藥物臨床試驗(yàn)管理與質(zhì)量控制課件

藥物臨床試驗(yàn)管理與質(zhì)量控制聲明本次演講內(nèi)容僅為個人理解與觀點(diǎn)，不代表任何機(jī)構(gòu)，僅供參考匯報(bào)內(nèi)容

一藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的一些概念二藥物臨床試驗(yàn)過程中的質(zhì)量控制什么是質(zhì)量？影響質(zhì)量的因素？平安舒適運(yùn)動功能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)產(chǎn)品生產(chǎn)人員素質(zhì)材料質(zhì)量設(shè)計(jì)依從……質(zhì)量控制制造設(shè)施藥物臨床試驗(yàn)的目的藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量政府申辦者科研藥品注冊基于科學(xué)依從法規(guī)依從方案方案設(shè)計(jì)科學(xué)，倫理數(shù)據(jù)采集真實(shí)、完整、標(biāo)準(zhǔn)、合法數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)正確結(jié)論可信國家層面的QA：制定一系列的相關(guān)法規(guī)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定制定監(jiān)查稽查視察/核查執(zhí)行部門〔QA)：SFDA申辦方的QA-GCP中的規(guī)定申辦者負(fù)責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)?？晌泻贤芯拷M織執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)；申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成；申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受申辦者應(yīng)建立對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。申辦方的QA-?藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原那么〔試行〕?中的規(guī)定第四條

申辦者應(yīng)建立質(zhì)量保證體系，對I期試驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)查和稽查，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)益與平安。第五條

申辦者可以委托合同研究組織〔CRO〕執(zhí)行I期試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)。委托前對合同研究組織的研究條件、能力、經(jīng)驗(yàn)以及相應(yīng)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行評價(jià)。當(dāng)合同研究組織接受了委托，那么本指導(dǎo)原那么中規(guī)定的由申辦者履行的責(zé)任，合同研究組織應(yīng)同樣履行。申辦者對臨床試驗(yàn)的真實(shí)性及質(zhì)量負(fù)最終責(zé)任。研究機(jī)構(gòu)的QA-GCP中的規(guī)定第二十條研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。第二十七條研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。第二十八條研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。研究機(jī)構(gòu)的QA：組織構(gòu)架組織職能人員準(zhǔn)備試驗(yàn)設(shè)施制度，SOP，設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)研究機(jī)構(gòu)的QA崗位？誰是乙方？誰是質(zhì)量責(zé)任人？萬一出了質(zhì)量問題，申辦方會首先找到誰？負(fù)責(zé)人應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的QA對自己負(fù)責(zé)研究機(jī)構(gòu)的QA/QC的職責(zé)及工作內(nèi)容的區(qū)別與聯(lián)系如何判斷質(zhì)量問題的嚴(yán)重程度嚴(yán)重：倫理問題數(shù)據(jù)問題〔完整性、真實(shí)性〕一般問題：工作違反方案或SOP，未造成嚴(yán)重后果不存在一點(diǎn)質(zhì)量問題的臨床試驗(yàn)幾乎不存在糾正性措施預(yù)防性措施發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題怎么辦？藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的特點(diǎn)：多方參與前饋性標(biāo)準(zhǔn)，sop過程環(huán)節(jié)控制

匯報(bào)內(nèi)容

一藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的一些概念二藥物臨床試驗(yàn)過程中的質(zhì)量控制藥物臨床試驗(yàn)的一般過程臨床申報(bào)-初步方案臨床批件選擇組長單位和主要研究者起草方案選擇參與中心和其他研究者討論方案申報(bào)方確定方案倫理審查統(tǒng)計(jì)隨機(jī)具體方案，數(shù)據(jù)管理方案試驗(yàn)藥物、資料等的準(zhǔn)備，分發(fā)試驗(yàn)啟動受試者篩選、入組、試驗(yàn)藥物的發(fā)放、治療、隨訪，監(jiān)查記錄，數(shù)據(jù)采集中期會議數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)答疑，統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告總結(jié)會議，報(bào)告討論方案設(shè)計(jì)申報(bào)臨床批件時(shí)的方案臨床批件及時(shí)更新的研究者手冊，版本號具體研究的目的科學(xué)，倫理相關(guān)法規(guī)指導(dǎo)原那么多方參與，充分討論申辦方認(rèn)可研究病歷、CRF與方案一致，核對十分重要倫理審查資料完整性：常見問題：投票無記錄，缺招募廣告審查資料及時(shí)性，版本更新常見問題：研究者手冊內(nèi)容過于陳舊……倫理審查要點(diǎn)研究機(jī)構(gòu)是否具備資質(zhì)PI是否具備條件臨床批件中的要求〔與倫理有關(guān)的〕在試驗(yàn)方案中是否表達(dá)試驗(yàn)組的干預(yù)方案對受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益〔根據(jù)前期研究結(jié)果，干預(yù)方案有可能緩解、穩(wěn)定、治愈目標(biāo)患者〕倫理審查要點(diǎn)對照組的干預(yù)方案對受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益試驗(yàn)組和對照組的劑量選擇是否合理試驗(yàn)組和對照組的療程選擇是否合理受試者選擇是否排除潛在的風(fēng)險(xiǎn)人群選擇門診患者是否平安可行洗脫期的維持時(shí)間是否對受試者病情帶來潛在的高風(fēng)險(xiǎn)倫理審查要點(diǎn)通過藥物篩選療效不佳者仍維持原治療方案是否必要，是否存在潛在高風(fēng)險(xiǎn)，是否有必要的補(bǔ)救措施禁止的合并治療是否對患者帶來潛在的風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間間隔是否適宜療效指標(biāo)是否符合臨床評價(jià)常規(guī)或指南要求倫理審查要點(diǎn)平安性檢查、檢驗(yàn)等檢查指標(biāo)是否足夠受試者出現(xiàn)緊急情況是否有應(yīng)對預(yù)案受試者招募方式和否合符倫理知情同意書的內(nèi)容是否完整，表達(dá)是否符合GCP要求受試者本人不簽署知情同意書，由其他人代簽理由是否充足受試者如出現(xiàn)傷害，是否有補(bǔ)償措施倫理審查—撫慰劑撫慰劑：是一種偽藥〔DummyMedication)，其外觀，包括劑型、大小、顏色、重量、氣味等都與試驗(yàn)藥物盡可能保持一致，但不含試驗(yàn)藥物的成分或含極低的藥物成分倫理審查—撫慰劑藥物臨床試驗(yàn)中撫慰劑一般應(yīng)用于以下幾種情況為排除藥物后遺效應(yīng)的洗脫期用撫慰劑；健康志愿者參與用于對照的試驗(yàn)；干預(yù)對象為輕癥、功能性疾病、不治療可康復(fù)疾病患者；干預(yù)對象為尚無有效藥物可以治療的疾病患者；聯(lián)合治療研究時(shí)，有公認(rèn)可行的標(biāo)準(zhǔn)根底治療；所患疾病無需干預(yù)是目前公認(rèn)的一個醫(yī)療選擇。倫理審查—撫慰劑撫慰劑應(yīng)用試驗(yàn)設(shè)計(jì)本卷須知需使用撫慰劑洗脫的患者必須是輕型患者，洗脫時(shí)間10個半衰期以上，但原那么上不超過2周；以撫慰劑作對照單獨(dú)干預(yù)疾病，根據(jù)疾病特點(diǎn)療程足夠即可，并且盡量控制在3個月以內(nèi)，超過3個月，應(yīng)有充分的理由說明；隨訪的時(shí)間間隔應(yīng)根據(jù)病情合理設(shè)計(jì)，不宜過長；撫慰劑對照必須雙盲；接受撫慰的受試者必須得到補(bǔ)償〔用于洗脫藥物的除外〕。試驗(yàn)前申辦方及統(tǒng)計(jì)方的準(zhǔn)備找site及CI，分中心倫理試驗(yàn)藥物準(zhǔn)備及送達(dá)試驗(yàn)用品準(zhǔn)備及送達(dá)試驗(yàn)資料EDC數(shù)據(jù)管理方案合同簽署試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)監(jiān)察員培訓(xùn)各中心啟動培訓(xùn)的內(nèi)容研究者試驗(yàn)前準(zhǔn)備人員分工PI授權(quán)：記錄，簽名樣式無任何的人員分工記錄無授權(quán)記錄，如授權(quán)知情同意無簽字樣張資質(zhì)？研究生研究者試驗(yàn)前準(zhǔn)備資料準(zhǔn)備藥物準(zhǔn)備其他試驗(yàn)用品設(shè)備、設(shè)施處于良好運(yùn)行狀態(tài)資料沒有清單，無統(tǒng)一的文件要求無交接簽字，移交簽字雙方時(shí)間差達(dá)僅一個月交接藥物時(shí)無藥物保存要求的文字或記錄填寫內(nèi)容不全或不標(biāo)準(zhǔn)未能證明設(shè)施處于正常運(yùn)行狀態(tài)，如血壓計(jì)，監(jiān)護(hù)儀，冰箱所有檢驗(yàn)工程均有室間質(zhì)控或證明結(jié)果可靠停電的應(yīng)對SOP對溫度有特殊要求的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，記錄不能證明所有過程均不會影響質(zhì)量試驗(yàn)前準(zhǔn)備啟動培訓(xùn)會議：無啟動培訓(xùn)會議無培訓(xùn)SOP培訓(xùn)內(nèi)容不明確實(shí)際研究人員未參加培訓(xùn)試驗(yàn)中篩選受試者—知情同意：是否每位篩選受試者均簽署知情同意書〔保存原件〕知情同意書簽署時(shí)間是否在入組之前知情同意書是否受試者本人簽署，特殊情況請說明知情同意書受試者是否留有地址和號碼研究者是否在知情同意書上簽名并留號碼是否交給受試者一份知情同意書未入組者未保存ICF；代簽；非患者本人簽；無充足的時(shí)間；改日期；未給受試者一份；漏項(xiàng)；職業(yè)受試者？未表達(dá)知情同意過程，表達(dá)足夠的時(shí)間試驗(yàn)中入排標(biāo)準(zhǔn)：年齡是周歲檢查在時(shí)間窗內(nèi)篩選內(nèi)容是否完整異常值臨床意義的判定疾病診斷是否合理：舉例：藥源性肝病合并治療是否合理洗脫期是否足夠……試驗(yàn)中隨機(jī)化、入組：遵循隨機(jī)隨機(jī)信封拆封后，研究者未簽署姓名及拆封日期知情同意時(shí)間？拿藥時(shí)間？與發(fā)藥記錄一致受試者簽用〔鑒用〕代碼表的填寫篩選成功率太高篩選、入組表的填寫，時(shí)間上不符合邏輯受試者的身份確認(rèn)試驗(yàn)中藥物發(fā)放、回收、保管：不原始回收數(shù)量規(guī)律性太強(qiáng)，如所有的藥物回收率均為100%物料不平衡時(shí)間上矛盾庫存表未及時(shí)更新，不同批號的藥物未分開記錄庫存表溫度、濕度記錄試驗(yàn)中檢驗(yàn)、檢查：未按方案進(jìn)行完整檢查，漏項(xiàng)，缺項(xiàng)未及時(shí)對結(jié)果進(jìn)行判斷生物標(biāo)本轉(zhuǎn)運(yùn)無記錄，無法獲知轉(zhuǎn)運(yùn)條件的可靠實(shí)驗(yàn)室正常值不統(tǒng)一重新檢查的依據(jù)？異常值無原因追索記錄檢查報(bào)告核對不嚴(yán)格，如年齡錯誤，性別錯誤等心電圖無專業(yè)的、有資質(zhì)的醫(yī)生進(jìn)行結(jié)果的判斷，并簽名數(shù)據(jù)能經(jīng)得起邏輯和專業(yè)的推斷，如心電圖試驗(yàn)中干預(yù)：住院病歷無相關(guān)使用試驗(yàn)藥物的相關(guān)記錄藥物使用不符合方案，如時(shí)間間隔其他藥物與試驗(yàn)藥物混合滴注合并用藥違背方案，填寫不完整，統(tǒng)計(jì)時(shí)未正確處理患者日記卡無法表達(dá)受試者的用藥記錄無受試者風(fēng)險(xiǎn)管理試驗(yàn)中隨訪：超窗未按方案進(jìn)行完整的檢驗(yàn)、檢查將屢次藥物一次性給受試者未回收受試者日記卡、剩余藥物、藥物包裝等依從性未計(jì)算或計(jì)算錯誤試驗(yàn)中不良事件：試驗(yàn)中記錄：由監(jiān)查員代替記錄不完整，不及時(shí)修改不標(biāo)準(zhǔn)規(guī)律性修改試驗(yàn)中其他問題：發(fā)現(xiàn)的一些問題工程資料整理欠標(biāo)準(zhǔn)，目錄不統(tǒng)一，便于查閱方案無版本號，無申辦方認(rèn)可的記錄無小結(jié)表啟動會：沒確定人員分工，研究方只有PI、研究醫(yī)生、研究護(hù)士參加無簽字樣張無資料接收記錄藥物接收未記錄有效期無篩選表，篩選失敗的未記錄篩選表，篩選成功率太高，大局部為100%，記錄不原始發(fā)現(xiàn)的一些問題隨機(jī)化不標(biāo)準(zhǔn)，已發(fā)出去的藥物受試者未服用，下次隨訪收回又發(fā)給另一位受試者包裝藥物數(shù)量不夠，回收藥物數(shù)量填寫不標(biāo)準(zhǔn)，90%以上為“0瓶〞方案上明確規(guī)定受試者本人簽字，實(shí)際由家屬代簽受試者在知情同意書上的簽名筆跡與簽認(rèn)代碼表上不一致無任何用藥后記錄的病例未剔除，納入FAS簽認(rèn)代碼表上藥物編號與實(shí)際不相符，為后補(bǔ)，不原始發(fā)現(xiàn)的一些問題藥物銷毀記錄不標(biāo)準(zhǔn)，只有一位，無數(shù)量，無銷毀方式合并用藥記錄不全，不標(biāo)準(zhǔn)受試者入組資料不充分，適應(yīng)癥為藥源性肝損害，