藥24、72小時臨床和實驗室指標(biāo)。必要時，7～10天對某些指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。觀察時間的界定26編輯ppt耐受性試驗中須關(guān)注的事項劑量遞增的考慮27編輯ppt劑量遞增的根本原那么遞增系數(shù)過小，會增加不必要的試驗例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會增加受試者的危險性。平安性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；平安性小的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小些。遞增的原那么：初期遞增幅度可較大，后期那么漸小。28編輯ppt決定劑量遞增的相關(guān)因素〔1〕起始劑量劑量－毒性曲線的陡峭程度起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離?！搀w重差異控制在10%以內(nèi)〕29編輯ppt決定劑量遞增的相關(guān)因素〔2〕如果有藥代動力學(xué)資料:藥代動力學(xué)變異性藥代動力學(xué)的非線性特征30編輯ppt決定劑量遞增的相關(guān)因素〔3〕毒性較大的如細(xì)胞毒藥物宜改進(jìn)Fibonacci法，即組間距由大逐漸縮小。31編輯ppt(1)費氏遞增法(改進(jìn)Fibonacci法):

特點：開始遞增快，以后按+1/3遞增。即+100%，+67%，+50%，+30%~+35%，……以后均按+1/3遞增(2)定比遞增法特點：+1/1危險，+1/3太慢，+1/2也少用試驗遞增方案〔爬坡試驗〕32編輯ppt費氏遞增的劑量絕對值遞增示意圖33編輯ppt費氏遞增的劑量遞增比例示意圖34編輯ppt劑量遞增的步驟和順序每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。從起始劑量開始試驗，劑量逐步向上遞增。一般每一劑量水平6－8例，雙盲隨機(jī)分配其中1－2例使用撫慰劑。使用盲法及撫慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，防止受知情同意書所列不良反響或風(fēng)險的影響。一個劑量水平試驗結(jié)束，確定本次試驗劑量平安后，才可繼續(xù)下一個較高劑量的試驗。35編輯ppt耐受性試驗中須關(guān)注的事項對耐受和藥代試驗的先后順序的看法36編輯ppt耐受和藥代試驗的先后順序?先進(jìn)行耐受性試驗后進(jìn)行藥動學(xué)試驗健康受試者通常的研究順序37編輯ppt耐受和藥代試驗的先后順序有的人體耐受性試驗與藥代動力學(xué)試驗可同步進(jìn)行。有的人體耐受性-藥代動力學(xué)試驗還可與初步藥效觀察同步進(jìn)行。在不增加受試