慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）

慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）

【摘要】為了規(guī)范和更新慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)

生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)

會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2022年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，以國(guó)內(nèi)外慢性乙

型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，更新形成

了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。以更廣泛進(jìn)行篩查、更積極預(yù)

防和抗病毒治療為原則，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療提供重要依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；預(yù)防；指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制

訂了《慢性乙型肝炎防治指南》，并分別于2010年、2015年和2019

年[1]進(jìn)行了更新。近3年來，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性HBV感染的基礎(chǔ)、臨床和新

藥研究都取得了重要進(jìn)展。根據(jù)WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作為

公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo)，屆時(shí)CHB新發(fā)感染率要減少90%,病死率減少6

5%,診斷率達(dá)到90%,治療率達(dá)到80%[2]o為更好地規(guī)范CHB的預(yù)

防、診斷和治療，并大幅度提高CHB的診斷率和治療率（目前我國(guó)僅分別為2

2%和15%[3]）,從而減少相關(guān)的病死率，再次更新本指南。

本指南的修改過程遵循國(guó)內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)組織制訂臨床指南的基本程序，主要

依據(jù)已發(fā)表的臨床研究證據(jù)（診療方法的有效性和安全性等），并結(jié)合公共衛(wèi)生

（疾病負(fù)擔(dān)和健康危害等）及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)（診療方法的價(jià)格及成本效果比等）等

方面的考量。每條推薦意見所依據(jù)的證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度并不完全相同，對(duì)于某

些缺乏足夠臨床研究證據(jù)和尚未達(dá)成共識(shí)的問題，不做具體推薦。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB的預(yù)防、診斷和治療實(shí)踐中做出合理決策,

但并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決CHB診治中的所有問題。因此，臨床

醫(yī)師在面對(duì)具體患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床研究證據(jù)、仔細(xì)考量

患者病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資

源，制訂全面合理的診療方案。

本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C3個(gè)級(jí)別，推薦強(qiáng)度分為1和2兩個(gè)級(jí)

別，見表1（根據(jù)GRADE分級(jí)修訂）。

表1推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度

級(jí)別詳細(xì)說明

證據(jù)等級(jí)

高質(zhì)量（A）進(jìn)一步研究不大可能改變對(duì)該評(píng)估結(jié)果的信心

中等質(zhì)量量）進(jìn)一步研究有可能對(duì)該評(píng)估結(jié)果的信心產(chǎn)生重

要影響

低質(zhì)量（C）進(jìn)一步研究很有可能影響該評(píng)估結(jié)果，且該評(píng)

估結(jié)果很可能改變

推薦強(qiáng)度

強(qiáng)推薦（1）充分考慮到證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后及預(yù)

防、診斷和治療效果，有較高的成本效益比

弱推薦（2）證據(jù)價(jià)值參差不齊.推薦意見存在不確定性,或

推薦的意見可能會(huì)有較差的成本效益比等，更

傾向于較低等級(jí)的推薦

本指南涉及的相關(guān)術(shù)語(yǔ)?，見附錄表1。

一、流行病學(xué)和預(yù)防

（一）流行病學(xué)

HBV感染呈世界性流行。據(jù)WHO報(bào)道，2019年全球一般人群HBs

Ag流行率為3.8%,約有150萬例新發(fā)HBV感染者，2.96億例慢性

感染者，82萬例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相關(guān)疾病

[4]。受到HBV感染發(fā)生年齡等因素的影響，不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)

度差異較大。西太平洋地區(qū)為中流行區(qū)，2019年一般人群HBsAg流行率

為5.9%,約有14萬例新發(fā)HBV感染者，1.16億例慢性感染者，47

萬例死于HBV感染相關(guān)并發(fā)癥［4］。

2014年中國(guó)CDC調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)1?29歲人群的HBsAg陽(yáng)

性率為2.94%,5歲以下兒童為0.32%［5］。根據(jù)Polaris國(guó)

際流行病學(xué)合作組織推算，2016年我國(guó)一般人群HBsAg流行率為

6.1%,慢性HBV感染者為8600萬例［6］。

（二）傳播途徑

HBV經(jīng)母嬰、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播。在我國(guó)以

母嬰傳播為主，占新發(fā)感染的40%~50%［7］,多發(fā)生在圍生期，通過H

BV陽(yáng)性母親的血液和（或）體液傳播。母親的HBVDNA水平與新生兒感染

IIBV風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，母親HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA水平高者更易發(fā)生母

嬰傳播［8］。

成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播，包括輸注未經(jīng)嚴(yán)格篩查和檢測(cè)的血液和血制

品、不規(guī)范的血液凈化、不規(guī)范的有創(chuàng)操作（如注射、手術(shù)及口腔科診療操作等）

和無防護(hù)的性行為等。HBV也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播，如職業(yè)暴露、修足、

文身、扎耳環(huán)孔、共用剃須刀和牙具等［910］。

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如在

同一辦公室工作（包括共用計(jì)算機(jī)等）、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用

餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會(huì)傳染HBVo流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)

現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲等）傳播［10］。

（三）預(yù)防

1.保護(hù)易感人群：接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。

乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫

人群和成年高危人群［11］。

乙型肝炎疫苗全程需接種3齊！J,按照0、1、6個(gè)月的程序，即接種第1劑

疫苗后，在第1個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)注射第2劑和第3齊I」。接種乙型肝炎疫苗越早

越好。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射，兒童和成

人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。

新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：重組酵母乙型肝炎疫苗每劑次10Ug,

不論母親HBsAg陽(yáng)性與否［12］。

11BsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫

球蛋白(hepatitisBimmunoglobulin,HBIG),

并在不同部位接種乙型肝炎疫苗［13］。即使進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)免疫，仍有約

5%?10%HBeAg陽(yáng)性且HBVDNA高水平母親所生嬰兒發(fā)生HBV

感染，其危險(xiǎn)因素包括母親HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA高載量、準(zhǔn)種特征和

IIBx基因特征［14-15］。HBeAg陽(yáng)性母親或7月齡時(shí)低抗IIBs

水平的兒童，應(yīng)在2歲前及時(shí)加強(qiáng)免疫注射，而不要等到其抗IIBs陰轉(zhuǎn)再加

強(qiáng)免疫注射［16］。

成人乙型肝炎疫苗的接種劑量：對(duì)成人建議接種3劑20ug重組酵母乙型

肝炎疫苗或20ug重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(Chinesehamsterova

ry,CHO)細(xì)胞乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的

接種劑量(如60口g)或劑次；對(duì)0、1、6個(gè)月程序無應(yīng)答者可再接種1劑

60Hg或3劑20口g乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接種程序后1?2個(gè)月

時(shí)檢測(cè)血清抗IIBs。如仍無應(yīng)答，可再接種1劑60口g重組酵母乙型肝炎

疫苗。未感染過HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的［17］。

除按常規(guī)程序接種外，加速疫苗接種程序（0、1、2個(gè)月程序）已被證明是可

行和有效的［9］。

2.管理傳染源：對(duì)首次確定的HBsAg陽(yáng)性者，如符合傳染病報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)

的，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC報(bào)告，并建議對(duì)其家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗

HBs和抗HBc檢測(cè)，對(duì)易感者接種乙型肝炎疫苗。

IIBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平，與ALT、

AST和膽紅素水平無關(guān)。

應(yīng)該在不涉及入托、入學(xué)、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動(dòng)中，積極檢測(cè)H

BV感染標(biāo)志物，以達(dá)到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。慢性HB

V感染者應(yīng)避免與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等，禁止獻(xiàn)血、捐獻(xiàn)

器官和捐獻(xiàn)精子等，并定期接受醫(yī)學(xué)隨訪；其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型

肝炎疫苗。

3.切斷傳播途徑：大力推廣安全注射（包括取血針和針灸針等針具），并

嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、

穿刺和文身等器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎

疫苗或采用安全套；在性伴侶的健康狀況不明時(shí)，應(yīng)使用安全套，以預(yù)防HBV

和其他血源性或性傳播疾病。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)盡量避免羊膜腔穿

刺，以保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

推薦意見1:對(duì)于HBsAg陰性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡

早接種10ug重組酵母乙型肝炎疫苗，在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2劑和第

3劑乙型肝炎疫苗（A1）。危重癥新生兒，如超低體質(zhì)量?jī)海╒1000g）、

嚴(yán)重出生缺陷、重度室息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接

種第1劑乙型肝炎疫苗（A1）。

推薦意見2：對(duì)于HBsAg陽(yáng)性或不詳母親的新生兒，應(yīng)在出生后12

h內(nèi)盡早注射1劑次100IUHBIG,同時(shí)在不同部位接種10口g重組

酵母乙型肝炎疫苗。在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗（A

1）o建議對(duì)HBsAg陽(yáng)性或不詳母親所生兒童，于接種第3劑乙型肝炎疫

苗后1?2個(gè)月時(shí)進(jìn)行HBsAg和抗HBs檢測(cè)。若HBsAg陰性、抗

HBsVIOmlU/mL,可按0、1、6個(gè)月免疫程序再接種3劑乙型

肝炎疫苗；若HBsAg陽(yáng)性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)（A1）。

推薦意見3：HBsAg陽(yáng)性或不詳母親的早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)海╒25

00g）也應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早

產(chǎn)兒或低體質(zhì)量?jī)簼M1月齡后，再按0、1、6個(gè)月程序完成3劑次乙型肝炎

疫苗免疫（A1）。

推薦意見4：新生兒在出生12h內(nèi)接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后，

可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）。

推薦意見5：對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗的兒童，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行

補(bǔ)種。第1劑與第2劑間隔時(shí)間應(yīng)228d,第2劑與第3劑間隔應(yīng)260d

（A1）o

推薦意見6：對(duì)3劑免疫程序無應(yīng)答者，可再接種1劑60ug或3劑2

0Ug乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接種程序后1?2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗

HBs,如仍無應(yīng)答，可再接種1劑6011g重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

推薦意見7：意外暴露于HBV者可按照以下方法處理:

①在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對(duì)傷口用等滲鹽水沖洗，

然后用消毒液處理（A1）。

②應(yīng)立即檢測(cè)HBsAg、HBVDNA,3?6個(gè)月后復(fù)查（A1）。

③如接種過乙型肝炎疫苗并有應(yīng)答者，且已知抗-HBs陽(yáng)性（抗-HBs

N10mIU/mL）者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過

乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBsV10mLU/ml或

抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU,同時(shí)在不同

部位接種1劑乙型肝炎疫苗（20口g）,于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2

劑和第3劑乙型肝炎疫苗（2011g）（Al）。

推薦意見8：在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查或就醫(yī)時(shí)，應(yīng)進(jìn)

行HBsAg篩查。對(duì)一般人群均應(yīng)進(jìn)行HBsAg篩查，特別是HIV感染

者、MSM、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑

制劑或抗腫瘤藥物、抗HCV藥物治療者等，以及孕婦和育齡期、備孕期女性

（B1）o

二、病原學(xué)

IIBV屬嗜肝DNA病毒科，其基因組為部分雙鏈環(huán)狀DNA,編碼HBs

Ag、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。IIBV的抵抗力較

強(qiáng)，但65。。中10h、煮沸1Omin或高壓蒸汽均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、

戊二醛、過氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

HBV通過肝細(xì)胞膜上的鈉離子?；悄懰釁f(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium

taurocholatecotransportingpolypept

ide,NTCP）作為受體進(jìn)入肝細(xì)胞［18］。在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為

模板形成cccDNAocccDNA難以被徹底清除，是導(dǎo)致慢性感染的重要

機(jī)制之一。以cccDNA為模板轉(zhuǎn)錄而成的前基因組RNA（pregeno

meRNA,pgRNA）可釋放入外周血，血清HBVRNA被認(rèn)為與肝細(xì)胞

內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。IIBV可整合至宿主肝細(xì)胞基因組中，IIBV整

合被認(rèn)為與HBsAg持續(xù)表達(dá)和HCC發(fā)生密切相關(guān)［19-20］。

HBV至少有9種（A型至I型）基因型和1種未定基因型（J型）［21］。

我國(guó)以B基因型和C基因型為主。IIBV基因型與疾病進(jìn)展和a干擾素治療應(yīng)答

有關(guān)。HBV突變率較高，逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的突變多與NAs耐藥有關(guān)，前S/S區(qū)、

基本核心啟動(dòng)子區(qū)、前C/C區(qū)的部分突變可能與發(fā)生急性肝功能衰竭和HCC

有關(guān)［22］。

三、自然史及發(fā)病機(jī)制

（一）自然史

IIBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用，其中感染HBV時(shí)的

年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性

化風(fēng)險(xiǎn)為90%［23］,而成人HBV感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)V5%［24］o

慢性HBV感染自然史的劃分主要依據(jù)病毒學(xué)、生物化學(xué)及組織學(xué)特征等進(jìn)

行綜合考慮。為便于理解，一般將慢性HBV感染劃分為4個(gè)期［2526］,

即HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染（也稱免疫耐受期、慢性HBV攜帶狀態(tài)）、

IIBeAg陽(yáng)性CHB（也稱免疫清除期、免疫活動(dòng)期）、HBeAg陰性慢性

HBV感染（也稱非活動(dòng)期、免疫控制期、非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)）和H

BeAg陰性CHB（也稱再活動(dòng)期），見表2。

表2慢性HBV感染自然史分期

HBeAg陽(yáng)性慢性HBVHBrAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性慢性HBV感染

HB<Ag陰性CHB

項(xiàng)目感染（免疫耐受期、（免疫清除期，（非活動(dòng)期、免疫控制期、

（再活動(dòng)期）

慢性HBV?攜帶狀態(tài)）免疫活動(dòng)期）非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)）

HBsAg(IU/ml.)>1X104+<1x10*+

HBeAg++--

HBVDNA(lV/mL)>2xlO7+-+

ALT<正常值上限持續(xù)或反更升高〈正常值上限持續(xù)或反復(fù)升高

肝臟病理學(xué)無明M炎癥壞死和纖維化有明M炎癥壞死無或僅有輕度炎癥.有明M炎癥壞死

和/或纖維化可有不同程度的纖維化和/或纖維化

f￡：HBV為乙取肝炎病毒；HH*Ag為乙型肝炎表闔抗原；HB.M為乙型肝炎，?抗:原；ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)HfiihCHB為慢性乙5s肝炎

但是，以下3點(diǎn)值得注意：一是盡管自然史分期曾采用免疫學(xué)概念來描述，

但尚缺乏直接的免疫學(xué)證據(jù)支持和免疫學(xué)指標(biāo)界定，目前所采用的病毒學(xué)、生物

化學(xué)及組織學(xué)指標(biāo)也難以對(duì)所有的感染者進(jìn)行明確分期。二是并非所有的HBV

感染者都會(huì)序貫出現(xiàn)這4期。例如，青少年或成年時(shí)期感染HBV,多無既往所

稱“免疫耐受期”，而直接進(jìn)入既往所稱“免疫清除期”；HBeAg陰性CH

B可以從HBeAg陽(yáng)性CHB直接發(fā)展而來，而并不一定經(jīng)過“非活動(dòng)期”。

三是慢性HBV感染的自然史分期名稱與臨床診斷名稱、CHB抗病毒治療的適

應(yīng)證并不完全一致。

HBeAg陽(yáng)性CHB患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率

約為2%?15%。年齡V40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生

率較高［27］。IIBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%?1.0%發(fā)生

IIBsAg清除。研究顯示，HBsAg轉(zhuǎn)陰10年后，約17.8%的患者血

清HBVDNA仍為陽(yáng)性［28］。>50歲，或已有肝硬化，或合并HCV或

IIDV感染者，即使HBsAg消失，仍有發(fā)生HCC的可能性［29-30］。

未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%?10%,危險(xiǎn)因素包

括宿主（年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí),40歲、ALT持續(xù)

升高），病毒（HBVDNA>2000IU/mL、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、C

基因型），合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝損傷因素（如嗜

酒或肥胖等）［31-32］。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%~

5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%?35%［31］。

非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.21.0%L31-3

3］o肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%?6%。年齡〉40歲、男性、肝硬化、

有HCC家族史、HBV高水平復(fù)制、飲酒、吸煙、合并糖尿病、肥胖、接觸黃

曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)［31,34-35］。

值得注意的是，部分未經(jīng)治療的慢性HBV感染者隨訪1年，按其HBVD

NA、ALT水平及組織學(xué)均難以明確歸于以上4期，在文獻(xiàn)中被稱為“不確定

期”慢性HBV感染者，約占28%?55%［36-38］。所謂“不確定期”

患者，并不是指他們處于一個(gè)獨(dú)立的期，而是指他們難以被明確分期。主要包括

不能明確區(qū)分HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者與HBeAg陽(yáng)性CHB患者，

以及不能明確區(qū)分HBeAg陰性HBV感染者與HBeAg陰性CHB患者。

相較于真正的慢性HBeAg陽(yáng)性感染者（也稱免疫耐受期）或HBeAg陰性

的HBV感染者（也稱非活動(dòng)期），這部分患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，因而可

能也需要抗病毒治療［36］。本次指南修訂后，對(duì)自然史劃分標(biāo)準(zhǔn)更加明確，

所謂''不確定期”患者的比例會(huì)大幅度減少，更有利于擴(kuò)大抗病毒治療人群。

（二）發(fā)病機(jī)制

慢性HBV感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。HBV不直接破

壞肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎

癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重

要因素。

非特異性（固有）免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用，并啟動(dòng)后續(xù)特

異性(適應(yīng)性)免疫應(yīng)答［39-40］。IIBV可依托自身HBeAg、IIB

x等多種蛋白質(zhì)成分，干擾多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)

度。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹突狀細(xì)胞(mye1oiddendr

iticcell,mDC)和漿樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoidd

endriticcell,pDC)頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙，pDC產(chǎn)

生a干擾素能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘生HBV特異性T淋

巴細(xì)胞的能力下降，不利于病毒清除［41］。

HBV特異性免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用［42］。CD8+CT

L可誘導(dǎo)HBV感染肝細(xì)胞凋亡，也可通過分泌丫干擾素抑制肝細(xì)胞內(nèi)的IIBV

基因表達(dá)和復(fù)制［43］。慢性感染時(shí)，HBV特異性T淋巴細(xì)胞易凋亡，增殖

能力和產(chǎn)生細(xì)胞因子能力均顯著降低，從而形成功能耗竭，這可能是導(dǎo)致HBV

持續(xù)感染的機(jī)制之一［44］。目前認(rèn)為，HBsAg特異性CTL數(shù)量缺乏和

(或)功能不足，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受或免疫應(yīng)答不充分的重

要原因［45］。

四、實(shí)驗(yàn)室檢查

(-)HBV血清學(xué)檢測(cè)

傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-H

Be、抗-HBc和抗-HBcIgM0血清HBsAg可由cccDNA轉(zhuǎn)錄的

mRNA翻譯產(chǎn)生，也可由整合入宿主基因組的HBVDNA序列轉(zhuǎn)錄翻譯而來。

HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染?？笽IBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示具備H

BV免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)期及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBcIgM陽(yáng)

性多見于急性乙型肝炎，而慢性HBV感染急性發(fā)作也可呈低水平陽(yáng)性；抗-H

Bc總抗體主要是抗-HBcIgG,只要感染過HBV,不論病毒是否被清除,

此抗體通常為陽(yáng)性。

HBsAg定量檢測(cè)已在臨床中被廣泛應(yīng)用，其水平可反映疾病分期與疾病

進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素a（peginter

feron-a,PegIFN-a）治療。

（二）HBV病毒學(xué)檢測(cè)

1.HBVDNA定量：主要用于評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平，是抗病

毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)。IIBVDNA定量采用實(shí)時(shí)定量PC

R,隨著檢測(cè)試劑靈敏度的提高，目前定量下限可達(dá)1。?20IU/mL甚至

更低。對(duì)篩查出的HBsAg陽(yáng)性者，以及已經(jīng)開始抗病毒治療的CHB患者，

采用高靈敏的實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)HBVDNA,有助于檢出低病毒載量的

患者，以便盡早開始抗病毒治療或及時(shí)調(diào)整治療方案。

2.HBV基因分型：目前，可鑒定出至少9種和1種未定基因型，一些基

因型可分?jǐn)?shù)種基因亞型。檢測(cè)HBV基因型有助于預(yù)測(cè)干擾素療效，判斷疾病預(yù)

后［46］。

3.耐藥突變株檢測(cè)：HBV可以在慢性持續(xù)性感染過程中發(fā)生自然變異，

也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)而產(chǎn)生病毒變異，均可導(dǎo)致對(duì)抗病毒藥物敏感性下降

［47］。

推薦意見9：對(duì)HBsAg陽(yáng)性者，包括正在接受抗病毒治療的CHB患者,

應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測(cè)線性范圍大的HBVDNA檢測(cè)方法（定量下限為

10-20IU/mL）（A1）o

（三）HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)

1.HBVRNA定量：被認(rèn)為與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。有

研究探討了其與HBVDNA或乙型肝炎核心相關(guān)抗原(hepatitisB

corere1atedantigen,HBcrAg)聯(lián)合在預(yù)測(cè)NAs

停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用；是否可以作為替代指標(biāo)反映NAs治療中(病毒學(xué)抑制)

或HBsAg消失后肝內(nèi)病毒的轉(zhuǎn)錄活性仍有待探索［4854］。

2.HBcrAg：是一種包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白質(zhì)的

復(fù)合標(biāo)志物，與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。有研究探討了其在區(qū)分疾

病分期及預(yù)測(cè)Peg-IFN-a抗病毒療效、NAs停藥后復(fù)發(fā)和HBsAg消

失、HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面的應(yīng)用［49,55-591o

3.抗-HBc定量：有研究顯示，在未經(jīng)治療的慢性HBV感染患者中，

ALT正?；騐80IU/L患者的肝組織炎癥程度與抗-HBc定量水平呈顯

著正相關(guān);治療后抗-HBc定量水平的下降與肝組織炎癥程度減輕同步變化［6

0-61］?？笻Bc定量水平與肝組織纖維化程度呈正相關(guān)［62］。此外,

有研究討論了其在區(qū)分疾病分期、預(yù)測(cè)Peg-IFN-a和NAs抗病毒療效、

停藥后復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭(acuteonchronic1iv

erfailure,ACLF)臨床預(yù)后等方面的應(yīng)用［63-69］。

(四)血清生物化學(xué)檢測(cè)

1.ALT和AST：可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度。對(duì)于長(zhǎng)期病毒

抑制但仍有ALT升高者，應(yīng)進(jìn)一步分析其原因。

2.總膽紅素：與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原因包

括肝細(xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者總膽紅素

可＞171口mo1/L,或每日上升＞17.1umo1/L。應(yīng)注意鑒別其

他原因所致膽紅素異常，特別是吉爾伯特(Gi1bert)綜合征引起的非結(jié)

合膽紅素升高和杜賓約翰遜(DubinJ。hns。n)綜合征引起的結(jié)

合膽紅素升高。

3.血清白蛋白：反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白

水平下降。白蛋白水平同時(shí)也受到營(yíng)養(yǎng)狀況等因素的影響。此外，還應(yīng)注意鑒別

蛋白丟失所致的白蛋白水平降低，如腎病綜合征和蛋白丟失性腸病。

4.PT、PTA及INR：反映肝臟凝血因子合成功能，對(duì)判斷疾病進(jìn)展

及預(yù)后有重要價(jià)值。

5.血清丫-GT：正常人血清中血清Y-GT主要來自肝臟，酒精性肝病、

藥物性肝病、膽管炎并肝內(nèi)外膽汁淤積時(shí)可顯著升高。

6.血清堿性磷酸酶(a1ka1inephosphatase.ALP)：

缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP合成，其升高是否為肝源性需通過Y-G

T或ALP同工酶水平升高加以確認(rèn)。臨床上常借助ALP的動(dòng)態(tài)觀察來判斷病

情發(fā)展、預(yù)后和療效評(píng)估。

7.AFP及其異質(zhì)體L3：是診斷HCC的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP升高

的幅度、動(dòng)態(tài)變化，以及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝

臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析［70］。

8.維生素K缺乏或拮抗劑II誘導(dǎo)蛋白(proteininduced

byvitaminKabsenceorantagonistII,PIV

KA-II):又名脫丫竣基凝血酶原(des-ycarboxyprothro

mbin,DCP),是診斷HCC的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充［7

1-72]

五、肝纖維化無創(chuàng)檢查技術(shù)

(-)血清學(xué)標(biāo)志物

1.天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)(aspartateaminot

ransferasetoplateletratioindex,APRI)

評(píng)分：APRI是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維

化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：APRI=[AST水平/AST正常值上限(up

perlimitofnormal,ULN)XI00]/血小板計(jì)數(shù)(X1

09/L),成人APRI22提示存在肝硬化，APR1<1則排除肝硬化。

APRI臨床較易獲取，具有簡(jiǎn)單、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)，但研究提示，該指數(shù)用于評(píng)估

IIBV相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低[7374]oAPRI結(jié)果的動(dòng)態(tài)變

化尚不能準(zhǔn)確反映CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)及臨床結(jié)局[74]。

2.肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis4score,FIB4)：

FIB-4是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的，用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化

程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：FIB-4=年齡(歲)XAST(U/L)/[血小

板計(jì)數(shù)(X10°/L)*ALT(U/L)],FIB423.25診斷肝

纖維化和肝臟炎癥分級(jí)Metavir評(píng)分2F3,FIB4Vl.45排除

Metavir評(píng)分2F3[75]0FIB4同樣具有簡(jiǎn)單、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)，

但其動(dòng)態(tài)變化不能準(zhǔn)確反映CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況及臨

床結(jié)局[73]。

3.其他指標(biāo)：細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、III型前膠原肽、IV型膠原、層

粘連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況，Y-GT血小板比值、紅細(xì)胞體積分

布寬度血小板比值均由常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)組成[76-77],血清高爾基體蛋白

73(golgiglycoprotein,GP73)聯(lián)合AST及丫-G

T可反映中、重度肝臟炎癥［78］。血清殼多糖酶3樣蛋白1(chitin

ase3likel,CHI3L1或YKL-40)可預(yù)測(cè)ALT正?；蜉p

度升高患者的中、重度肝臟纖維化［79-81］,但以上指標(biāo)均缺乏可供臨床

應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。

(二)肝臟硬度值測(cè)定(1iverstiffnessmeasurem

ents,LSM)

LSM主要包括基于超聲技術(shù)的瞬時(shí)彈性成像(transientela

stography,TE)、點(diǎn)剪切波彈性成像(pointshearwa

veelastography,p-SWE)和二維剪切波彈性成像(2Ds

hearwavee1astography,2D-SWE),以及磁共振彈

性成像(magneticresonancee1astography,M

RE)。MRE可更全面地評(píng)估肝纖維化程度，但由于其需要特殊人員、設(shè)備，

價(jià)格較高，臨床未常規(guī)開展。

TE應(yīng)用最為廣泛，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化和早期肝硬化，但

測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響，TE結(jié)果判讀

需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標(biāo)。TE用于CHB肝纖維化分期診斷的臨

床應(yīng)用指導(dǎo)可參見《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)(2018年更新

版)》［82］。

我國(guó)多項(xiàng)臨床研究表明，CHB患者抗病毒治療26周TE顯著下降，可能

是纖維化逆轉(zhuǎn)和炎癥消退的共同作用，TE結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化能否反映CHB患者

抗病毒治療后的纖維化逆轉(zhuǎn)和臨床結(jié)局仍需更多研究證實(shí)［83-85］。此外,

抗病毒治療后TE的診斷界值較治療前有所不同，目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

近年來，TE測(cè)定的脾臟硬度值測(cè)定（spleenstiffnessm

easurements,SSM）被認(rèn)為可以用來除外（V21kPa）或診

斷（>50kPa）臨床顯著門靜脈高壓［86］,還可作為附加手段進(jìn)一步識(shí)

別有高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，在病毒學(xué)抑制的乙型肝炎肝硬化

患者中，LSM<20kPa、血小板計(jì)數(shù)〉150X10'/L且SSMW4

6kPa可除外高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張，免去胃鏡篩查［87］。

六、影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性HBV感染的臨床疾病進(jìn)展，包括了解有

無肝硬化及門靜脈高壓征象，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及時(shí)

發(fā)現(xiàn)和診斷HCC［88-89］。

（一）腹部超聲檢查

腹部超聲檢查無創(chuàng)、價(jià)廉、實(shí)時(shí)顯像，便于反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像

學(xué)檢查方法?？梢杂^察肝臟和脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲，并能測(cè)定門靜脈、

脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況，以及有無腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無肝

硬化及門靜脈高壓；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對(duì)于監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)早期HCC至

關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)

果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。

（二）CT

CT主要用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性

質(zhì)；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期CT掃描對(duì)HCC的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

（三）MRI

MRI無放射性輻射，組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的

肝臟影像學(xué)檢查。一般認(rèn)為，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期MRI掃描及肝臟細(xì)胞特異性增強(qiáng)劑

顯像對(duì)鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強(qiáng)CT。

七、病理學(xué)檢查

慢性HBV感染者肝組織檢查的主要目的是評(píng)價(jià)肝臟炎癥壞死及纖維化程

度，明確有無肝硬化并排除其他肝臟疾病，從而為確定診斷、判斷預(yù)后、啟動(dòng)治

療和監(jiān)測(cè)療效提供客觀依據(jù)。CHB的主要病理學(xué)特點(diǎn)是肝臟匯管區(qū)及其周圍不

同程度的炎癥壞死和纖維化。

匯管區(qū)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，也可有少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等；

炎癥細(xì)胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎（舊稱碎屑樣壞死）。小葉內(nèi)有肝細(xì)

胞變性、壞死（點(diǎn)灶狀、橋接、融合性壞死）和凋亡，可見磨玻璃樣肝細(xì)胞及凋

亡小體，且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。

慢性肝臟炎癥壞死可引起彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積即纖維化，表現(xiàn)為不

同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson染色及網(wǎng)狀纖維染色

有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂。在肝纖維化的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝細(xì)胞

結(jié)節(jié)性再生（假小葉結(jié)構(gòu)），伴不同程度血管改建，即肝硬化形成。免疫組織化

學(xué)染色可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)，核酸原位雜交法或PC

R法可檢測(cè)組織內(nèi)HBVDNA或cccDNAo

對(duì)于慢性HBV感染者的肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期，國(guó)際上常采用

基于Knode11、Scheuer評(píng)分系統(tǒng)細(xì)化的Metavir或Ish

ak評(píng)分系統(tǒng)[90-93],見附錄表2和附錄表3。其中NF2為顯著（s

ignificant）肝纖維化，2F3為進(jìn)展期（advanced）肝纖

維化；我國(guó)沿用的評(píng)分系統(tǒng)為慢性肝炎分級(jí)（GO?4）、分期（SO?4）系

統(tǒng)［94］。Laennec肝硬化分期根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度及疏

密情況，將肝硬化（MetavirF4）細(xì)分為4A、4B和4C三期［95］。

用計(jì)算機(jī)圖像分析可以測(cè)定肝組織膠原染色切片的膠原面積比（c。1Ia

genproportiona1area,CPA）o基于雙光子二次諧波技

術(shù)的纖維化定量技術(shù)（qFibr。sis）可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對(duì)

膠原面積及其形態(tài)特征進(jìn)行自動(dòng)化定量分析［96］。我國(guó)學(xué)者提出的肝纖維化

P-I-R分類，將IshakF3期以上肝纖維化分為進(jìn)展為主型（P）、中間

型（I）和逆轉(zhuǎn)為主型（R）,有助于判斷肝纖維化的組織學(xué)變化趨勢(shì)［97］。

（一）慢性HBV攜帶狀態(tài)

患者多處于免疫耐受期，年齡較輕，HBVDNA定量水平（通?！?X1

07IU/mL）較高，血清HBsAg水平（通常＞1義10"IU/mL）較

高、HBeAg陽(yáng)性，但血清ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，

每次至少間隔3個(gè)月），肝臟組織病理學(xué)檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。在未行

組織病理學(xué)檢查的情況下，應(yīng)結(jié)合年齡、病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化

無創(chuàng)檢查和影像學(xué)檢查等綜合判定。

（二）IIBeAg陽(yáng)性CHB

患者血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA陽(yáng)性，伴有AL

T持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死，或肝組織學(xué)/無創(chuàng)指標(biāo)提示

有明顯纖維化（2F2）。

（三）非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)

患者血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗IIBe陽(yáng)性，HBVDN

A陰性（未檢出），HBsAg<1000IU/mL,ALT和AST持續(xù)正

常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月）；影像學(xué)檢查無肝硬化征

象，肝組織學(xué)檢查顯示組織活動(dòng)指數(shù)（histologicalactivi

tyindex,HAI）評(píng)分V4或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

（四）IIBeAg陰性CHB

患者血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg持續(xù)陰性，多同時(shí)伴有抗IIBe陽(yáng)

性，11BVDNA陽(yáng)性，伴有ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有明顯炎癥

壞死，或肝組織學(xué)/無創(chuàng)指標(biāo)提示有明顯纖維化（2F2）。

（五）隱匿性HBV感染（occulthepatitisBvirus

infection,OBI）

患者血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽(yáng)性。在

0BI患者中，80%可有血清抗HBs、抗HBe和/或抗HBc陽(yáng)性,

稱為血清陽(yáng)性0BI；但有1%?20%的0BI患者所有HBV血清學(xué)標(biāo)志物

均為陰性，故稱為血清陰性0BIo

（六）乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化的診斷應(yīng)符合下列1和2（病理學(xué)診斷），或1和3（臨床

診斷）。

1.目前HBsAg陽(yáng)性，或HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性且有明確的

慢性HBV感染史（既往HBsAg陽(yáng)性〉6個(gè)月），并除外其他病因者。

2.肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者。

3.符合以下5項(xiàng)中的2項(xiàng)及以上，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：①影

像學(xué)檢查顯示肝硬化和（或）門靜脈高壓征象;

②內(nèi)鏡檢查顯示食管胃靜脈曲張；

③LSM符合肝硬化(ALTV1XULN時(shí)，LSM212.0kPa；

1XULNVALTV5XULN時(shí)，LSM217.0kPa)［82］；

④血液生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低(V35g/L)和(或)PT延

長(zhǎng)(較對(duì)照延長(zhǎng)＞3s)；

⑤血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)V100X109/L等。

臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)

重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。

臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)

重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。

1.代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未出現(xiàn)腹水、食管胃

底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，可診斷為代償期肝硬化；其肝

功能多為Chi1d-PughA級(jí)。

2.失代償期肝硬化：肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出

血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，即診斷為失代償期肝硬化［98］；其肝功能多屬

于Chi1d-PughB級(jí)或C級(jí)。

為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)或治療效果，有學(xué)者建議

將肝硬化分為5期［99］,其中1?2期為代償期肝硬化，3?5期為失代償

期肝硬化。1期為無靜脈曲張、無腹水；2期為有靜脈曲張，無出血或腹水；3

期為有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期為有出血，伴或不伴腹水；5期

為出現(xiàn)膿毒癥。

(七)再代償(recompensation)

部分失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬

化，即肝硬化的再代償，定義為在病因消除或控制的基礎(chǔ)上，至少1年內(nèi)不再出

現(xiàn)腹水（不用利尿劑）、肝性腦?。ú挥萌楣腔蚶Ｎ裘鳎?、食管胃靜脈曲張

出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，伴穩(wěn)定的肝功能改善［1,10010我國(guó)學(xué)者近期對(duì)乙型

肝炎失代償期肝硬化進(jìn)行了為期12。周的隨訪，提出終末期肝病模型評(píng)分V1

0和（或）Child-PughA級(jí)（白蛋白>35g/L、INR<1.5

及總膽紅素V34umo1/L）可作為判斷再代償時(shí)肝功能穩(wěn)定改善的標(biāo)準(zhǔn)

L101］o

九、治療目標(biāo)

最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,

延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者

生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈（又稱

功能性治愈）［1,9,1023o

十、抗病毒治療的適應(yīng)證

依據(jù)血清HBVDNA（推薦使用高靈敏度檢測(cè)技術(shù)）、ALT水平和肝臟

疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)

展風(fēng)險(xiǎn)，決定是否需啟動(dòng)抗病毒治療［103］,見圖1。

注：HBV為乙型肝炎病毒：HBsA?為乙型肝炎表面抗臟；HCC為肝細(xì)胞癌；DAA為直接抗弼毒藥物；為核甘（酸）類似物；ALT為內(nèi)敏

酸轉(zhuǎn)氨的41、為1E常值上限；Pe即F\y為聚乙二醇干擾家a"HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)：腎小球腎炎.血管炎等”排除ALT升高的其他原因,包

括其他病原體接染、藥物或毒物服用史、乙醇服用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫紊亂、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代謝性肝損傷、全身性系統(tǒng)性

疾病等;NA，為恩替卜方、富為酸替諾福書酯、富4酸內(nèi)的替諾福書或艾米替詡福書jNAs為恩替卡韋.富馬酸甘諾福方甑或富4酸內(nèi)的替諾福韋

圖1慢件HBV感染抗病毒治療適應(yīng)證的選擇流程圖

既往多以ALTULN的倍數(shù)作為啟動(dòng)抗病毒治療的ALT治療閾值。多項(xiàng)研究

結(jié)果顯示，即使在ALTVULN的患者中，ALT水平仍與肝臟病理學(xué)顯著炎

癥壞死（2G2）和纖維化（2F2）相關(guān)[104-105]

，月.與肝硬化失代償事件（腹水、肝性腦病等）和HCC的發(fā)生相關(guān)[106-

107]o值得注意的是，由于種族、研究人群（對(duì)飲酒、體質(zhì)量、糖尿病等影

響ALT水平因素的控制等）、研究方法（橫斷面研究或隊(duì)列研究）、ALT測(cè)

定方法等諸多差異，各研究推薦的ALTULN不盡相同，目前仍較難達(dá)成共識(shí)o

本指南從擴(kuò)大治療、提高治療覆蓋率的角度出發(fā)，建議降低ALT治療閾值，以

進(jìn)一步減少相關(guān)的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、HCC及肝病相關(guān)死亡。國(guó)際多

部指南將ALT治療閾值定為男性30U/L,女性19U/L[107-10

9],但該ALT治療閾值是否適用于中國(guó)CHB患者尚待進(jìn)一步證實(shí)。

應(yīng)強(qiáng)化對(duì)有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者的抗病毒治療。近期較多研究和已發(fā)布的國(guó)外

指南中均指出，有HBV相關(guān)肝硬化或HCC家族史、年齡＞30歲，分別是疾

病進(jìn)展與HCC發(fā)生的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9,110-1141o在一項(xiàng)大型

CIIB患者的隊(duì)列研究中，有家族史的非肝硬化患者發(fā)生HCC的OR為3

2.9［115］0一項(xiàng)基于疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究提示，年齡〉