TGF-beta smad信號通路的傳導課件

TGF-β/smad信號通路的傳導信號通路在傳導中的3個主要步驟1、TGF-β與細胞表面受體結(jié)合，形成異源三聚體2、異源三聚體通過激活R-smad蛋白，將信號傳導至胞漿內(nèi)3、R-smad與Co-smad結(jié)合后，轉(zhuǎn)移至細胞核，與靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白合成TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β的分子結(jié)構(gòu)和生物特性TGF-β-------(transforminggrowthfactorbeta,轉(zhuǎn)化生長因子-beta)是一種多向性、多效性的細胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過細胞表面的受體信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡，對細胞外基質(zhì)的合成、創(chuàng)傷的修復、免疫功能等有重要的調(diào)節(jié)作用。成熟的TGF-β是通過二硫鍵連接而成的分子量為25×103的同質(zhì)二聚體。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β有三種同分異構(gòu)體TGF-β1-----在腎臟的表達最多，分布于腎小球、腎小管，活性最強。TGF-β2-----只表達與腎小球旁器。TGF-β3-----分布于TGF-β1相似，但數(shù)量較少。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β的儲存及激活新合成的TGF-β以非共價鍵與潛活性相關(guān)蛋白（LAP）形成沒有活性的休眠復合體，儲存在血小板的α顆粒中。在強酸、強堿、高溫、纖溶酶、組織蛋白酶作用下，TGF-β脫去LAP而活化,與靶細胞膜上的受體結(jié)合，從而發(fā)揮生物效應。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β受體幾乎所有的組織細胞都有TGF-β受體。目前已知的受體分三型，分別為：Ⅰ型（TβR-Ⅰ）、Ⅱ型（TβR-Ⅱ）、Ⅲ型（TβR-Ⅲ）其中，Ⅰ型和Ⅱ型受體參與信號的轉(zhuǎn)導，III型受體不直接參與信號轉(zhuǎn)導。TGF-betasmad信號通路的傳導Ⅰ型受體（TβR-Ⅰ）具有細胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞漿內(nèi)區(qū)。分子結(jié)構(gòu)：其結(jié)構(gòu)為單次跨膜的絲蘇氨酸蛋白激酶受體，具有絲蘇氨酸蛋激酶活性。特點：在I型受體的激酶結(jié)構(gòu)域N端和細胞膜之間，存在一個高度保守的GS區(qū)，它是受體激酶活性作用區(qū)，可被II型受體磷酸化。TGF-betasmad信號通路的傳導Ⅰ型受體結(jié)構(gòu)示意圖胞漿外區(qū)跨膜區(qū)胞漿內(nèi)區(qū)GS區(qū)：高度保守，其絲氨酸基續(xù)可被II型受體磷酸化，再作用于I型受體。N端TGF-betasmad信號通路的傳導Ⅱ型受體Ⅱ型受體與Ⅰ型受體結(jié)構(gòu)相似，但沒有GS區(qū)?？膳cTGF-β直接結(jié)合，在胞內(nèi)羥基端有一個富含絲蘇氨酸殘基短尾。TGF-betasmad信號通路的傳導II型受體結(jié)構(gòu)示意圖胞漿外區(qū)跨膜區(qū)胞漿內(nèi)區(qū)

胞內(nèi)羥基端有一個富含絲蘇氨酸殘基短尾。N端TGF-betasmad信號通路的傳導

只有在I型和II型受體在細胞膜共同表達的情況下，才能使細胞外信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)。

原因：

1、I型受體可以激活smads，但不能與TGF-β直接結(jié)合。

2、II型受體可以與TGF-β結(jié)合，但不能激活smads。TGF-betasmad信號通路的傳導I型受體和II型受體共同將胞外信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)TGF-β與II型受體結(jié)合II型受體被活化活化的II型受體募集并結(jié)合I型受體，形成II型受體-配體-I型受體的異源三聚體，使其GS區(qū)被磷酸化活化的II型受體使smad蛋白磷酸化，從而將信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)。TGF-betasmad信號通路的傳導示意圖休眠復合體被激活的TGF-βII型受體-配體-I型受體異源三聚體TGF-betasmad信號通路的傳導Smads蛋白定義：是指參與TGF-β細胞內(nèi)信號傳導的，不同動物和人的相關(guān)蛋白統(tǒng)一命為SMAD信號蛋白。作用：它是TGF-β受體作用的直接底物，是將配體與受體作用的信號由胞漿傳導至細胞核的中介分子。分類：目前有9種smads，可分為3類。TGF-betasmad信號通路的傳導SMAD蛋白家族Smad2、smad3Smad1、smad5smad8、smad9smad4Smad6、smad7紅色標記者為參與TGF-β信號傳導的smad蛋白。TGF-betasmad信號通路的傳導受體調(diào)節(jié)型Smad蛋白（R-smad）包括Smad2、Smad3.R-smad結(jié)構(gòu)：包括N端的MH1區(qū)、C端的MH2區(qū)及兩者之間的連接區(qū)（linker）。其中N端還有核酸定位樣序列（NLS）基序；C端具有絲氨酸基序（SSXS）。NLS：是smad向細胞核轉(zhuǎn)移，與相應靶基因結(jié)合。N端C端SSXS：可以被受體磷酸化而被活化。TGF-betasmad信號通路的傳導未活化的R-SMAD：

MH1區(qū)及MH2區(qū)相互抑制，不能發(fā)揮生物學效應。活化后的R-SMAD：

MH1區(qū)：核酸定位樣序列使smad蛋白向細胞核轉(zhuǎn)移，并與相應的靶基因結(jié)合；

MH2區(qū)：SSXS被磷酸化后，可解除MH1區(qū)和MH2區(qū)的相互抑制；可以與其他的smad蛋白、DNA結(jié)合蛋白、協(xié)同轉(zhuǎn)錄活化因子結(jié)合，具有轉(zhuǎn)錄活化作用。TGF-betasmad信號通路的傳導共同調(diào)節(jié)型SMAD蛋白（Co-smad）目前在脊髓動物中只有smad4屬于Co-smad。結(jié)構(gòu)：與R-smad基本相似，但缺乏絲氨酸基序。功能：不能與受體結(jié)合，也不能被磷酸化，但是能穩(wěn)定smad低聚體的結(jié)構(gòu)，使smad復合物保持有效的轉(zhuǎn)錄活性。TGF-betasmad信號通路的傳導Smad4的作用：協(xié)助活化的R-smad向核轉(zhuǎn)移，保持其轉(zhuǎn)錄活性。TGF-betasmad信號通路的傳導抑制型SMAD蛋白（I-smad）包括smad6、smad7；功能：阻止受體對R-smad的磷酸化，從而阻斷信號傳導；原因：I-smad與R-smad結(jié)構(gòu)相似，更有效的結(jié)合Ⅰ型受體，從而阻止R-smad與Ⅰ型受體結(jié)合。在TGF-β信號通路中，主要是smad7起作用。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β/smad信號通路在糖尿病腎病中的作用1、TGF-β/smad可促使腎小球系膜細胞基質(zhì)的合成和沉積，進而加速腎小球硬化。①smad2、smad3可使Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原及合成增加；②TGF-β1過度表達可導致腎小球系膜增生、基底膜增厚，出現(xiàn)腎小球硬化。TGF-betasmad信號通路的傳導2、TGF-β/smad信號通路與腎小球纖維化

①高糖、晚期糖基化終產(chǎn)物（ACEs）通過使該通路異?；罨?，促進腎小管上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞，后者產(chǎn)生過多的細胞外基質(zhì)，導致腎間質(zhì)纖維化。②增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，后者分解Ⅳ型膠原蛋白，破壞腎小管基底膜。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β/smad信號通路與腎細胞凋亡TGF-β通過上調(diào)smad7介導足細胞凋亡，促進糖尿病腎病進展。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β/smad信號通路與風濕性疾病TGF-β/smad信號通路系統(tǒng)性硬化①SSc膠原表達增加的具體機制目前不清楚，但是較多研究提示該通路在發(fā)生發(fā)展中有重要作用；②SSc患者皮膚活檢可見smad2、smad3表達增加，smad7表達下調(diào)。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β/smad與RARA主要與TNF-α異常表達有關(guān)，TGF-β對TNF-α某些生物效應的有放大作用；較多的研究顯示TGF-β在RA患者表達增加，但是有關(guān)下游smad信號蛋白的研究較少。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β/smad與骨關(guān)節(jié)炎對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病具有雙重調(diào)節(jié)作用①TGF-β過低，軟骨的修復作用減弱，軟骨容易被損傷及丟失；②TGF-β過高，軟骨易纖維化，容易使骨贅形成。TGF-betasmad信號通路的傳導TGF-β/smad與脊柱關(guān)節(jié)病目前大量研究均集中在TNF-α，但因為TGF-β與TNF-α、IL-1、IL-2關(guān)系密切，以及在炎癥和纖維化中的重要作用，越來越受到重