遺傳病和人類基因組計(jì)劃

關(guān)于遺傳病和人類基因組計(jì)劃遺傳病的特征和分類1、第一例遺傳病的發(fā)現(xiàn)

1902年英國(guó)醫(yī)生加洛特（A.Garrod）從家族病史，發(fā)現(xiàn)并研究了第一例遺傳病――尿黑酸癥，并發(fā)現(xiàn)該病在家族中的遺傳遵循孟德?tīng)栆?guī)律，是由單個(gè)隱性基因控制的。第2頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天尤其難得的是，加洛特預(yù)測(cè)，尿黑酸病病人缺乏一種酶，而正常人有，加洛特把這種遺傳病癥狀稱為“先天性代謝差錯(cuò)”。

后來(lái)的研究證明加洛特的預(yù)見(jiàn)是對(duì)的。第3頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天加洛特的工作推動(dòng)了對(duì)一系列遺傳病的發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)，對(duì)遺傳病的認(rèn)識(shí)是：由于某個(gè)基因的缺失、突變或異常，導(dǎo)致一定病癥的出現(xiàn)?？梢赃z傳給下一代子女。這類病的遺傳遵循孟德?tīng)栆?guī)律。第4頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、遺傳病的類型和特征迄今已記錄的遺傳病有6000多種，找到了200多個(gè)與遺傳病有關(guān)的基因。根據(jù)基因的位置與病癥，把單基因遺傳病分為三類：第5頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天類型基因在常染基因在常染基因在X－染

色體（隱性）色體（顯性）色體

只有在父母均父母一方有母/女常常是

特?cái)y帶缺陷基因病癥，子女缺陷基因攜

情況下，子女出現(xiàn)病癥的帶者。

征才可能表現(xiàn)病概率為50％，病癥更多出

癥。現(xiàn)在兒子身上。

病苯丙酮尿癥亨廷頓氏病血友病

（PKU）

例纖維性囊泡化(CF)家族性高膽固紅綠色盲

醇血癥肌營(yíng)養(yǎng)不良癥

鐮刀狀貧血癥

幾種單基因遺傳病第6頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯病酮尿癥（PKU）亦是苯丙氨酸代謝紊亂病癥。但是疾病后果的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)大于尿黑酸癥。因?yàn)槟X發(fā)育受阻，嚴(yán)重腦力呆滯，智商0－50。第7頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天白化病是苯丙氨酸代謝途徑中又一種“遺傳病”。也是常染色體隱性遺傳。第8頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天鐮刀狀貧血癥由于紅血球不正常帶來(lái)嚴(yán)重后果。

問(wèn)題在于血紅蛋白

-鏈一個(gè)谷氨酸殘基變成了纈氨酸殘基。圖1圖2圖3第9頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天亨廷頓氏病是一種神經(jīng)癥狀疾病，患者出現(xiàn)不由自主動(dòng)作，漸漸記憶喪失，行為失常，直至行動(dòng)失控、致死。NancyWexler領(lǐng)導(dǎo)的研究組在委內(nèi)瑞拉西北一個(gè)小山村里進(jìn)行調(diào)查并作出富有成效的研究。第10頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天最終找到缺陷基因位于4號(hào)染色體。此基因包含一段CAG重復(fù)序列，相當(dāng)于谷氨酸重復(fù)序列。正?；蚝?0－34個(gè)CAG拷貝，病人含40以上甚至100個(gè)拷貝。亨廷頓氏病是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳病。第11頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天家族性高膽固醇血癥這種病的患者身體內(nèi)，編碼低密度脂蛋白(LDL)受體的基因突變。

LDL受體分布在細(xì)胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到細(xì)胞中來(lái)。LDL受體蛋白失去功能，便形成高膽固醇血癥，進(jìn)一步造成動(dòng)脈粥樣硬化。第12頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天血友病患者表現(xiàn)為血凝過(guò)程受阻，常常在有傷口時(shí)，出血不止。血凝機(jī)制包括一系列蛋白水解酶活化過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。涉及十個(gè)左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ－染色體上。血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是基因位于X－染色體的隱性基因遺傳病。第13頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天血友病家族的一個(gè)著名的例子是英國(guó)維多利亞女王（1819－1901）家族。維多利亞女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通過(guò)皇族通婚，傳遞到普魯士皇室，西班牙王室和俄羅斯王室。

第14頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天常染色體顯性常染色體隱性X-染色體隱性第15頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天遺傳病對(duì)人類健康的影響到底有多大？（1）單基因遺傳病的患者在人群中比例不高。以上所說(shuō)的遺傳病都屬于單基因遺傳病。即病因明確地在于一對(duì)基因的突變或缺陷。單基因遺傳病的發(fā)病率較低，幾百分之一至幾萬(wàn)分之一。第16頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天多基因遺傳病：

有的病受幾對(duì)基因控制，這類遺傳病發(fā)病與否，不但取決遺傳，也在很大程度上受環(huán)境影響。

相當(dāng)一部分常見(jiàn)病或多發(fā)病，如：糖尿病、高血壓、神經(jīng)分裂癥、支氣管哮喘等，都屬多基因遺傳病。

遺傳病還有兩個(gè)類型：第17頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天染色體?。?/p>

由于染色體畸變，包括染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)改變所致的遺傳病，稱為染色體病。這種疾病已記錄有500多種，其中，性染色體異常占75％，常染色體異常占25％。如：先天愚型病是因?yàn)橛腥龡l21號(hào)染色體所致。

第18頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天因?yàn)橛协h(huán)境因素的影響，包括：飲食、妊娠、創(chuàng)傷、情緒等，于是，遺傳的影響程度不一，被稱為“遺傳易感性”。第19頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對(duì)人類威脅很大或引起嬰兒死亡率甚高的許多傳染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代謝疾病，器質(zhì)性疾病和遺傳病對(duì)人類健康的影響相對(duì)的增長(zhǎng)。第20頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天加上，醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究的深入，使越來(lái)越多的代謝疾病和器質(zhì)性疾病中遺傳因素被揭示出來(lái)，歸入多基因遺傳病，所以遺傳病對(duì)人類健康的威脅益凸現(xiàn)出來(lái)。第21頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、遺傳病的診斷和治療1、遺傳病的診斷有三個(gè)層次（1）檢查特征的異常代謝成份

如：鐮刀狀貧血病血紅蛋白

血友病凝血因子（2）調(diào)查家族病史，以查明遺傳病的遺傳特征第22頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天3）檢查異?；蚴沁z傳病確證的關(guān)鍵步驟。

RFLP技術(shù)的應(yīng)用，使異?；虻臋z查有可能從研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入醫(yī)院。第23頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.限制性內(nèi)切酶圖譜多態(tài)性技術(shù)（RFLP）基因突變后，使限制性內(nèi)切酶切點(diǎn)改變，導(dǎo)致電泳條帶的改變。

在RFLP實(shí)際操作中，還是要使用放射性探針。第24頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、遺傳病的治療遺傳病的治療分為三個(gè)層次：

（1）生理水平的治療——對(duì)癥治療如：苯丙酮尿癥——限制膳食中苯丙氨酸含量白化病——戴帽子和墨鏡

第25頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）蛋白質(zhì)水平治療

向病人體內(nèi)補(bǔ)充缺失的蛋白質(zhì)。

如：血友?。a(bǔ)充凝血因子Ⅷ。

有時(shí)，補(bǔ)充必要的酶也很起作用。纖維性囊泡化?。–F）是美國(guó)白色人種中較為常見(jiàn)的遺傳病。病兒從肺、胰腺等處分泌粘液，阻礙呼吸、消化等功能。5歲前可能因呼吸阻礙致死。3、遺傳病的治療第26頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）基因治療

遺傳病的根治應(yīng)該是基因治療，但是基因治療的難度很高。

1990年第一例基因治療臨床試驗(yàn)使腺苷酸脫氨酶（ADA）基因進(jìn)入骨髓細(xì)胞，再送回病人體內(nèi)，治療嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）獲得初步效果。3、遺傳病的治療第27頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）患兒從出生時(shí)起就必須生活在隔離室中。第28頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)施基因治療的必要步驟如下：找到致病基因克隆得到大量與致病基因相應(yīng)的正常基因采取適當(dāng)方法把正?；蚍呕氐讲∪松眢w內(nèi)去進(jìn)入體內(nèi)的正?；驊?yīng)正常表達(dá)第29頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、人類基因組計(jì)劃

1、人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng)

1986年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者R.Dulbecco提出人類基因組計(jì)劃——測(cè)出人類全套基因組的DNA堿基序列（1n:3X109bp）第30頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)政府決定于1990年正式啟動(dòng)HGP，預(yù)計(jì)用15年時(shí)間，投入30億美元，完成HGP。

由國(guó)立衛(wèi)生研究院和能源部共同組成“人類基因組研究所（NHGRI）”

逐漸地，HGP擴(kuò)展為多國(guó)協(xié)作計(jì)劃。參與者包括：歐共體、日本、加拿大、俄羅斯、巴西、印度和中國(guó)等國(guó)的科學(xué)家。第31頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、人類基因組計(jì)劃的進(jìn)展?fàn)顩r

（1）截至1998年10月，完成1.8X108bp，占計(jì)劃的6％。

（2）完成一系列模式生物全基因組測(cè)定。

這些模式生物全基因組測(cè)定的完成有重大理論與現(xiàn)實(shí)意義。第32頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天理論意義

酵母—第一次揭示真核生物全基因組。

已大致確定：5885個(gè)編碼蛋白基因

140個(gè)rRNA基因

40個(gè)SnRNA

275個(gè)tRNA基因

實(shí)踐意義病源微生物——病理機(jī)制藥物、疫苗第33頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）DNA測(cè)序技術(shù)飛速提高

1998.5.9J.C.Venter等宣布，組建商

業(yè)公司，投入3億美元，3年內(nèi)完成。接著又有若干家公司成立，總共投入資金約幾十億美元，形成“公”“私”并進(jìn)格局第34頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2000.6完成并公布人類基因組工作草圖。2001年2月16日，人類基因組計(jì)劃（HGP）完成

第35頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天同時(shí)發(fā)表兩套報(bào)告

Science,Vol.291,No.5507

Nature,Vol.409,p.860

Celera等的論文

（Science,2001,291:1304-1351）

<作者274人，其中中國(guó)名字57人>

第36頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、對(duì)人基因組計(jì)劃的質(zhì)疑

花這樣大力氣集中做一件事是否值得？是否沖擊了生命科學(xué)其他重要問(wèn)題的

研究？第37頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、人類基因組計(jì)劃的重大影響

（1）在HGP推動(dòng)下，世界大公司投入生物技術(shù)意向劇增。

（2）推動(dòng)新學(xué)科興起

生物信息學(xué)Bioinformatics

基因組學(xué)Genomics第38頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病返回尿黑酸病苯丙酮尿癥白化病第39頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天先天愚型病患者有獨(dú)特的面部特征先天愚型病患者有獨(dú)特的面部特征下圖第40頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天返回嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）患兒從出生時(shí)起就必須生活在隔離室中。第41頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月2