藥物誘導自身免疫性肝炎

關于藥物誘導自身免疫性肝炎病例

患者李某，女，41歲，2015年4月6日因“右脅部疼痛伴乏力、納差2天”收治我科?；颊呷朐呵?天無明顯誘因出現(xiàn)右脅部疼痛，伴乏力、納差，小便黃至我院門診查肝功能：ALT/AST2137/975U/L,TB19.8mmol/L,為求進一步診治收治我科。第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天既往史：2015年2月因“感冒”口服2片“對乙酰氨基酚”，否認“肝炎、結核、傷寒”病史，無飲酒、吸煙史。否認外傷、手術及輸血史。否認食物及藥物過敏史。家族史：父親因“食道癌”去世，母親因“直腸癌”去世，無其他家族遺傳病史。查體未見明顯陽性體征。入院診斷：肝損傷原因待查藥物性肝炎？病毒性肝炎？自身免疫性肝炎？第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天入院后查傳染八項：HBsAb(+),TPAb(-),HCVAb(-),HIV(-)。HAVAb(-),HEV-IgM(-)。自身免疫性肝病譜（-）。ANA定量52.81U/ml。腫瘤指標陰性。肝膽胰脾彩超：膽囊壁毛糙，肝脾未見明顯異常。第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天ALTASTALPGGTTBDBALBGLB4.7189160214415933.59.646.128.94.1170012215718317.84.042.825.14.191194011914518.95.344.126.14.26442610110718.33.344.826.1住院期間肝功能變化第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2015年9月行“宮頸息肉手術”，術后口服“阿莫西林”近1周。2016年2月口服“慶大霉素”治療腹瀉（具體不詳）。第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天出院后復查2次肝功能均正常。2016年3月23日再次因肝功能異常入院。入院10天前因“感冒”使用“布洛芬”。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB3.16479.3155176.4195.520.3345.43.243749812115222.54.343.732.43.317329939015.13.840.425.94.72324816814.72.74229.5第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天診斷：肝損傷藥物性？自身免疫性？為明確病因，2016年4月11日至解放軍302醫(yī)院進一步診治。第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天入院后查HBSAb(+)575.90IU/L。甲功（-），甲狀腺球蛋白抗體195.40IU/ml，余陰性。貧血三項陰性。免疫球蛋白：IgA0.64g/L↓,IgG14.36g/L，余陰性。蛋白電泳：β2-球蛋白2.7%↓，余陰性。銅藍蛋白陰性。補體陰性?？购丝贵w譜：抗核抗體：核顆粒性（1:100），余陰性?？怪行粤＜毎麧{抗體陰性。自身免疫性肝病譜陰性。第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天肝活檢——光鏡所見：肝細胞區(qū)域性水樣變性，散在點灶狀壞死，凋亡小體易見；肝竇內(nèi)可見混合性炎細胞浸潤及吞噬色素顆粒的Kupffer細胞；匯管區(qū)擴大，纖維組織增生，少量炎細胞浸潤，嗜酸性粒細胞及漿細胞可見，個別界板肝細胞壞死。第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天病理診斷：結合臨床考慮慢性藥物性肝損傷，并有發(fā)展為自身免疫性肝炎之趨勢，病變程度相當于G1-2S1。免疫組化：HBsAg(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少數(shù)+)，CD3(灶+)，CD10(散+)，CD20(少數(shù)+)，CD68(散+)，CK7/CK19：膽管未見明顯異常。特殊染色：銅染色(-),PAS(未見異常糖原沉積)，鐵染色(-)。第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2017年8月21日、2017年11月1日因“感冒”使用“解熱鎮(zhèn)痛藥（吲哚美辛栓）”后轉氨酶升高。肝損害原因？2017年11月7日再次至解放軍302醫(yī)院就診。第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天實驗室檢查：IgG14.36g/L;CMV-DNA、EBV-DNA陰性。ANA定量陰性，余自身免疫性指標均陰性。第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天肝活檢——光鏡所見：肝細胞區(qū)域性水樣變性，散在點灶狀壞死；肝竇內(nèi)以中性粒細胞浸潤為主，易見吞噬色素顆粒的Kupffer細胞；匯管區(qū)擴大，纖維組織增生，少量炎細胞浸潤，個別界板肝細胞壞死。第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天病理診斷：考慮藥物性慢性肝損傷，病變程度相當于G1-2S1。免疫組化：HBsAg(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少數(shù)+)，CD3(少數(shù)+)，CD10(+)，CD20(個別+)，CD68(散+)，CK7/CK19：膽管陽性。特殊染色：銅染色(-),PAS(未見異常糖原沉積)，鐵染色(-)。第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷？第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血清ALT、ALP及Tbil等指標升高和/或腹水、靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)性別、年齡用藥史：種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史癥狀特點、體檢所見實驗室檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結果病毒性肝?。篐AV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝?。猴嬀屏?、頻率、年數(shù)、AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝?。築MI、腹部B超、血脂測定等自身免疫性肝?。篈NA、AMA、SMA、γ-球蛋白、IgG4等膽汁淤積性疾?。焊共砍暋T、MRI、MRCP、ERCP等遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍蛋白、ɑ1-抗胰蛋白酶等感染、肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等血流動力學異常：心功能不全、低血壓、休克血管閉塞性疾病：各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等藥物性肝損傷？RUCAM評分（必要時肝活檢）

詳細采集鑒別診斷藥物性肝損傷的診斷流程第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷計算R值

肝血管損傷型SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?

BCS：巴德-基亞里綜合征；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結節(jié)性再生性增生；PH:紫癜性肝?。籗OS/VOD:肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實測值/ULN）/（ALP實測值/ULN）第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天項目肝損傷類型評分肝細胞型淤膽型/混合型不良事件發(fā)生時間首次暴露第二次暴露首次暴露第二次暴露從用藥到反應發(fā)生時間5-90天1-15天5-90天1-90天＋2<5或>90天>15天<5或>90天>90天＋1從停藥到反應發(fā)生時間≤15天≤15天≤30天≤30天＋1危險因素飲酒飲酒或妊娠＋1年齡≥55歲年齡≥55歲＋1RUCAM因果關系評估量表（一）第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天治療反應過程8天改善>50%－＋330天改善>50%180天改善>50%＋2－180天改善<50%＋1缺少資料或無改善缺少資料或無改善0惡化或30天改善<50%－－1合并用藥與反應發(fā)生時間不符0與反應發(fā)生時間相符但不了解該合并用藥的反應類型－1與反應發(fā)生時間相符且了解該合并用藥的反應類型－2合并用藥在本例中的作用已經(jīng)證實－3無合并用藥或不能獲得有關資料0排除非藥物原因排除＋2可能是非藥物原因－2未做排除0RUCAM因果關系評估量表（二）第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天RUCAM因果關系評估量表（三）該藥既往肝毒性的資料不知道其不良反應0有不良反應發(fā)表，但藥品說明未注明＋1藥品說明注明有該不良反應＋2再次給藥的反應完全一致的陽性反應(positive)＋3相符合(compatible)＋1陰性反應(negative)－2無資料或結果不可解釋0藥物血漿濃度為中毒劑量＋3有高特異性、靈敏度和預測值的確認實驗室檢測陽性＋3陰性－3未做或結果無法解釋0結果判定：0或<0：排除DILI診斷(excluded)；1-2分：不像(unlike)；

3-5分：可能(possible)；6-8分：非常可能(probable)；

>8分：高度可能(highprobable)第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天RUCAM因果關系評估量表總分＞8分第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天AIH綜合診斷積分系統(tǒng)（1999年）第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天AIH綜合診斷積分（1999年）＜10分第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天IAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標準第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天IAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標準積分＜6分第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物性肝損傷第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物誘導的自身免疫性肝炎(DIAIH)是由藥物觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)導致的肝損傷，約占藥物性肝損傷的6%～22%。目前，藥物誘導的自身免疫性肝炎的發(fā)病機制尚未完全闡明，亦無特異性的診斷標準。藥物誘導的自身免疫性肝炎第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天DIAIH危險因素1.性別因素2.年齡因素3.藥物劑量4.遺傳多態(tài)性5.藥物6.其他危險因素：如吸煙、乙醇攝入、營養(yǎng)狀況、肝臟基礎疾病(乙型肝炎或丙型肝炎)、既往DILI病史等。第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天DIAIH的發(fā)病機制目前尚不十分明確，主要有三種假說1.半抗原學說

首先藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質共價結合形成藥物-蛋白質復合體，在某些具有遺傳傾向的人群中，由于“免疫耐受”機制相對缺乏或消失，這些藥物-蛋白復合體在免疫系統(tǒng)中作為新的抗原，經(jīng)抗原提呈細胞（APC）吞噬、分解后生成新的肽段并通過主要組織相溶性復合體（MHC-Ⅱ）表達于APC表面。此時被CD4+T細胞識別，并刺激其產(chǎn)生細胞因子如TNF-α、IL-6等介導局部作用，進而激活效應細胞的CD8+T細胞，產(chǎn)生細胞毒性反應，通過Fas或穿孔素介導肝細胞凋亡。第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2.危險示意學說藥物-蛋白復合物被APC呈遞給T細胞（信號1）；這一結合可同時上調T細胞和APC上的一些共刺激分子，如T細胞上CD28與APC細胞上B7的表達（信號2）。只有在細胞受損，如在藥物代謝過程中肝細胞受損后釋放危險或示警信號（信號3）時，APC受到刺激并上調共刺激分子的表達，方可觸發(fā)免疫反應的發(fā)生。此假說可認為是半抗原假說的完善與補充。第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3.藥理相互作用的學說部分患者發(fā)病過程中并沒有發(fā)現(xiàn)藥物代謝產(chǎn)物和體內(nèi)蛋白的共價結合，卻出現(xiàn)了免疫反應。藥物直接與MHC分子連接形成藥物-MHC復合物，再與(T細胞抗原受體)TCR可逆結合，TCR與MHC之間的藥理學作用刺激TCR的激活并發(fā)生免疫反應。由于這種反應方式與藥理學其他受體的活化類似，因而稱藥理相互作用學說。第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天此外，機體的遺傳易感性、CYP450酶基因的遺傳多態(tài)性最終會反映在藥物代謝的多態(tài)性上。這在一定程度上闡明了為何在服用常規(guī)劑量藥物時，只有部分人群出現(xiàn)肝毒性，且這些人群中肝損害的程度也不同。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)及病理特征DIAIH臨床特征與AIH相似。DIAIH發(fā)病率低，80～90%為女性，平均潛伏期3～4個月，有乏力、納差、皮膚瘙癢、腹部不適及肝脾大等非特異性肝病表現(xiàn)。血生化檢查多提示ALT、AST升高，肝損傷類型通常為肝細胞型。也可見血清IgG升高。當總球蛋白＞3.0g/dl，血清IgG＞1.8g/dl時對DIAIH診斷比較敏感。幾乎所有DIAIH患者均表現(xiàn)為自身抗體陽性，其中抗核抗體(ANA)陽性最常見。第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天DIAIH病理表現(xiàn)與經(jīng)