2024青春期發(fā)育延遲的鑒別診斷進(jìn)展

2024青春期發(fā)育延遲的鑒別診斷進(jìn)展體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲(constitutionaldelayofgrowthandpuberty,CDGP)與先天性低促性腺激素性性腺功能減退(congenitalhypogonadotropichypogonadism,CHH)是兩類(lèi)導(dǎo)致青春期發(fā)育延遲性、自限性的青春期發(fā)育延遲，而CHH是持久性的性抑制素B;動(dòng)態(tài)試驗(yàn)青春期是人類(lèi)出生后發(fā)育變化最顯著的時(shí)期。這一階段的特征性改能減退(congenitalhypogonad期發(fā)育延遲的常見(jiàn)原因[1]。CDGP和CHH在臨床表現(xiàn)及激素水平上具別兩者的生物標(biāo)志物對(duì)于正確診斷疾病，緩解生理情況下女性8~13歲，男性9~14歲進(jìn)入青春期；女性青春期啟動(dòng)的標(biāo)志是乳核萌出，男性睪丸容積>4ml或睪丸長(zhǎng)徑>2.5cm提示青春期啟動(dòng)[1]。下丘腦-垂體-性腺軸的激活對(duì)青春期啟動(dòng)至關(guān)重要。目前因素的相互作用共同參與調(diào)節(jié)青春期啟動(dòng)，其中50%~80%青春期啟動(dòng)變異是由遺傳因素決定的[1]。02青春期發(fā)育延遲的可能病因退(hypogonadotropichypogonadism,HH)等多種原因均可導(dǎo)致青春CDGP總體發(fā)病率為2.0%~2.5%,男性發(fā)病率高于女性[2]。CDGP的腺激素釋放激素(gonadotropinreleasinghormone,GnRH)脈沖發(fā)生器的再激活延遲有關(guān)。50%~75%的CDGP患者具有陽(yáng)性家族史(2個(gè)或以上的家族成員受累),常表現(xiàn)為常染色顯性遺傳不完全外顯模式。有研前已報(bào)道IGSF10,H6ST1,EAP1,LGR4及FT退及HH才能診斷。HH包括器質(zhì)性HH(結(jié)構(gòu)和功能異常)和功能性HH(慢性疾病、厭食癥)在內(nèi)的影響下丘腦、垂體功能的一類(lèi)疾病，其中最常見(jiàn)的HH是CHH,CHH總體發(fā)病率為(1~10)/100000,男女比例為5:1[5]。GnRH功能異常或脈沖釋放異常是CHH可能的發(fā)生機(jī)制，單基因或多基因突變均可導(dǎo)致CHH;目前已報(bào)道X連鎖隱性、常染色顯性或隱性遺傳等多種家族遺傳模式，其中，2/3的CHCHARGE、Prader-willi綜合征組分的形式出現(xiàn)[6]。由具有相似的臨床和激素特征，兩者的準(zhǔn)確鑒別常需觀(guān)察到18歲以后。高促性腺激素性性腺功能減退可以通過(guò)性激素及促性腺激素水平將其與示男嬰出生前后促性腺激素缺乏。Varimo等[7]發(fā)現(xiàn)隱睪男孩CHH的為30%~50%,遠(yuǎn)高于正常人群隱睪發(fā)生率(1%~3%)[1],提示胎兒期陰莖發(fā)生率為20%~50%,而正常人群小陰莖發(fā)生率僅為0.015%[1]。因此認(rèn)為，男童小陰莖(出生時(shí)陰莖<2.5SD)伴或不伴隱睪，應(yīng)在出生后1~4個(gè)月(微小青春期),結(jié)合基礎(chǔ)促性腺激素排除CHH。微小青春期卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)、黃體生成素考慮存在CHHhormone,LH)以及睪酮低于正常參考值范圍或測(cè)不出應(yīng)除缺乏青春期啟動(dòng)外，既往隱睪病史伴或不伴小陰莖常提示CHH。此外，嗅覺(jué)缺失、減退，磁共振成像(MRI)提示嗅球發(fā)育不良；感音神指骨異常以及色素缺失，也應(yīng)考慮CHH[1,8]。有研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)50%的CHH患者存在嗅覺(jué)異常(Kallmann綜合征),此外也有5%~15%CHH患者存在聽(tīng)力喪失[1]。在12h觀(guān)察期內(nèi)，每隔10~20min進(jìn)行研究認(rèn)為，GnRH興奮后的LH水平對(duì)CHH診斷的敏感性達(dá)異性96%[2]。然而最新研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)47%的CHH患者戈那瑞林興奮值水平變異較大，且與睪丸容積相關(guān)[9]。由于GnRH的半衰期不到10的標(biāo)準(zhǔn)，單次曲普瑞林興奮試驗(yàn)可對(duì)90.2%的CHH和CDGP患者做出有效鑒別診斷[10]。由于長(zhǎng)期缺乏GnRH,垂體對(duì)GnRH存在反應(yīng)鈍性，GnRH延長(zhǎng)興奮試驗(yàn)對(duì)于判斷垂體反應(yīng)性有一定的指導(dǎo)意義，但其在CHH與CDGP的鑒別診斷有一定的價(jià)值，但臨床不宜單純依賴(lài)GnRH興奮試驗(yàn)有研究者在14歲以上青春期發(fā)育延遲男童中觀(guān)察到，HCG興奮后睪酮在9.4~26.0nmol/L的男童1年內(nèi)進(jìn)入青春期，HCG興奮后睪酮位于0.7~3.2nmol/L的男童1年內(nèi)均未啟動(dòng)青春期[11]。而另一項(xiàng)研究在基線(xiàn)睪酮小于1.7nmol/L的患者中觀(guān)察到HCG興奮后睪酮增幅>9nmol/L,對(duì)于CDGP的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值100%,陰性預(yù)測(cè)值72%;而HCG興奮后睪酮增幅<3nmol/L,對(duì)于CHH的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值100%陰性預(yù)測(cè)值82%[12],的診斷價(jià)值高于GnRH興奮試驗(yàn);但該研究中高達(dá)71%的CHH患者HCG(Sertoli細(xì)胞)和生殖細(xì)胞增殖作用下使用HCG促進(jìn)有限的Sertoli細(xì)4.4抑制素B(inhibinB,INHB)[13]。目前認(rèn)為INHB是男性青春期啟動(dòng)及Sertoli細(xì)胞成熟的標(biāo)志。如北京兒童醫(yī)院在接受GnRH泵治療的特發(fā)性底低促性腺性性腺功能減退的患者中INHB的敏感性達(dá)到92%特異性98%。但也有不同研究指出，目前預(yù)測(cè)青春期啟動(dòng)的基礎(chǔ)INHB的切點(diǎn)值范圍較廣(56~113pg/ml),且基礎(chǔ)INHB水平與睪丸容積及GnRH興奮后LH峰值相關(guān)，高達(dá)50%CHH患者的基礎(chǔ)INHB水平與CDGP患者存在重疊，因此臨床上不生理情況下男女兩性的INHB均受到FSH調(diào)控,而INHB的主要生理pg/ml(男性),116.5pg/ml(女性)作為切點(diǎn)值對(duì)青春期啟動(dòng)有100%93.8%,預(yù)測(cè)價(jià)值遠(yuǎn)高于曲普瑞林興奮后的LH水平(68.8%)[17]。增加[18]。2020年Chan等[19]在青春期發(fā)育延遲的兒童中觀(guān)察到，Kisspeptin靜注4h后LH增幅≥0.8mU/ml的8例兒童，在此后4年的訪(fǎng)至18歲均無(wú)自發(fā)性青春期發(fā)育。但該研究中，需要過(guò)夜每10min采min或30min左右LH達(dá)到峰值，后續(xù)可在未來(lái)研究中驗(yàn)證簡(jiǎn)化迄今為止已發(fā)現(xiàn)近60種基因與CHH有關(guān)如ANOS1,FGF8,FGFR1,發(fā)育、遷徙及分泌功能有關(guān)[2]。盡管如此，目前僅在50%的CHH患者家族中觀(guān)察到，CDGP患者中有53%存在潛在CHH基因變異。在沒(méi)有CHH