HPV在宮頸癌篩查中的作用主要內(nèi)容

HPV在宮頸癌篩查中的作用主要內(nèi)容從事婦科腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究20余年，對宮頸癌、卵巢癌等婦科腫瘤的診斷和治療具有很深的造詣，除了開展各項婦科腫瘤開腹和陰式手術(shù)，而且擅長腹腔鏡下婦科良、惡性腫瘤的手術(shù)治療。開展了腹腔鏡下年輕早期宮頸癌患者的保留生育功能手術(shù)、腹腔鏡下子宮頸癌的根治手術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)、卵巢癌腫瘤細胞減滅手術(shù)、改良式子宮頸錐切術(shù)等。對各類微創(chuàng)手術(shù)有豐富臨床經(jīng)驗，如腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)、卵巢囊腫剝離及卵巢成形術(shù)，腹腔鏡下全子宮切除術(shù)、子宮根治術(shù)及陰式子宮切除術(shù)，以及宮腔鏡下子宮內(nèi)膜電切術(shù)、粘膜下肌瘤電切術(shù)、子宮縱隔電切術(shù)、射頻消融治療子宮肌瘤等。宮頸癌是世界第三大常見的女性癌癥。全球每年有將近50萬女性被診斷為宮頸癌；其死亡率高達50%，主要發(fā)生在亞洲。幾乎所有的宮頸癌（99%）病例都是由人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染導致的。大部分HPV感染沒有癥狀，能被人體自然免疫系統(tǒng)清除。然而，當出現(xiàn)癥狀時，通常癌癥已經(jīng)進入較晚期階段，治療困難，因此早期診斷很有必要?，F(xiàn)有的宮頸癌篩查方案一般采用細胞學（用于檢查宮頸細胞病變）而非HPV檢測。宮頸細胞學巴氏涂片（PAP法）檢查和最近的液基細胞學（LBC）檢查已在發(fā)達國家作為篩查宮頸癌的傳統(tǒng)方法。但研究表明，單一的細胞學檢查還不足以評估女性罹患宮頸癌的風險。根據(jù)現(xiàn)行篩查方案，宮頸細胞學篩查結(jié)果異常的女性需要進行陰道鏡檢查和宮頸組織學評價［1-3］。而宮頸上皮內(nèi)瘤變達到3級（CIN3）才是立即處理的標準門檻。每5個女性中有4個在一生中的某個階段會感染HPV。目前已知有一百多種不同類型的HPV，其中大部分HPV類型被視為“低風險”，與宮頸癌并無關(guān)聯(lián)。有13種基因型的致癌人類乳頭狀瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染（HPV16，HPV18，HPV31，HPV33，hpv35，hpv39，HPV45，hpv51，HPV52，hpv56，HPV58，hpv59，和hpv68）可以引起宮頸癌［4］然而，進展為宮頸癌和癌前病變的風險依據(jù)不同個體的致癌基因型而異［5-8］。據(jù)統(tǒng)計，在全世界90%的宮頸癌病例感染HPV在八大致癌的HPV基因型中（HPV16,HPV18,HPV31,HPV33,HPV35,HPV45,HPV52和HPV58），HPV16和HPV18是與宮頸癌相關(guān)的最常見的兩種基因型，高達70%。到目前為止，基因分型，包括兩型（HPV16/18）和八種（2種+HPV31/33/35/45/52/58已被納入宮頸癌預(yù)防的臨床指南［13］。相比沒有感染HPV的女性，攜帶這兩種病毒株的女性即使她們的細胞學檢查結(jié)果正常，但發(fā)展為宮頸癌前病變的機率高出35倍。HPV在宮頸篩查中的分流作用在細胞學篩查中，對于LSIL、HSIL、或ASC-H細胞學的婦女，其處理意見各不相同。而在我們國內(nèi)多以電子陰道鏡下宮頸活組織檢查為診斷方式和標準，避免漏診宮頸CIN3及以上病變的可能。而最近一項包括美國和日本在內(nèi)的多中心研究給出了一個新的選擇[9]。他們對480名婦女進行了為期2年的篩查研究，145名婦女(所有研究對象34%)組織學診斷為CIN3+。雖然平均年齡和陰道鏡宮頸活檢在LSIL和HSIL/ASC-H患者中相似，但是，HSIL/ASC-H比LSIL發(fā)生CIN3+的風險要高的多(56.3vs11.7%,PV0.01)。在這項研究中，所有診斷為浸潤性癌的婦女都有HSIL細胞學異常。84.8%致癌的HPVDNA檢測(362/427)在研究對象中出現(xiàn)。74.8%致癌HPV(160/214)在LSIL婦女中出現(xiàn)，91.1%的致癌HPV(194/213)出現(xiàn)在HSIL/ASC-H的婦女中。多種類型致癌HPV感染的婦女達34%(123/362)。所有的研究對象中，HPV16是最常見的基因型(30.4%)，其次是HPV52(23.2%)，HPV58(16.4%)，HPV51(13.1%)，HPV31(8%)，和HPV18(7%)。診斷為CIN3+的婦女中，HPV16(44.8%)是最常見的基因型，其次是HPV52(26.7%)，HPV58(16.6%)，HPV31(13.8%)，(8.9%)，和HPV51(7.6%)。結(jié)論認為，細胞學為HSIL或ASC-H的患者組織細胞學為CIN3的可能性比LSIL要大。然而，對LSIL細胞學的婦女來說，在單獨的陰道鏡檢查及活檢診斷CIN3的幾率是4-10%。對于細胞學是LSIL，八種高風險的HPV類型(HPV16/18/31/33/35/45/52/)5檢測呈陰性的婦女，CIN3+活檢結(jié)果的絕對風險是0%(95%，CI04.2)，這表明這些婦女可能不需要立即轉(zhuǎn)診陰道鏡活檢。一個前瞻性隊列研究顯示，八種高風險的HPV類型(HPV16/18/31/33/35/45/52/)58檢測呈陰性的LSIL婦女在1年內(nèi)轉(zhuǎn)歸為正常的可能性非常大的相似(>50%)，而5年內(nèi)轉(zhuǎn)為CIN3+的風險也非常低(只有1.7%)。這一觀察結(jié)果也支持LSIL婦女，在八種高風險的HPV類型檢測呈陰性時可推遲陰道鏡檢查的結(jié)論。在這項研究中，41.1%電子陰道鏡和細胞學LSIL的婦女，八大致癌HPV類型為陰性。因此，細胞學診斷為LSIL的病例可以通過八種高危類型的HPV檢測分流來減少大約40%的陰道鏡轉(zhuǎn)診。雖然女性13種高危HPV陰性轉(zhuǎn)化為CIN3+組織的風險很低［10］，但是13種類型高危型HPV檢測不能為作為LSIL患者陰道鏡分診的一種有效測試工具；因為13種高危致癌HPV的感染比較廣泛(70—80%)，所有的13種高危HPV檢測只能減少LSIL的婦女陰道鏡轉(zhuǎn)診檢查的20-30%［11,12］。成本效用分析HPV基因分型檢測在臨床實踐中作為一個婦女LSIL細胞學分類測試是有必要的。只有4-10%的LSIL婦女診斷為CIN3+［11,12］。因此，90%以上的LSIL婦女通常陰道鏡檢查后只進行隨訪而不立即治療，因為達到CIN3才是立即處理的標準。目前，日本JSOG和JAOG的指南已經(jīng)推薦，陰道鏡檢查后的HPV基因分型檢測作為隨訪是否發(fā)展為CIN3的后續(xù)觀察指標。陰道鏡檢查前的HPV基因分型檢測可能會減少40%的不必要的陰道鏡檢查和宮頸活檢的痛苦，從而避免潛在的過度治療非進行性病變的幾率。與此相反，增高HPV基因分型檢測閾值對于細胞學異常HSIL/ASC-H的婦女不立即陰道鏡檢查及活檢的試驗人群不會帶來什么好處。HPV16、18陽性的HSIL/ASC-H婦女CIN3+風險是非常高的(67.9%)。然而，HPV16/18陰性的HSIL/ASC-H婦女CIN3+風險高達48.2%。作為判斷HSIL/ASC-H婦女CIN3+風險的檢測標志，8或13種HPV檢測和HPV16/18在檢查陰性的人群中的檢測作用有同等重要的地位。即使在八種或以上HPV檢測作為陰性患者陰道鏡分流測試方式陰性患者中，CIN3+以上的風險基本保持不變（＞35%）。這些研究結(jié)果表明，在CIN3+病變存在較大可能性的細胞學HSIL/ASC-H患者中，陰道鏡和活檢是不能避免的，不論婦女的HPV基因分型結(jié)果如何。有效的HPV疫苗高人覆蓋率可能影響HPV基因分型檢測作為婦女LSIL細胞學分類測試的有效性。在澳大利亞，HPV疫苗接種計劃已導致生殖器疣和高級別的CIN年輕女性顯著減少［13］由于HPV疫苗接種的人數(shù)增加，宮頸癌和癌前病變（CIN3）將大大減少，幾乎所有的異常細胞學結(jié)果將指示為ASC-US或LSIL細胞學。此外，來自美國和蘇格蘭的證據(jù)表明，接種和未接種疫苗的人群HPV型特異性患病率差異顯著［14，15］。因此，我們需要重新評估使用特定類型或致癌HPV疫苗接種后的情況，監(jiān)測HPV疫苗對特定基因型患病率的影響。HPV在宮頸錐切術(shù)后患者隨訪中的作用宮頸錐切術(shù)通常是早期宮頸癌或是癌前病變CIN2/3的標準治療方式。宮頸錐切切緣狀態(tài)不能預(yù)測宮頸癌復發(fā)，切緣檢測結(jié)果CIN1的敏感性為39%~1%［16］。錐切術(shù)后的婦女再次發(fā)展為CIN2或以上的幾率比正常女性要高得多［17］。錐切術(shù)后通常的隨訪方法是宮頸細胞學和陰道鏡檢查。自從高危型HPV感染被認為是宮頸不典型增生和宮頸癌的發(fā)病原因后，HPV和細胞學聯(lián)合檢查在許多發(fā)達國家被采用。在我們國家，錐切術(shù)后HPV和細胞學的聯(lián)合檢測方法也逐漸增多。然而，在最近的文獻中，錐切術(shù)后聯(lián)合檢測敏感性與單獨HPV相比，并不具有明顯的統(tǒng)計學意義。在錐切術(shù)后的隨訪中，HPV檢測是否可以做為一個獨立的觀察指標的問題被提出［18］。如果可以，將明顯簡化患者術(shù)后管理方案，減輕病理部門的工作壓力。在丹麥的一項研究中［19］，HPV檢測在CIN2+的病人術(shù)后兩年內(nèi)第一次隨訪的比細胞學更敏感。在細胞學或HPV檢測陽性后，聯(lián)合檢測和HPV檢測一樣敏感。與此相反，細胞學檢查特異性較好，而聯(lián)合檢測特異性明顯降低。敏感性分析表明，HPV檢測比細胞學檢查更敏感。細胞學和HPV的陽性預(yù)測值是相似的，分別是16.8%（95%CI，10.1-25.6）和16.7%（95%CI，10.5-24.6），但低于的聯(lián)合測試（11.6%；95%CI，7.3-17.4）。細胞學（99.2%；95%CI，97.9-99.8%）和HPV檢測（99.8%;95%CI，98.8-1%）陰性預(yù)測值很高，導致在一個類似的高價值的聯(lián)合測試值（99.8%;95%CI，98.7-1%）。錐切術(shù)后的婦女初級篩查需要很高的陰性預(yù)測值，而我們得到是細胞學（99.2%）和HPV檢測（99.8%）。因此，丹麥指南（更新2012）建議如果患者有明確的錐切切緣診斷，建議HPV檢測和細胞學陰性的婦女在宮頸錐切后進行6個月的隨訪后回到3年的篩選區(qū)間，而額外的HPV和細胞學宮頸錐切術(shù)后邊緣不確定或不清楚的女性推薦12個月篩查方案。此研究顯示術(shù)后34個月檢測高危型HPV在確定CIN2+婦女的兩年內(nèi)復發(fā)風險方面比細胞學更敏感。這些研究結(jié)果支持HPV檢測可能是宮頸錐切術(shù)一個獨立的隨訪方法。然而，仍需要更多的研究來支持這一觀點，在這之前HPV和細胞學檢查依然是錐切術(shù)后患者隨訪篩查的主要檢查項目。Heymans等［20］對高級別CIN2進行保守治療的人進行了隨訪，其中21人有CIN2的復發(fā)。無復發(fā)的42名患者作為對照，進行細胞學檢測hpv檢測。結(jié)果顯示術(shù)后六個月hpv的檢測對于預(yù)測CIN2在未來兩年內(nèi)的復發(fā)有較好的敏感度和特異度，其性能優(yōu)于宮頸細胞學檢查。Kang等［21］對672名宮頸環(huán)切術(shù)后的患者進行了隨訪。其中有37名復發(fā)，復發(fā)患者在術(shù)后都檢測了相同的高危型HPV感染。因此HPV分型檢測在隨訪中有助于判斷是高危型的持續(xù)感染還是新亞型的新感染?？偨Y(jié)HPV在宮頸癌篩查中的作用是很明確的，鑒于患者病情的多樣性，對于HPV的應(yīng)用也應(yīng)該靈活多變，以提高宮頸癌篩查中診斷的準確性。HPVDNA檢測應(yīng)用于臨床主要有以下幾個方面的作用［22-27］：⑴作為宮頸癌篩查中細胞學檢查的補充手段，提高篩查的敏感性