以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉

以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉一，天然產(chǎn)物介紹二，優(yōu)化策略三，天然先導(dǎo)化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展A藥效的優(yōu)化1官能團(tuán)2構(gòu)效關(guān)系3藥效基團(tuán)BADMET的優(yōu)化1溶解性2細(xì)胞滲透性3化學(xué)，代謝穩(wěn)定性4降低毒性5前藥C化學(xué)可得性1解剖復(fù)雜的天然結(jié)構(gòu)2減少手性中心3骨架遷越四，結(jié)論通過(guò)閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉以天然產(chǎn)一，天然產(chǎn)物介紹二，優(yōu)化策略三，天然先導(dǎo)化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展A藥效的優(yōu)化

1官能團(tuán)2構(gòu)效關(guān)系3藥效基團(tuán)BADMET的優(yōu)化

1溶解性2細(xì)胞滲透性3化學(xué)，代謝穩(wěn)定性4降低毒性5前藥C化學(xué)可得性

1解剖復(fù)雜的天然結(jié)構(gòu)

2減少手性中心

3骨架遷越四，結(jié)論一，天然產(chǎn)物介紹一，天然產(chǎn)物介紹歷史上，天然產(chǎn)物在人類對(duì)抗疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用同時(shí)也是早期藥物的主要來(lái)源。天然產(chǎn)物具有其他方式無(wú)法提供的分子多樣性和新穎結(jié)構(gòu)；發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關(guān)性的新的天然結(jié)構(gòu)，識(shí)別出新的作用機(jī)理，從而可以開拓創(chuàng)新研究領(lǐng)域；天然產(chǎn)物是細(xì)胞毒性化療和分子靶向治療癌癥多樣性的主要來(lái)源。黃花蒿（ArtemisiaannuaL.，)即中藥：青蒿一，天然產(chǎn)物介紹歷史上，天然產(chǎn)物在人類對(duì)抗疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作天然產(chǎn)物具有其他方式無(wú)法提供的分子多樣性和新穎結(jié)構(gòu)；Henkel等首次調(diào)研了天然產(chǎn)物和合成物質(zhì)在分子特性方面的的差異:然產(chǎn)物通常有較高的分子量，更少的氮、鹵素、硫原子，更多的氧原子和SP3雜化或者橋頭原子。天然產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)中通常還具有更多的環(huán)和手性中心天然產(chǎn)物比合成化合物一般表現(xiàn)出更高的結(jié)構(gòu)多樣性和生物相關(guān)性青蒿素天然產(chǎn)物具有其他方式無(wú)法提供的分子多樣性和新穎結(jié)構(gòu)；Henk發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關(guān)性的新的天然結(jié)構(gòu)，識(shí)別出新的作用機(jī)理，從而可以開拓創(chuàng)新研究領(lǐng)域；強(qiáng)抗癌試劑紫杉醇（paclitaxel）（1），就是一個(gè)優(yōu)秀的例子。紫杉醇的發(fā)現(xiàn)，特別是以促進(jìn)微管蛋白聚集為特點(diǎn)的其新穎的作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)里程碑,同時(shí)開創(chuàng)了抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的新紀(jì)元。發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關(guān)性的新的天然結(jié)構(gòu)，識(shí)別出新的作用機(jī)理，從天然產(chǎn)物是細(xì)胞毒性化療和分子靶向治療癌癥多樣性的主要來(lái)源。隨著癌癥分子藥理學(xué)的研究進(jìn)展，一大批達(dá)到特定治療效果的潛在介入點(diǎn)的分子靶點(diǎn)涌現(xiàn)出來(lái)。引人注目的，靶向聚焦方式（target-focusedapproaches）顯示，天然產(chǎn)物對(duì)這些分子機(jī)制和靶點(diǎn)有很大影響。正像

Cragg等人在其綜述中闡明的一樣，天然產(chǎn)物參與各種各樣的分子靶點(diǎn)，包括參與細(xì)胞周期，基于天然產(chǎn)物的抗癌藥物被發(fā)現(xiàn)為擁有多種作用機(jī)制的抗癌劑。這些抗癌藥物的潛在的分子靶點(diǎn)包括但不限于微管蛋白，拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II，組蛋白去乙酰酶抑制劑（HDACs），蛋白激酶熱休克蛋白90（Hsp90）和蛋白酶體。結(jié)論：所有這些觀察結(jié)果表明，天然產(chǎn)物仍然是抗癌藥物研發(fā)的分子和機(jī)制多樣性的重要來(lái)源。天然產(chǎn)物是細(xì)胞毒性化療和分子靶向治療癌癥多樣性的主要來(lái)源。隨二，優(yōu)化策略優(yōu)化的目的優(yōu)化的策略二，優(yōu)化策略優(yōu)化的目的雖然天然產(chǎn)物在歷史上一直是治療藥物的關(guān)鍵來(lái)源，但有時(shí)天然分子可能遭受：有效性不足；不可接受的藥代動(dòng)力學(xué)特性；不受歡迎的毒性，或者可憐的實(shí)用性。這都阻礙了其直接用于治療。

在1981至2010年期間，所有的被批準(zhǔn)被屬于新化學(xué)實(shí)體（NCEs）的小分子藥物，只有36%是合成分子，而其他所有的都來(lái)源于天然產(chǎn)物。只有一小部分是天然產(chǎn)物本身，這些藥物的絕大數(shù)，要么是天然產(chǎn)物衍生物要么是受天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)引發(fā)靈感的合成分子。因此，天然產(chǎn)物經(jīng)常充當(dāng)模板并且經(jīng)受結(jié)構(gòu)優(yōu)化以形成臨床可用的結(jié)構(gòu)。優(yōu)化的目的提高藥效；改善吸收、分布、代謝、排泄和毒性(ADMET)屬性；提高化學(xué)可得性。雖然天然產(chǎn)物在歷史上一直是治療藥物的關(guān)鍵來(lái)源，但有時(shí)天然分子優(yōu)化的策略天然先導(dǎo)化合物的優(yōu)化策略可以在被分成三個(gè)漸進(jìn)的層次：最簡(jiǎn)單的方法是直接對(duì)官能團(tuán)的化學(xué)修飾；天然結(jié)構(gòu)可以通過(guò)對(duì)官能團(tuán)的置換或取代，環(huán)系的改變和電子等排取代等方式修飾，主要是靠經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)。構(gòu)效關(guān)系（SAR）的初步建立，以構(gòu)效關(guān)系為指導(dǎo)的優(yōu)化；主要應(yīng)用于有顯著生物相關(guān)性的天然先導(dǎo)化合物。天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)核心在這兩種方式中通常未被改變，他們主要解決藥效和ADMET問(wèn)題，而很少改善天然分子的化學(xué)可得性。基于天然模板的以藥效基團(tuán)為引導(dǎo)的分子設(shè)計(jì)。天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)可能會(huì)顯著改變，現(xiàn)代合理藥物設(shè)計(jì)技術(shù)（例如：基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)與骨架遷越）可以加速優(yōu)化工作。從第二種方式中獲得的SAR線索，可以促進(jìn)藥效基團(tuán)的識(shí)別。這種方法經(jīng)常試圖解決與天然先導(dǎo)化合物的化學(xué)可得性有關(guān)的問(wèn)題，以與產(chǎn)生新的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的先導(dǎo)化合物。優(yōu)化的策略天然先導(dǎo)化合物的優(yōu)化策略可以在被分成三個(gè)漸進(jìn)的層次三，天然先導(dǎo)化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展

A藥效的優(yōu)化1針對(duì)化學(xué)官能團(tuán)的修飾2構(gòu)效關(guān)系3藥效基團(tuán)

BADMET的優(yōu)化1溶解性2細(xì)胞滲透性3化學(xué)，代謝穩(wěn)定性4降低毒性5前藥

C化學(xué)可得性的優(yōu)化1解剖復(fù)雜的天然結(jié)構(gòu)2減少手性中心3骨架遷越三，天然先導(dǎo)化合物的抗癌藥物或候選藥物的發(fā)展A藥效的優(yōu)化A藥效的優(yōu)化藥效的優(yōu)化是傳統(tǒng)生物活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾的主要目標(biāo)。正如上面提到的，藥效的優(yōu)化過(guò)程涉與三個(gè)不同層次的化學(xué)修飾。1針對(duì)化學(xué)官能團(tuán)的修飾改善天然產(chǎn)物藥效的最直截了當(dāng)?shù)姆绞绞峭ㄟ^(guò)對(duì)化學(xué)官能團(tuán)的適當(dāng)修飾。基本原則是結(jié)構(gòu)相似的化合物擁有相似的生物活性。實(shí)際上，早期抗癌藥被分類為抗代謝物，通常是作為模擬內(nèi)源性代謝物而產(chǎn)生。A核苷酸和核苷類似物就是特別的象征：氟尿嘧啶（Fluorouracil）（2）是一種嘧啶類似物，通過(guò)電子等排性策略，尿嘧啶的氫原子被氟原子取代，不可逆的，抑制胸苷酸合成酶（

thymidylatesynthase，TS），用于癌癥治療。A藥效的優(yōu)化藥效的優(yōu)化是傳統(tǒng)生物活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾的主B其他內(nèi)源性物質(zhì),如葉酸和類固醇（也稱甾體）也是早期癌癥化學(xué)療法的關(guān)鍵原型。氨甲蝶呤（Methotrexate）（9），是葉酸（Folicacid）（78）類似物，抑制葉酸的代謝，是一種對(duì)抗各種癌癥有效的化療藥物。二甲睪酮（Calusterone）（10）和氟甲睪酮（fluoxymesterone）（11），是睪丸激素類似物，作為促蛋白合成甾類，用于癌癥的治療。B其他內(nèi)源性物質(zhì),如葉酸和類固醇（也稱甾體）也是早期癌癥化除了內(nèi)源性“天然產(chǎn)物”，外源性天然先導(dǎo)化合物的優(yōu)化也包括針對(duì)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)的各種化學(xué)修飾。額外的化學(xué)基團(tuán)引入原始的天然結(jié)構(gòu)，與高分子靶標(biāo)產(chǎn)生附加的相互作用以提高藥效。派生和取代，使原型分子更好結(jié)合靶點(diǎn)的直截了當(dāng)?shù)姆绞?。電子等排性是改善藥效的另一種方式。作為經(jīng)典藥物化學(xué)原則，生物電子等排性是結(jié)構(gòu)優(yōu)化的首要訴求。埃博霉素B（EpothiloneB）（12），是從纖維素囊菌中分離出來(lái)的一種天然微管穩(wěn)定劑。埃博霉素與其相關(guān)化合物展現(xiàn)出與紫杉醇（paclitaxel，1）類似的作用方式,激起了廣泛的研究興趣。伊沙匹?。↖xabepilone）（13），由化合物12發(fā)展而來(lái)，通過(guò)將酯基的氧原子替換為氮原子。這一電子等排置換使化合物13比化合物12具有更好的抗酯酶性能。在體外和體內(nèi)伊沙匹隆是最有效的埃博霉素，它在2007年被FDA批準(zhǔn)用于治療體外和體內(nèi)治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌。此外，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)比紫杉醇簡(jiǎn)單，埃博霉素具有更好的化學(xué)修飾與優(yōu)化潛力。至2010年，已有六種埃博霉素類化合物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，大量的臨床研究結(jié)果顯示出該類化合物有極大的藥用價(jià)值。除了內(nèi)源性“天然產(chǎn)物”，外源性天然先導(dǎo)化合物的優(yōu)化也包括針派生天然產(chǎn)物的官能團(tuán)也是常用的改善藥物功效的常用策略。西羅莫司（sirolimus）（16），也被稱為雷帕霉素（

rapamycin），一個(gè)天然的大環(huán)內(nèi)酯物,作為免疫抑制劑藥物用于防止器官移植排斥。與紫杉醇的案例類似，雷帕霉素的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了一個(gè)新穎的作用機(jī)制的披露，mTOR抑制劑，因此開創(chuàng)了藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新時(shí)代。作為mTOR抑制劑的原型結(jié)構(gòu)，雷帕霉素后來(lái)被確認(rèn)為具有抗癌活性。然而，由于其水溶解度低，化學(xué)穩(wěn)定性差而阻礙了化合物16用于癌癥治療的應(yīng)用。為癌癥治療提供更好的解決方案，利用結(jié)構(gòu)上的羥基，研發(fā)化合物16的新類似物。派生天然產(chǎn)物的官能團(tuán)也是常用的改善藥物功效的常用策略。西羅西羅莫司脂化物（Temsirolimus）（17），是化合物16的酯衍生物。是16的一個(gè)前藥,是第一個(gè)批準(zhǔn)的用于癌癥治療的mTOR抑制劑。依維莫司（Everolimus）（18），化合物16的醚衍生物，用于晚期腎癌的免疫抑制劑和癌癥治療。相比于化合物16，18顯示出更大的溶解度和更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征,從而作為口服抗癌藥物上市。地磷莫司（Ridaforolimus）（19，原名為雷帕霉素，deforolimus），化合物16的亞膦酸鹽，作為mTOR抑制劑，是一種在2005年被批準(zhǔn)用于治療骨肉瘤的罕見藥（orphandrug）。它是擁有良好藥代動(dòng)力學(xué)屬性的，化合物16的非前藥類似物西羅莫司脂化物（Temsirolimus）（17），是化合物添加或改變天然分子的官能團(tuán)，可以提高其與高分子靶標(biāo)的相互作用并增加效能。發(fā)現(xiàn)和發(fā)展嘌呤衍生物與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinase,CDK）抑制劑，闡述了這個(gè)策略的功效。植物激素，異戊烯腺嘌呤（玉米素）和其他嘌呤衍生物，6-二甲氨基嘌呤，是第一個(gè)被確認(rèn)的弱CDK1抑制劑/細(xì)胞周期蛋白B(cyclinB)，這引起了廣泛提高藥效的醫(yī)藥工作。奧羅莫星（Olomoucine）（22），被認(rèn)為是具有獨(dú)特選擇性的CDK抑制劑。然而，實(shí)際上其抗CDKs仍然相對(duì)較弱，最好的IC50值只有微摩爾的水平。通過(guò)在分子中加入額外的取代烷基，成功改善了藥效：(R)-核抑制劑（(R)-roscovitine）（23），被證明是強(qiáng)效的CDK抑制劑，目前正在臨床試驗(yàn)治療各種癌癥。添加或改變天然分子的官能團(tuán)，可以提高其與高分子靶標(biāo)的相互作用另一個(gè)更進(jìn)一步的CDK抑制劑的天然產(chǎn)物衍生物是夫拉平度（flavopiridol）（是一種黃酮類抗腫瘤藥）（24），這個(gè)半合成的黃酮來(lái)自于

羅希吐堿（rohitukine）（25），是1979年從一種印度土著植物首次分離出來(lái)的天然色原烷生物堿。對(duì)化合物25的構(gòu)效研究導(dǎo)致了24的發(fā)現(xiàn)，24被認(rèn)為是具有廣譜性的強(qiáng)效CDK抑制劑。通過(guò)將色原酮骨架上的一個(gè)甲基變?yōu)榇笪蛔璧泥徛缺江h(huán)，夫拉平度比母體能更好的適應(yīng)CDK抑制劑的ATP結(jié)合位點(diǎn)（ATP-bindingsite），因此它的效能得到了顯著地增強(qiáng)。夫拉平度隨后成為首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CDK抑制劑，它也是第一針對(duì)CDK的臨床藥物。另一個(gè)更進(jìn)一步的CDK抑制劑的天然產(chǎn)物衍生物是夫拉平度（flK-252a，（26），是一個(gè)與十字花堿（20）相關(guān)的吲哚并咔唑結(jié)構(gòu)化合物，它是從微生物來(lái)源（microbialorigin）分離得到的，是一種強(qiáng)效的蛋白激酶C抑制劑（proteinkinaseC，PKC

）。來(lái)他替尼（Lestaurtinib，又名CEP-701）（27），將化合物26的甲酯還原為羥甲基，是化合物26的類似物。據(jù)報(bào)道這個(gè)類似物，抑制其他激酶中的fms樣酪氨酸激酶3（FLT-3）。它被批準(zhǔn)為治療急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）和費(fèi)城陰性經(jīng)典骨髓增殖性疾?。≒hiladelphia-negativeclassicmyeloproliferativediseases）的罕見藥。K-252a，（26），是一個(gè)與十字花堿（20）相關(guān)的吲哚并作為具有廣泛生物活性的天然產(chǎn)物家族，黃酮類化合物引起了強(qiáng)烈的研究興趣。異黃酮（isoflavone）（28），是一種來(lái)源于大豆的食品和膳食補(bǔ)充劑的主要組成部分。苯妥帝爾（Phenoxodiol）（29），和化合物28的合成類似物，化合物28中的4氫-色滿-4-酮改為2氫-色滿（2H-苯并吡喃）。苯妥帝爾展現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗腫瘤活性。盡管它的作用機(jī)制還有待闡明，化合物29已經(jīng)展開了密集的臨床研究。Triphendiol（30），是化合物29的另一個(gè)衍生物，化合物29中的色滿骨架被對(duì)甲氧基苯基和2氫-色滿組合骨架替代。Triphendiol具有優(yōu)越的抗癌活性，特別是對(duì)胰腺癌和膽管癌，在2008年被批準(zhǔn)用于治療一些實(shí)體瘤。作為具有廣泛生物活性的天然產(chǎn)物家族，黃酮類化合物引起了強(qiáng)烈的隱陡頭菌素S(IlludinS)（31），是一種存在于奧爾類臍菇屬蘑菇（mushroomsofthegenusOmphalotus）中的一種倍半萜烯毒素。它屬于倍半萜烯家族的隱陡頭菌素，通常都是劇毒，因此其本身不適合臨床應(yīng)用。對(duì)隱陡頭菌素的構(gòu)效研究導(dǎo)致伊洛福芬（irofulven）（32）的發(fā)現(xiàn)，作為化合物31的衍生物，伊洛福芬擁有改善的治療指數(shù)（improvedtherapeuticindex）。伊洛福芬是一種DNA-烷化劑，擁有獨(dú)特的作用機(jī)制。它干擾DNA復(fù)制和目標(biāo)惡性腫瘤細(xì)胞尤其是快速區(qū)分惡性細(xì)胞。伊洛福芬已被批準(zhǔn)為治療腎細(xì)胞癌和卵巢癌的臨床藥物。隱陡頭菌素S(IlludinS)（31），是一種存在于煙曲霉素（Fumagillin）（33），分離自煙曲霉菌的微生物。后來(lái)標(biāo)識(shí)為甲硫氨酸氨肽酶2(methionineaminopeptidase2，MetAP2)抑制劑，因此化合物33與其衍生物，被研究作為治療癌癥的血管生成抑制劑。Beloranib（34，CDK-732）和PPI-2458（35）是化合物33的半合成衍生物，替換了化合物33中的四雙鏈酸。這些化合物被設(shè)計(jì)成MetAP2抑制劑，用于癌癥臨床治療的測(cè)試。隨著對(duì)MetAP2生物相關(guān)性理解的加深，化合物34和35隨后被用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（

rheumatoidarthritis）和肥胖癥（

obesity）的治療測(cè)試。2013年，Beloranib被批準(zhǔn)用于普瑞德威利癥候群（Prader–Willisyndrome）的治療。煙曲霉素（Fumagillin）（33），分離自煙曲霉菌的微另一種結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略是對(duì)天然分子環(huán)系的修改，通過(guò)增加，去除，改變環(huán)結(jié)構(gòu)，以便使這些分子更好的與目標(biāo)大分子（targetmacromolecules）形狀互補(bǔ)（

shapecomplementarity）。山油柑堿（Acronycine）（36），從Sarcomelicopesimplicifolia中分離得到的吡喃生物堿，展現(xiàn)出廣譜的抗腫瘤活性。然而，由于其響應(yīng)率不足和不良的毒性，化合物36用于癌癥化療的臨床治療被終止。隨后，通過(guò)在吡喃環(huán)的C1和C2位置引入兩個(gè)酯基并用額外的苯環(huán)擴(kuò)展分子，化合物36的結(jié)構(gòu)被修飾。制備了一系列的二酯苯并[b]（diesterbenzo[b]）山油柑堿衍生物，這些化合物比36藥效更強(qiáng)。在這其中，二醋酸酯化合物S23906-1（37），被認(rèn)為是不管是體外還是體內(nèi)都是最強(qiáng)效的衍生物，被用于癌癥治療的臨床研究。另一種結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略是對(duì)天然分子環(huán)系的修改，通過(guò)增加，去除，改鏈玉紅菌素B（StreptorubinB）（38）和靈菌紅素（prodigiosin）（39）是來(lái)自于細(xì)菌（bacteria）的吡咯生物堿。鏈玉紅菌素B與其衍生物后來(lái)被認(rèn)為是小分子Bcl-2（B淋巴細(xì)胞瘤-2基因）抑制劑。對(duì)化合物38和39的廣泛地結(jié)構(gòu)修飾，導(dǎo)致了作為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，奧巴拉克(40,GX15-070)的發(fā)現(xiàn)。相比于化合物38，38中的吡咯環(huán)被化合物40中吲哚環(huán)取代，將38中附和在吡咯環(huán)上的的環(huán)葵烷簡(jiǎn)化為40中的兩個(gè)甲基。奧巴拉克是比化合物38更強(qiáng)效的Bcl-2抑制劑，結(jié)合在BH3域的疏水腔（hydrophobicpocket）。也研究了治療各種癌癥的臨床試驗(yàn)，但是目前沒(méi)有此藥的進(jìn)一步臨床發(fā)展。鏈玉紅菌素B（StreptorubinB）（38）和靈改變天然骨架的飽和狀態(tài)是天然先導(dǎo)化合物優(yōu)化的另一種化學(xué)策略。通過(guò)使骨架飽和或不飽和可以使整個(gè)分子構(gòu)象發(fā)生改變。埃博霉素D(EpothiloneD)(43)，從S纖維素中分離得到的天然聚酮化合物，是埃博霉素B（12）的脫氧類似物。正如晶體結(jié)構(gòu)和構(gòu)象分析所揭示的，化合物43的C8-C12碳骨架采用了相似的反疊構(gòu)象（

antiperiplanarconformation）。相應(yīng)的，KOS-1584（9,10-二氫埃博霉素D,44），化合物43的一種高活性的反式-烯烴類似物，C9-C10為不飽和鍵，被假定為與43具有相似的活性構(gòu)象?；衔?4是一種臨床實(shí)驗(yàn)的抗癌化合物，表現(xiàn)出改善的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。改變天然骨架的飽和狀態(tài)是天然先導(dǎo)化合物優(yōu)化的另一種化學(xué)策略。(?)-Phenylahistin(45)，是一種從焦曲霉中分離得到的，真菌2,5-二酮哌嗪（fungal2,5-diketopiperazine），針對(duì)若干腫瘤細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合劑（microtubulebindingagent）細(xì)胞毒素。為了優(yōu)化化合物45的生物活性，合成了并評(píng)估了多種脫氫類似物。Plinabulin(NPI-2358,46)，就是在這些工作中發(fā)現(xiàn)的。具有抗多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）腫瘤細(xì)胞系活性并進(jìn)入治療非小細(xì)胞肺癌（non-small-celllungcancer，SCLC）臨床試驗(yàn)。(?)-Phenylahistin(45)，是一種從焦曲霉對(duì)原型結(jié)構(gòu)的多重修飾，以便對(duì)天然先導(dǎo)化合物的生物性能的進(jìn)行微調(diào)（

finelytune）。長(zhǎng)春花堿（Vinblastine）（47），是一種來(lái)自于長(zhǎng)春花生物堿家族的天然藥物，是一種治療各種癌癥的抗有絲分裂的化療藥物，包括霍金淋巴瘤，非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，頭頸癌，睪丸癌。針對(duì)化合物47長(zhǎng)春花堿的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)生了一系列具有更好藥效和更低毒性的新類似物。長(zhǎng)春花對(duì)原型結(jié)構(gòu)的多重修飾，以便對(duì)天然先導(dǎo)化合物的生物性能的進(jìn)行微長(zhǎng)春地辛（Vindesine）（48），是最令人印象深刻的類似物之一。與長(zhǎng)春花堿47相比，僅在文朵靈環(huán)（vindolinering）有細(xì)微差別，甲酯被酰胺基取代，去掉了乙?；Ｈ欢衔?8卻具有更低的神經(jīng)毒性，并顯示與長(zhǎng)春新堿沒(méi)有交互抗性。化合物48被用于治療不同類型的癌癥，包括白血病，淋巴瘤，黑素瘤，乳腺癌和肺癌。長(zhǎng)春瑞濱（Vinorelbine）（49），第一個(gè)5′-nor半合成的長(zhǎng)春花生物堿，是化合物47的另一個(gè)重要類似物。化合物49的結(jié)構(gòu)修飾包括，將47的色氨酸部分的改造為蘆竹堿，通過(guò)變?yōu)樯僖粋€(gè)碳的環(huán)系并消除一分子水以在哌啶環(huán)上形成一個(gè)雙鍵。長(zhǎng)春瑞濱49展現(xiàn)出更好的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性能。被用于治療乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。長(zhǎng)春氟寧（Vinflunine）（50），一個(gè)新具有楷二氟部分的5′-nor長(zhǎng)春花生物堿。它展現(xiàn)了優(yōu)越的體內(nèi)臨床抗腫瘤活性并用于各種實(shí)體腫瘤的治療的研究。2010年，英國(guó)批準(zhǔn)其為臨床抗腫瘤藥，目前正在積極進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，配合卡培他濱（capecitabine）用于治療局部復(fù)發(fā)（recurrent）或轉(zhuǎn)移性（metastatic）HER-2陰性乳線癌。長(zhǎng)春地辛（Vindesine）（48），是最令人印象深刻的類阿霉素（doxorubicin）（51），屬于蒽環(huán)霉素氨基糖甙類家族。它最初是通過(guò)對(duì)鏈霉菌屬菌株的發(fā)酵和發(fā)酵的主要產(chǎn)品道諾霉素（daunorubicin）（52），一道分離出而得到?；衔?1，和52的發(fā)現(xiàn)，提供了重要的抗癌化療藥物。阿霉素是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑廣泛用于癌癥化療。然而，阿霉素伴有抗藥性和心臟毒性，因此引起了廣泛的結(jié)構(gòu)修飾。這些工作揭示出，針對(duì)化合物51阿霉素的細(xì)微結(jié)構(gòu)改變，能夠引起生物效應(yīng)的顯著改善，特別是抗腫瘤譜和毒性屬性方面。阿霉素（doxorubicin）（51），屬于蒽環(huán)霉素氨基糖表阿霉素（Epirubicin）（53），是化合物51的非對(duì)映異構(gòu)體，僅僅是4-碳原子的手性不同。表阿霉素53比阿霉素51具有更好的治療屬性，立體化學(xué)上的輕微變化致使消除更快因此毒性更低。蒽環(huán)霉素（anthracyclines）的療效還可以改善通過(guò)增加分子親油性,從而促進(jìn)細(xì)胞吞噬。吡柔比星（Pirarubicin）（54），是化合物51的4-氧吡喃衍生物，與母體51一樣都是與拓?fù)洚悩?gòu)酶II相互作用，但具有更小的心臟毒性，同時(shí)對(duì)51具有抗藥性的細(xì)胞系也有活性。表阿霉素（Epirubicin）（53），是化合物51的非對(duì)針對(duì)天然分子的官能團(tuán)的衍生，也能引起作用機(jī)制的改變。

對(duì)天然木酚素足葉草毒素（lignanpodophyllotoxin）（57）的結(jié)構(gòu)修飾，就是一個(gè)很好地例子。足葉草毒素最初是作為抑制有絲分裂紡錘體（

mitoticspindle）的組裝（assembly）的細(xì)胞毒素（cytotoxicagent）而被發(fā)現(xiàn)的。盡管與化合物57相比有著不可接受的副作用尤其是腸胃毒性，阻礙了它的作為癌癥治療的臨床使用，針對(duì)這一天然化合物的大量結(jié)構(gòu)修飾工作，最終導(dǎo)致了依托泊苷（etoposide）（58）和替你博甘（teniposide）（59）的發(fā)現(xiàn)，有趣的是,而不是抑制微管的組裝，58和59而是通過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶II發(fā)揮他們的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)DNA斷裂。

針對(duì)天然分子的官能團(tuán)的衍生，也能引起作用機(jī)制的改變。對(duì)天然天然分子的結(jié)構(gòu)修改也能引起新的治療應(yīng)用。天然生成的木酚素(lignan)內(nèi)消旋-去甲二氫愈創(chuàng)木酸（meso-nordihydroguaiareticacid）（63）和其他去甲二氫愈創(chuàng)木酸（nordihydroguaiareticacid，NDGA）衍生物最初是作為針對(duì)各種病毒性感染（viralinfections）都有效的轉(zhuǎn)錄霉抑制劑（transcriptioninhibitors）而被研究的。然而，一個(gè)NDGA衍生物，terameprocol（64），出乎意料地發(fā)現(xiàn)是一個(gè)新穎的位點(diǎn)專一的（

site-specific）影響細(xì)胞周期（cellcycle）的轉(zhuǎn)錄抑制劑，從而表現(xiàn)出體內(nèi)抗腫瘤的活性。Terameprocol被應(yīng)用于癌癥臨床治療的研究。天然分子的結(jié)構(gòu)修改也能引起新的治療應(yīng)用。

1針對(duì)化學(xué)官能團(tuán)的修飾小結(jié)：天然結(jié)構(gòu)可以通過(guò)對(duì)官能團(tuán)的置換或取代，環(huán)系的改變和電子等排取代等方式修飾，主要是靠經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)?；窘Y(jié)構(gòu)核心通常未被改變。針對(duì)內(nèi)源性天然產(chǎn)物的官能團(tuán)修飾主要利用，電子等排性策略外源性天然先導(dǎo)化合物的優(yōu)化也包括針對(duì)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)的各種化學(xué)修飾。作為經(jīng)典藥物化學(xué)原則，生物電子等排性是結(jié)構(gòu)優(yōu)化的首要訴求；派生天然產(chǎn)物的官能團(tuán)也是常用的改善藥物功效的常用策略；額外的化學(xué)基團(tuán)可以引入原始的天然結(jié)構(gòu)，與高分子靶標(biāo)產(chǎn)生附加的相互作用以提高藥效：添加或改變天然分子的官能團(tuán)，可以提高其與高分子靶標(biāo)的相互作用并增加效能；天然分子環(huán)系的修改，通過(guò)增加，去除，改變環(huán)結(jié)構(gòu)，以便使這些分子更好的與目標(biāo)大分子形狀互補(bǔ)；改變天然骨架的飽和狀態(tài)是天然先導(dǎo)化合物優(yōu)化的另一種化學(xué)策略；對(duì)原型結(jié)構(gòu)的多重修飾，以便對(duì)天然先導(dǎo)化合物的生物性能的進(jìn)行微調(diào)。針對(duì)天然分子官能團(tuán)的衍生，也能引起作用機(jī)制的改變和新的治療應(yīng)用。1針對(duì)化學(xué)官能團(tuán)的修飾小結(jié)：對(duì)許多具有新穎結(jié)構(gòu)和獨(dú)特作用機(jī)制的天然產(chǎn)物，原型分子將受到廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，基于這些結(jié)果數(shù)據(jù)確切的SAR函數(shù)將會(huì)被建立起來(lái)，而SAR將引導(dǎo)天然結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步優(yōu)化。2以構(gòu)效關(guān)系為導(dǎo)向的優(yōu)化

以微管為靶點(diǎn)（microtubule-targeting）的天然產(chǎn)物，作為最能說(shuō)明問(wèn)題的例子，紫杉醇（paclitaxel，1），埃博霉素（epothilones），海兔毒素（

dolastatins）等將會(huì)被簡(jiǎn)短的討論，來(lái)強(qiáng)調(diào)SAR研究對(duì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的重要性。對(duì)許多具有新穎結(jié)構(gòu)和獨(dú)特作用機(jī)制的天然產(chǎn)物，原型分子將受到廣如前所述,紫杉醇（1）的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗癌藥物研究的一個(gè)新紀(jì)元。其獨(dú)特的作用機(jī)制的識(shí)別，不僅刺激了廣泛的結(jié)構(gòu)修改和關(guān)于這一原型分子的SAR研究，也促進(jìn)了尋找新的微管結(jié)合劑。盡管紫杉醇具有高藥效，但仍遭受著可憐的溶解性和高毒性，因此許多紫杉醇類似物被合成出來(lái)以克服這些缺陷，因此SAR被徹底的研究透了。作為抗腫瘤活性，主要結(jié)構(gòu)部件是必須的，包括二萜紫杉烷的核心，C13位的苯基異絲氨酸側(cè)鏈，3’位的氮-?；鶄?cè)鏈，包含C4，C5，C20位的氧雜環(huán)丁烷。針對(duì)紫杉烷核心和C13側(cè)鏈官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)修飾，測(cè)試其對(duì)抗癌活性的影響，圖1總結(jié)了關(guān)鍵的細(xì)胞毒性的紫杉烷類的SAR相關(guān)性，基于這些SAR線索，開發(fā)了幾個(gè)具有改進(jìn)治療屬性的新紫杉醇類似物。如前所述,紫杉醇（1）的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗癌藥物研究的一個(gè)新紀(jì)元圖1.紫杉烷類似物重要SAR總結(jié)圖1.紫杉烷類似物重要SAR總結(jié)多西紫杉醇（Docetaxel）（65），是1的類似物，用于治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-SCLCs）。在結(jié)構(gòu)上，65與1只在C10和C’3位有所不同。這一結(jié)構(gòu)修飾，增加了65的水溶性?？ò退悾–abazitaxel）（66），是一個(gè)半合成的二甲氧基的65衍生物。將C7和C10的羥基修飾為二甲氧基可能改善P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的親和力,因此，克服了65的抗藥性問(wèn)題。2010年，卡巴他賽66被批準(zhǔn)作為治療激素抗拒性前列腺癌藥物。多西紫杉醇（Docetaxel）（65），是1的類似物，用于埃博霉素是來(lái)自細(xì)菌的大環(huán)內(nèi)脂聚酮化合物(polyketidemacrolactones)，他們代表了另一個(gè)重要由微管穩(wěn)定（microtubule-stabilizing）抗癌劑衍生的天然產(chǎn)物家族。盡管與紫杉醇共享相同的結(jié)合位點(diǎn)并表現(xiàn)出類似的生物效應(yīng)，但是在早期實(shí)驗(yàn)中，埃博霉素顯示出比紫杉醇更佳的藥效，更溫和的副作用。針對(duì)這一化學(xué)家族大量的結(jié)構(gòu)修飾揭露出部分構(gòu)效關(guān)系（圖.2）。基本上,16-元的大環(huán)和七個(gè)手性中心的配置對(duì)于保持生物活性至關(guān)重要。然而，變更、添加和減少埃博霉素B（12）原型分子的各種功能可以更容易做到(圖2)。以這一SAR為指引，研發(fā)了幾個(gè)新的埃博霉素類似物用于治療使用或者臨床試驗(yàn)。圖2埃博霉素衍生物重要SAR總結(jié)埃博霉素是來(lái)自細(xì)菌的大環(huán)內(nèi)脂聚酮化合物(polyketide正如埃博霉素D（43），所具有有效的微管穩(wěn)定和強(qiáng)效的抗惡性腫瘤增生活性而證明的，埃博霉素的C12-C13的環(huán)氧部分對(duì)生物活性而言不是絕對(duì)必須的，可以變?yōu)殡p鍵。進(jìn)一步整合C9與C10或者C10與C11之間的反式雙鍵也可以提高抗腫瘤活性。KOS-1584(44)是43的(E)-9,10-脫氫衍生物。KOS-1584在體內(nèi)顯示出改善的藥效，在做臨床測(cè)試。伊沙匹?。?3），利用電子等排將12的內(nèi)酯部分取代為內(nèi)酰胺（lactam）獲得。這一結(jié)構(gòu)修飾顯著地降低了細(xì)胞毒性和微管穩(wěn)定活性，同時(shí)提高了抗酯酶裂解和擴(kuò)大治療窗口。2007年伊沙匹?。?3）批準(zhǔn)為用于治療乳腺癌。這一SAR特色也導(dǎo)致了C26氟取代的衍生物，弗迪隆，（fludelone）(67)的發(fā)現(xiàn)，67證明在體內(nèi)有強(qiáng)效的抗腫瘤活性。伊沙匹?。?3），利用電子等排將12的內(nèi)酯部分取代為內(nèi)酰胺（進(jìn)一步改善藥效，另一個(gè)埃博霉素同系物，異-弗迪隆（iso-fludelone）（68），將67中的噻唑部分替代為異惡唑。同其他埃博霉素相比，68，顯示優(yōu)異的生物穩(wěn)定性，水溶性和藥效。這一新衍生物對(duì)晚期實(shí)體腫瘤患者已經(jīng)進(jìn)入臨床I期研究。將埃博霉素B,（12）噻唑環(huán)C20位的甲基改為小的或者中等的取代基通常是可耐受的。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系觀察，研發(fā)了兩個(gè)新的衍生物BMS-310705(69)andABJ879(70)用于臨床治療。BMS-310705(69)在埃博霉素B(12)的C21包含一個(gè)氨基，從而增加了埃博霉素B(12)化學(xué)穩(wěn)定性和水溶性。ABJ879(70),是埃博霉素B(12)的C20位去甲基的甲硫基衍生物，是比埃博霉素B(12)更強(qiáng)的抗人腫瘤細(xì)胞株。埃博霉素B(12)的C15位側(cè)鏈和C6位的甲基也可以被修飾，以改善多耐藥性和抗腫瘤功效。沙戈匹?。⊿agopilone，71，ZK-EPO）是埃博霉素B(12)的親脂性衍生物，將埃博霉素B(12)的噻唑環(huán)改為苯并噻唑環(huán)，C6位的甲基改為丙烯基。這一化合物不僅顯示顯著的抗腫瘤活性和功效，而且與其他埃博霉素顯著不同的是，它能穿過(guò)血腦屏障且對(duì)外排機(jī)制缺乏認(rèn)識(shí)。來(lái)自臨床前和臨床一期的七個(gè)埃博霉素衍生物的對(duì)比數(shù)據(jù)已經(jīng)報(bào)道出來(lái)了。目前，埃博霉素B(12)，異-弗迪?。?8）和沙戈匹?。?1，二期），和正在進(jìn)行積極的臨床試驗(yàn)。進(jìn)一步改善藥效，另一個(gè)埃博霉素同系物，異-弗迪?。╥so-以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉海兔毒素是一系列來(lái)自海洋生物（marineorigin）的抗腫瘤多肽。海兔毒素10（72），是這一結(jié)構(gòu)家族中最有活性的化合物，對(duì)小鼠（murine）P388淋巴細(xì)胞白血病顯示出亞納摩爾級(jí)（sub-nanomolar）的抑制活性。它被認(rèn)定為一個(gè)抗有絲分裂劑，與長(zhǎng)春花生物堿（vincaalkaloid）位點(diǎn)結(jié)合，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。雖然由于不可接受的毒性，其臨床研究被終止，但其高體外活性和新穎的作用機(jī)制，促進(jìn)了對(duì)72與與天然縮肽相關(guān)的其他結(jié)構(gòu)的廣泛修改研究，海兔毒素15（73），保留抗癌活性降低毒性。72和73結(jié)構(gòu)修飾的效果在圖3中簡(jiǎn)短的總結(jié)。圖3海兔毒素衍生物重要SAR總結(jié)海兔毒素是一系列來(lái)自海洋生物（marineorigin）的Soblidotin（74），是海兔毒素10（72）的去掉了噻唑環(huán)的衍生物。Cematodin(75)和synthadotin(76)是73的合成衍生物。這倆化合物中將化合物73中的獨(dú)特的，2-羥基異戊酸-杜冷吡咯烷酮（Hiva–Dpy2）-終端部分，分別修改為芐胺和叔丁胺。衍生物74-76表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗有絲分裂和顯著抗惡性腫瘤增生（antiproliferative

）活性，和臨床抗腫瘤效果。他們用于治療各種癌癥的臨床研究，但未能作為抗癌化藥上市。Soblidotin（74），是海兔毒素10（72）的然而，另一海兔毒素10，（72）的衍生物，單甲基化阿里他汀E（monomethylauristatinE，MMAE,77）,化學(xué)偶聯(lián)到嵌合的anti-CD30抗體產(chǎn)生了用于治療復(fù)發(fā)性霍金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的抗體偶聯(lián)藥物：brentuximabvedotin。長(zhǎng)尾背肛海兔然而，另一海兔毒素10，（72）的衍生物，單甲基化阿里他汀2以構(gòu)效關(guān)系為導(dǎo)向的優(yōu)化小結(jié)：主要應(yīng)用于有顯著生物相關(guān)性的天然先導(dǎo)化合物。原型分子將受到廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，基于這些結(jié)果數(shù)據(jù)確切的SAR函數(shù)將會(huì)被建立起來(lái)，而SAR將引導(dǎo)天然結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步優(yōu)化?；窘Y(jié)構(gòu)核心通常未被改變。紫杉醇的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗癌藥物研究的一個(gè)新紀(jì)元。其獨(dú)特的作用機(jī)制的識(shí)別，不僅刺激了廣泛的結(jié)構(gòu)修飾和關(guān)于這一原型分子的SAR研究，也促進(jìn)了尋找新的微管結(jié)合劑。埃博霉素是來(lái)自細(xì)菌的大環(huán)內(nèi)脂聚酮化合物，代表了另一個(gè)重要由微管穩(wěn)定抗癌劑衍生的天然產(chǎn)物家族。針對(duì)這一化學(xué)家族大量的結(jié)構(gòu)修飾揭露出部分SAR。海兔毒素是一系列來(lái)自海洋生物的抗腫瘤多肽。它被認(rèn)定為一個(gè)抗有絲分裂劑，與長(zhǎng)春花生物堿位點(diǎn)結(jié)合。進(jìn)行了廣泛的結(jié)構(gòu)修改和關(guān)于這一原型分子的SAR研究。

發(fā)現(xiàn)具有顯著生物相關(guān)性的新天然結(jié)構(gòu)，并識(shí)別出新的作用機(jī)理，開拓創(chuàng)新研究領(lǐng)域。2以構(gòu)效關(guān)系為導(dǎo)向的優(yōu)化小結(jié)：3以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)進(jìn)一步優(yōu)化天然產(chǎn)物的策略是設(shè)計(jì)和合成，基于天然先導(dǎo)化合物藥效基團(tuán)的擬態(tài)天然產(chǎn)品。采用這一方法，首先需要認(rèn)定天然先導(dǎo)化合物的關(guān)鍵藥效基團(tuán)的特征。然后，設(shè)計(jì)不同于先導(dǎo)化合物的新的支架結(jié)構(gòu)，同時(shí)保留藥效基團(tuán)。與前兩種策略相比，這一策略在提高結(jié)構(gòu)新穎性和化學(xué)可得性方面具有顯而易見的優(yōu)越性。作用于ATP位點(diǎn)的激酶抑制劑，就是基于內(nèi)源性物質(zhì)的以藥效基團(tuán)為引導(dǎo)的分子設(shè)計(jì)的一個(gè)很好的例子。大多數(shù)激酶抑制劑可以看做是保留藥效基團(tuán)屬性的ATP模仿藥（例如，氫鍵與ATP位點(diǎn)的鉸鏈去形成相互作用），但是改變了基本骨架（例如疏水內(nèi)核（hydrophobiccore））以期改善結(jié)構(gòu)新穎性和化學(xué)可得行。將抗代謝物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)為抗癌藥，是癌癥化療領(lǐng)域以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)的另一個(gè)例子。3以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)進(jìn)一步優(yōu)化天然產(chǎn)物的策略是設(shè)計(jì)葉酸（Folicacid）（78），是一種許多生理功能必不可少的內(nèi)源性物質(zhì),尤其是快速分裂的細(xì)胞和組織.因此,與葉酸結(jié)構(gòu)相似的抗葉酸劑,可以干擾葉酸代謝,可用于治療癌癥。氨甲葉酸（Methotrexate）（MTX，9），是葉酸類似物，作為有效的治療藥物，廣泛應(yīng)用于許多實(shí)體腫瘤的治療。然而,盡管研發(fā)新的藥物輸送系統(tǒng)來(lái)改善MTX9的分配,可憐的藥物動(dòng)力學(xué)和狹窄的安全裕度限制其治療應(yīng)用。因此,正在積極尋求新的葉酸類似物，以作為更好的治療藥物。普拉曲沙（Pralatrexate）（79），是10-脫氮氨基喋呤的衍生物，氨甲葉酸(9)的電子等排同類物。它選擇性地抑制癌細(xì)胞專一減少1型葉酸載體一種質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體（負(fù)責(zé)細(xì)胞攝取葉酸。普拉曲沙是第一個(gè)被批準(zhǔn)作為治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheralT-celllymphoma，PTCL）的藥物。葉酸（Folicacid）（78），是一種許多生理功能必不除了79之外，通過(guò)以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)其他葉酸衍生物也被發(fā)現(xiàn)。其中，谷氨酸酯，78主要的藥效特征，被保留，而芳香喋啶環(huán)和對(duì)氨基苯甲酸部分被改為其他支架。雷替曲塞（Raltitrexed）（80），是一個(gè)TS抑制劑，用于癌癥治療。80與原型分子78在喋啶和苯環(huán)上都不同。相似的，培美曲塞（pemetrexed）（81），也是一個(gè)在改變了78的喋啶和苯環(huán)的葉酸衍生物。培美曲塞81，使用葉酸衍生物作為基板，抑制三種酶,即：胸苷酸合成酶（TS）,二氫葉酸還原酶（dihydrofolatereductase，DHFR）,甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（glycinamideribonucleotideformyltransferase，GARFT）。它已經(jīng)研發(fā)為多靶點(diǎn)（multitargeted）的葉酸抑制劑，用于各種癌癥的治療。除了79之外，通過(guò)以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)其他葉酸衍生物也以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)策略也適用于內(nèi)生激素的合成類似物。十四肽生長(zhǎng)激素抑制素（

tetradecapeptide

somatostatin，SRIF14,82）是一個(gè)環(huán)肽激素調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響神經(jīng)傳遞以與細(xì)胞增殖。82潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，使它成為一個(gè)有吸引力的擬肽類藥物設(shè)計(jì)的模板。苯丙氨酸-（Phe）色氨酸-（Trp）賴氨酸（Lys）-蘇氨酸（Thr）殘基被確認(rèn)是SRIF14,82的藥效基團(tuán)。根據(jù)這個(gè)結(jié)論，化合物82的兩個(gè)縮短了肽鏈的衍生物，奧曲肽（octreotide）（83）和蘭瑞肽（anreotide）（84）被合成了，藥效基團(tuán)要么被保留（83），要么被細(xì)微修飾（84）。奧曲肽83和蘭瑞肽84都是化合物82的長(zhǎng)效衍生物，用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)策略也適用于內(nèi)生激素的合成類似物。以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)的抗癌藥物或候選藥物的優(yōu)化策略于大偉HDAC（組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC）抑制劑作為抗癌藥物的發(fā)展是另一個(gè)基于天然先導(dǎo)化合物的以藥效基團(tuán)為引導(dǎo)的分子設(shè)計(jì)很好的例子。曲古抑菌素A(TrichostatinA,TSA,85)，是一種鏈霉菌屬的產(chǎn)品，在體內(nèi)對(duì)，對(duì)細(xì)胞增殖和分化有影響。它被確認(rèn)為一種強(qiáng)有力的和對(duì)哺乳動(dòng)物HDAC的選擇性抑制劑。TSA（85）中的異羥肟酸（hydroxamate）基團(tuán)被認(rèn)為是抑制HDAC的藥效特征。伏立諾他（Vorinostat）（辛二酰苯胺異羥肟酸，suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA）（86），是85的一個(gè)簡(jiǎn)化的類似物，保留了異羥肟酸部分，而去掉了反式共軛雙鍵以與手性中心。伏立諾他86，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneousTcelllymphomaCTCL）的HDAC抑制劑。HDAC（組蛋白去乙?；?histonedeacety對(duì)85或86復(fù)合著HDAC同系物的結(jié)構(gòu)形式分析揭示出這些HDAC抑制劑的交互模式,并提出了一個(gè)由三部分組成的藥效團(tuán)：一個(gè)與鋅結(jié)合的部分、疏水連接子和表面識(shí)別基團(tuán)。（圖4）。異羥肟酸和取代芳環(huán)分別充當(dāng)與鋅結(jié)合部分和表面識(shí)別基團(tuán)，這對(duì)與HDAC的高親和力是至關(guān)重要的。相對(duì)的,疏水連接子對(duì)適當(dāng)?shù)匕卜徘皟刹糠制鹬匾淖饔?，同時(shí)連接子的變化也可能影響抑制活動(dòng)。圖4，曲古抑菌素A與SAR特征對(duì)85或86復(fù)合著HDAC同系物的結(jié)構(gòu)形式分析揭示出這些HD藥效基團(tuán)的識(shí)別促進(jìn)了進(jìn)一步的HDAC抑制劑的分子設(shè)計(jì)。一些含苯乙烯基的符合藥效結(jié)構(gòu)要求的異羥肟酸已經(jīng)被成功的研發(fā)出來(lái)作為研究用藥。達(dá)西司特（Dacinostat，LAQ-824,87）和帕比司他（panobinostat，LBH-589,88），是兩個(gè)用于臨床試驗(yàn)的HDAC抑制劑。在這兩個(gè)藥中，異羥肟酸部分都被保留，引入苯乙烯基并作為疏水連接子，設(shè)計(jì)了一個(gè)包含色氨酸殘基的部分作為表面識(shí)別基團(tuán)。

藥效基團(tuán)的識(shí)別促進(jìn)了進(jìn)一步的HDAC抑制劑的分子設(shè)計(jì)。一些含以藥效基團(tuán)為引導(dǎo)的分子設(shè)計(jì)策略也包含，將不同的化學(xué)類抗癌藥物的藥效基團(tuán)的雜交或合并（hybridizationormerging），以產(chǎn)生新的化學(xué)型。烏拉莫司?。║ramustine）（尿嘧啶氮芥，uracilmustard,95），是氮芥（nitrogenmustard）和尿嘧啶的（uracil）的混合結(jié)構(gòu)。它是一個(gè)DNA-烷化劑，通過(guò)損傷DNA，主要由與其結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似的癌細(xì)胞優(yōu)先攝取這一化合物。烏拉莫司汀95，是一個(gè)用于淋巴惡性腫瘤，例如，非霍金淋巴瘤的化療藥，后來(lái)被撤回。以藥效基團(tuán)為引導(dǎo)的分子設(shè)計(jì)策略也包含，將不同的化學(xué)類抗癌藥物3以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)小結(jié)：首先需要認(rèn)定天然先導(dǎo)化合物的關(guān)鍵藥效基團(tuán)的特征。然后，設(shè)計(jì)不同于先導(dǎo)化合物的新的支架結(jié)構(gòu)，同時(shí)保留藥效基團(tuán)。與前兩種策略相比，天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)可能會(huì)顯著改變，從第二種策略中獲得的SAR線索，可以促進(jìn)藥效基團(tuán)的識(shí)別。用以解決與天然先導(dǎo)化合物的化學(xué)可得性有關(guān)的問(wèn)題，以與產(chǎn)生新的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的先導(dǎo)化合物。以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)可用于：基于內(nèi)源性物質(zhì)的作用于ATP位點(diǎn)的激酶抑制劑；抗代謝物；內(nèi)生激素；HDAC（組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC）抑制劑。以藥效基團(tuán)為引導(dǎo)的分子設(shè)計(jì)策略也包含，將不同的化學(xué)類抗癌藥物的藥效基團(tuán)的雜交或合并（hybridizationormerging），以產(chǎn)生新的化學(xué)型。3以藥效基團(tuán)為導(dǎo)向的分子設(shè)計(jì)小結(jié)：盡管優(yōu)化通常以改善藥效為主，改善藥代動(dòng)力學(xué)性能和不可接受的毒性也逐漸被重視起來(lái)。B：ADMET性能的優(yōu)化然而，一個(gè)分子的ADME屬性，通常是與整個(gè)分子的分子特征有關(guān)。因此，調(diào)整ADME屬性的結(jié)構(gòu)修飾，通常涉與改善分子的物理化學(xué)性質(zhì)的化學(xué)修飾。毒性更復(fù)雜。除了結(jié)構(gòu)修飾和毒性載體之外，整體分子性質(zhì),特別是親油性,也可以導(dǎo)致藥物積累從而影響藥物的毒性。在本節(jié)中，改善溶解度，增強(qiáng)細(xì)胞的滲透性，提高化學(xué)或代謝穩(wěn)定性以與減少毒性的一般方法，將以例證的形式加以討論。在藥物化學(xué)中，前藥是解決ADME和毒性問(wèn)題的重要方式，將分別加以討論。盡管優(yōu)化通常以改善藥效為主，改善藥代動(dòng)力學(xué)性能和不可接受的毒1改善溶解度的方法改善水溶解度最簡(jiǎn)單的方法就是將親水基團(tuán)有意地引入到天然先導(dǎo)化合物中。喜樹堿（camptothecin，CPT，100）類似物的研發(fā)為有效的抗癌藥物，就是該方法的一個(gè)很好的例子。是一種從喜樹皮和莖中分離得到的細(xì)胞毒性生物堿。喜樹堿CPT100，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I。它在早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出非凡的抗癌活性。然而，藥物不良反應(yīng)和低溶解度是這種天然先導(dǎo)化合物的主要缺點(diǎn)，這限制了它的治療應(yīng)用。喜樹堿類似物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，共軛融合（conjugatedfused

）ABCD環(huán)，內(nèi)酯環(huán)E，羥基以與C20位的S構(gòu)型（(S)-configuration）對(duì)于細(xì)胞毒性來(lái)說(shuō)是必不可少的。而，7位，9位和10位能是可以結(jié)構(gòu)修改的位點(diǎn)。因此，研發(fā)了幾個(gè)在這些位點(diǎn)引入親水片段的水溶性的喜樹堿類似物。拓?fù)涮婵担═opotecan，101）是喜樹堿的水溶性的衍生物，在C10和C7位分別引入羥基和二甲氨基甲基。拓?fù)涮婵狄云潲}酸鹽的形式使用，用于治療卵巢癌、宮頸癌和小細(xì)胞肺癌。1改善溶解度的方法改善水溶解度最簡(jiǎn)單的方法就是將親水基團(tuán)有玫瑰樹堿（Ellipticine）（116）。甲基羥基玫瑰樹堿（Elliptinium）（117），是116的2-甲基-9羥基衍生物，改善了水溶性。玫瑰樹堿（Ellipticine）（116）。甲基羥基玫瑰樹靛玉紅（Indirubin）（120），是中藥當(dāng)歸龍薈丸的有效成分。是從青黛中分離出來(lái)的雙吲哚的天然產(chǎn)物。然而120的溶解性差導(dǎo)致了口服時(shí)生物利用度低。通過(guò)在120的酰胺氮上引入一個(gè)甲基，導(dǎo)致了甲異靛（meisoindigo）（121）一個(gè)具有更高的抗腫瘤的活動(dòng)和更好的吸收特性的衍生物的發(fā)現(xiàn)。甲異靛121上的甲基的存在，降低了可能的分子內(nèi)氫鍵，增加了水溶性，而這有助于幫助改善121的藥代動(dòng)力學(xué)靛玉紅（Indirubin）（120），是中藥當(dāng)歸龍薈丸的有2增加細(xì)胞膜滲透性的方法

一些天然先導(dǎo)化合物的細(xì)胞滲透性差，可能導(dǎo)對(duì)高分子靶點(diǎn)的接觸不足，從而，未能達(dá)到細(xì)胞以與體內(nèi)活性。為增加細(xì)胞滲透性，整個(gè)分子的整體親油性必須調(diào)制，通過(guò)消除極性，親水部分或者增加親脂部分。熏草菌素A（LavendustinA）（122），是一個(gè)微生物次代謝產(chǎn)物，它能有效抑制細(xì)胞提取液的表皮生長(zhǎng)因子受體（

epidermalgrowthfactorreceptor

，EGRF）絡(luò)氨酸激酶（

tyrosinekinase），而不是完整細(xì)胞（intactcells）的。這種差異是由于

熏草菌素A，122，由多個(gè)極性基團(tuán)和高表面的高極性造成的細(xì)胞滲透性差。改善122的細(xì)胞滲透性和抗增殖活性的藥物化學(xué)努力已經(jīng)開始。合成了含有局部結(jié)構(gòu)的123，去掉了鄰甲酚基以降低極性，然而，123對(duì)細(xì)胞仍不活躍。對(duì)羧基進(jìn)一步的酯化，以與對(duì)2,5-二羥基苯基部分進(jìn)行醚化（氧甲基化），產(chǎn)生了化合物124，并顯示微摩爾級(jí)別的出抗增殖活性。2增加細(xì)胞膜滲透性的方法一些天然先導(dǎo)化合物的細(xì)胞滲透性差結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高細(xì)胞滲透性也可以促進(jìn)滲透穿過(guò)血-腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）。表柔比星（Berubicin）（127），是一個(gè)4’-氧芐基阿霉素（51）衍生物，本來(lái)是設(shè)計(jì)為規(guī)避抗藥性。然而，增加的芐基讓127能穿過(guò)血-腦屏障，這讓127這種化合物從其他蒽環(huán)霉素衍生物(anthracyclinederivatives)中脫穎而出，使其適用于腦部腫瘤的治療。結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高細(xì)胞滲透性也可以促進(jìn)滲透穿過(guò)血-腦屏障（blo3增加化學(xué)或代謝穩(wěn)定性方法化學(xué)或代謝穩(wěn)定性的缺失會(huì)對(duì)天然產(chǎn)物發(fā)展為治療藥物提出嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。全反式視黃酸（維生素A酸）（all-trans-retinoicacid，ATRA，128）是一種主要用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療藥物。然而,這個(gè)藥在室溫下是化學(xué)不穩(wěn)定的，尤其是在紫外線、空氣、氧化劑存在下。全反式視黃酸ATRA，128，充當(dāng)視黃酸受體(retinoicacidreceptor，RAR)激動(dòng)劑，視黃酸受體激動(dòng)劑的藥效基團(tuán)由疏水尾和極性端。因此，他米巴羅?。╰amibarotene）（129），通過(guò)合并四甲基四氫萘基團(tuán)作為疏水尾，這一化合物是有效的和口服活性的RAR)激動(dòng)劑，相比128具有顯著改善的化學(xué)穩(wěn)定性，并已成功開發(fā)作為抗白血病藥物。3增加化學(xué)或代謝穩(wěn)定性方法化學(xué)或代謝穩(wěn)定性的缺失會(huì)對(duì)天然產(chǎn)電子等排的置換也是一個(gè)改善天然先導(dǎo)化合物代謝穩(wěn)定性的策略，正如在3.A.1中提到的，伊沙匹?。↖xabepilone）（13），由化合物12（埃坡霉素B）發(fā)展而來(lái)，通過(guò)將酯基的氧原子替換為氮原子。這一電子等排置換使化合物13比化合物12具有更好的抗酯酶（esterases）性能，因此具有更好的代謝穩(wěn)定性，更高的藥效。這樣一個(gè)微小的變化（subtlechange），賦予了伊沙匹隆以知識(shí)產(chǎn)權(quán)（intellectualproperty，IP），也讓百時(shí)美施貴寶（Bristol-MyersSquib）也有可能將其發(fā)展為新的化學(xué)實(shí)體。電子等排的置換也是一個(gè)改善天然先導(dǎo)化合物代謝穩(wěn)定性的策略，正4降低毒性的方法不可接受的毒性是妨礙自然產(chǎn)品的開發(fā)為治療藥物的另一個(gè)難題。毒性一般涉與兩個(gè)來(lái)源：脫靶效應(yīng)（off-targeteffects）和所謂的特殊藥物反應(yīng)（idiosyncraticdrugreactions）。第一種毒性通來(lái)源，常要求結(jié)構(gòu)優(yōu)化來(lái)提高化合物的特異性，這通常涉與到對(duì)原型分子的特定分子領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)修飾。這類問(wèn)題通?？梢酝ㄟ^(guò)改善藥效的優(yōu)化工作中來(lái)解決，如在3.A節(jié)所描述的許多例子一樣。毒性的第二個(gè)來(lái)源通常涉與非特異性的負(fù)面影響由不可預(yù)知的刺激引起的內(nèi)源性生物分子。這種毒性通常是由結(jié)構(gòu)變化引起，有著固定的或變化的化學(xué)反應(yīng)。通常采用兩個(gè)可選的方法來(lái)克服由結(jié)構(gòu)變化引起的毒性。首先,毒性可以減少通過(guò)增加藥效或局部聚集，以減少藥物的暴露時(shí)間。其次，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾可以避免毒性。4降低毒性的方法不可接受的毒性是妨礙自然產(chǎn)品的開發(fā)為治療將阿霉素(51)類似物發(fā)展作為新的，具有較低的心臟毒性的治療藥物，就是一個(gè)很好的通過(guò)減少毒性，增加局部聚集和藥效例子。如在3.A.1節(jié)所描述的那樣，吡柔比星（Pirarubicin）（54），戊柔比星（valrubicin）（55）和伊達(dá)比星（idarubicin）（56）都是51的高親脂性藥物。分子屬性的這一變化，讓化合物在細(xì)胞核上更容易聚集，因此，增加藥效降低毒性。將阿霉素(51)類似物發(fā)展作為新的，具有較低的心臟毒性的治5前藥方法前藥方式經(jīng)常被用作改善ADME性能，特別是口服生物利用度。它還可以降低不良反應(yīng)，促進(jìn)修飾工作，甚至改善目標(biāo)藥物的味道。前體藥物的方法是將天然先導(dǎo)化合物發(fā)展為治療用抗癌藥物的一個(gè)重要策略。這種方法經(jīng)常用于提高口服生物利用度,改善代謝穩(wěn)定性,或促進(jìn)目標(biāo)傳遞?！爸苯亓水?dāng)?shù)摹痹O(shè)計(jì)，就是利用無(wú)處不在的酶如酯酶或酰胺酶,而一個(gè)“巧妙的”設(shè)計(jì)涉與針對(duì)靶點(diǎn)的由特定酶引發(fā)的裂解反應(yīng)甚至級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)。5前藥方法前藥方式經(jīng)常被用作改善ADME性能，特別是口服生在天然產(chǎn)物領(lǐng)域，前藥方式最常應(yīng)用的提高溶解度，提高口服生物利用度的方法。正如3.B.1、節(jié)中提到的，喜樹堿CPT，100的臨床應(yīng)用受到低溶解度的阻礙。伊立替康（Irinotecan）（138）是CPT的一個(gè)水溶新性前藥，通過(guò)一個(gè)氨基甲酸酯連桿將雙哌啶功能整合在C10位上。通過(guò)主要存在于肝臟中的羧酸酯酶（

carboxylesterases）酶解（Enzymaticcleavage）C10位的側(cè)鏈，獲得1000倍活性的，更有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，比138更有細(xì)胞毒性的活躍代謝物SN-38（139）。伊立替康被批準(zhǔn)用于治療癌癥，尤其是結(jié)腸癌?！爸苯亓水?dāng)?shù)摹痹O(shè)計(jì),利用無(wú)處不在的酶如酯酶或酰胺酶,在天然產(chǎn)物領(lǐng)域，前藥方式最常應(yīng)用的提高溶解度，提高口服生物利雷公藤甲素（Triptolide）（140），是一個(gè)從雷公藤中分離出來(lái)的環(huán)氧二萜。它展示了一種獨(dú)特的生物活性譜，在中國(guó)臨床評(píng)估，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和白血病。然而，水溶性差、嚴(yán)重的毒性限制了它的治療應(yīng)用。昂曲托來(lái)（Omtriptolide）（(PG-490-88Na，141），14位的丁二酰雷公藤甲素鈉鹽，是一個(gè)改善水溶性的前藥，它是高度水溶性的，并在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)換成140。141進(jìn)入治療實(shí)體腫瘤一期臨床，由于與140相似的細(xì)胞毒性后來(lái)被終止。Minnelide（142），140的另一水溶性前藥，將C14位的β-羥基，修飾為氧甲基磷酸二鈉鹽，主要調(diào)查是潛在的治療胰腺癌和胃腸道癌。雷公藤甲素（Triptolide）（140），是一個(gè)從雷公藤雌莫司汀磷酸鹽（Estramustinephosphate，雌莫司汀磷酸鈉鹽estramustinephosphatesodium）（150），是一個(gè)口服溶瘤細(xì)胞的藥物，用于治療晚期前列腺癌。它是雌莫司?。╡stramustine）（151）的前藥，雌莫司汀磷酸鹽很容易代謝為雌莫司汀和一個(gè)密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)，雌莫司汀在體內(nèi)，作為微管抑制劑發(fā)揮細(xì)胞毒性活性。雌莫司汀磷酸鹽（Estramustinephosphate“巧妙的”設(shè)計(jì)涉與針對(duì)靶點(diǎn)的由特定酶引發(fā)的裂解反應(yīng)甚至級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)。如前所述，5-氟尿嘧啶(5-FU,2)，是一種通過(guò)電子等排從尿嘧啶而來(lái)的抗代謝藥物。限制2應(yīng)用的關(guān)鍵因素，是由于體內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶（

dihydropyrimidinedehydrogenase，DPD）導(dǎo)致的快速講解和失活。為了克服2的代謝不穩(wěn)定，通過(guò)利用胸苷磷酸化酶(

thymidinephosphorylase，TP)一種在腫瘤中高度表達(dá)的酶，研發(fā)了一系列的前藥。去氧氟尿苷（Doxifluridine，5_-DFUR）（153），就是一種為此而設(shè)計(jì)的口服前藥。去氧氟尿苷153規(guī)避了腸道中二氫嘧啶脫氫酶的降解，而在腫瘤組織中由胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶2?？ㄅ闼麨I（Capecitabine）（154）是合理設(shè)計(jì)的153的氨基甲酸酯衍生物，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)優(yōu)先地（preferentially）產(chǎn)生2。154通過(guò)羧基酯酶（carboxylesterases）代謝為153，并在腫瘤組織進(jìn)一步酶促地轉(zhuǎn)化為2。卡培他濱154的腫瘤選擇性（甚至高于153，是一種治療轉(zhuǎn)移性（乳腺癌和結(jié)腸直腸癌的口服化療藥?！扒擅畹摹痹O(shè)計(jì)涉與針對(duì)靶點(diǎn)的由特定酶引發(fā)的裂解反應(yīng)甚至級(jí)聯(lián)酶

C化學(xué)可得性的優(yōu)化除了藥效和ADMET性能，將天然產(chǎn)物研發(fā)為治療藥物的另一個(gè)瓶頸是化學(xué)可得性。許多天然產(chǎn)物，大自然只能有限的供應(yīng)，這情況在環(huán)境保護(hù)的問(wèn)題下只會(huì)變得更糟。另一方面，盡管全合成可以作為獲得天然產(chǎn)物的可替代方法，但由于許多天然結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，它更可能是一個(gè)學(xué)術(shù)上的勝利而不是另一種藥物供應(yīng)來(lái)源。生物合成技術(shù)可能是一個(gè)潛在的解決方案。然而，真正應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模之前，它仍然面臨著嚴(yán)峻的技術(shù)挑戰(zhàn)。值得注意的是，半合成的可再生的天然前體是解決化學(xué)可得性問(wèn)題的一個(gè)實(shí)踐策略：C化學(xué)可得性的優(yōu)化除了藥效和ADMET性能，將天然產(chǎn)物研通過(guò)紫杉醇（1）的成功例子，這已經(jīng)被生動(dòng)證明了：紫杉醇1可以通過(guò)紫杉針中富含的紫杉醇1的合成前體10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，（

10-deacetylbaccatinIII，10-DAB）的半合成大規(guī)模獲得。10-DAB另一個(gè)例子是2012年FDA批準(zhǔn)的用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(chronicmyeloidleukemia，CML)的蛋白質(zhì)合成抑制劑，高三尖杉酯堿（omacetaxinemepesuccinate）(155)。高三尖杉酯堿155是從三尖杉屬柱冠粗榧全株中分離得到的。155作為三尖杉?jí)A（cephalotaxine）（156）的天然酯，現(xiàn)在可以通過(guò)對(duì)156的直接酯化獲得，而作為155可再生天然前體的156可以從三尖杉屬物種的干葉子中萃取得到。通過(guò)紫杉醇（1）的成功例子，這已經(jīng)被生動(dòng)證明了：紫杉醇1可以基于復(fù)雜的天然產(chǎn)物合成的簡(jiǎn)化了的類似物，代表了一種提高天然產(chǎn)物的化學(xué)可得性的理性的方法?；瘜W(xué)上，合成天然產(chǎn)物的簡(jiǎn)化類似物策略，包括解剖復(fù)雜的自然模板，消除冗余的手性中心，基于藥效基團(tuán)的骨架遷越。1解剖復(fù)雜的自然的模板復(fù)雜的天然結(jié)構(gòu)通常是有機(jī)體的進(jìn)化過(guò)程中產(chǎn)生次級(jí)代謝物，并用于有機(jī)體的自衛(wèi)（self-defense），而不是作為人類的藥物。因此，有可能并不是天然分子的所有的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)都是生物活性所必需的，就可能存在結(jié)構(gòu)冗余。并不是每種復(fù)雜的天然產(chǎn)物的合成都能像紫杉醇一樣可以走捷徑。以下兩個(gè)例子為迄今為止最復(fù)雜的天然產(chǎn)物的合成路線。這兩個(gè)天然產(chǎn)物現(xiàn)如今都作為藥物在銷售，并且都是在海洋生物中發(fā)現(xiàn)的。無(wú)論是從批判的角度去看這些反應(yīng)，或者單純地從藝術(shù)的角度去欣賞，不可否認(rèn)，它們都具有極為特別的魅力?；趶?fù)雜的天然產(chǎn)物合成的簡(jiǎn)化了的類似物，代表了一種提高天然產(chǎn)這一例子最生動(dòng)的例子就是，從軟海綿素B（

halichondrinB）（158）合成抗癌藥物艾日布林（

eribulin）（157）。軟海綿素B，是在多種天然海綿物種中被發(fā)現(xiàn)的大環(huán)聚酯物，對(duì)在體外和體內(nèi)對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌活性，80皮摩即可起效。通過(guò)分析其針對(duì)60種不同的人類腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)，化合物軟