急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制及并發(fā)內(nèi)臟靜脈血栓研究進(jìn)展

既往學(xué)者認(rèn)為急性胰腺炎(Acutepancreatitis,AP)多因?yàn)橐让副划惓＜せ顝亩l(fā)消化功能紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致急性炎癥現(xiàn)象,然隨著研究不斷深入,AP屬于急性炎癥和胰腺組織壞死為主要特征的炎性疾病[1]。AP是多因素導(dǎo)致的嚴(yán)重腹腔疾病,常造成患者胰腺由于炎癥介質(zhì)積累功能失調(diào),胰酶合成異常,有時(shí)還出現(xiàn)其他器官功能改變。AP臨床上可分為輕型AP以及重型AP(SAP),SAP可導(dǎo)致機(jī)體臟器出現(xiàn)壞死、囊腫以及脾靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥,影響患者生命健康[2]。內(nèi)臟靜脈血栓(Splanchnicveinthrombosis,SVT)是SAP常見(jiàn)并發(fā)癥,包括門(mén)靜脈血栓、脾靜脈血栓等,臨床上其發(fā)病率有逐年增加趨勢(shì)。由SAP導(dǎo)致SVT可造成患者腸道壁水腫、出血、壞死以及胰源性門(mén)脈高壓,嚴(yán)重者造成消化道靜脈曲張破裂出血,危及患者生命,因此臨床經(jīng)影像學(xué)檢查確診后,須及時(shí)給予科學(xué)治療[3]。SVT在早期癥狀較為隱匿或被其他疾病掩蓋,因此臨床診斷時(shí)常常被忽略,后期隨著疾病進(jìn)展,此時(shí)治療難度較大且靜脈高壓癥狀難以逆轉(zhuǎn),因此對(duì)于SVT,需給予早期預(yù)防[4]。本文主要AP合并SVT的臨床研究現(xiàn)狀、早期診斷、預(yù)防以及治療措施進(jìn)行綜述,旨在為AP的病情評(píng)估、并發(fā)癥發(fā)生率降低提供參考。1AP概述1.1誘因AP多病機(jī)制十分復(fù)雜,暴飲暴食、飲酒、高脂高糖等飲食習(xí)慣以及膽道結(jié)石、感染、創(chuàng)傷、寄生蟲(chóng)等均可引發(fā)AP發(fā)生,其中酒精攝取過(guò)多、膽囊疾病是導(dǎo)致AP主要誘因,有調(diào)查顯示超過(guò)80%AP患者存在過(guò)量飲酒以及膽源疾病史,在我國(guó)由膽囊源誘發(fā)胰腺炎較為常見(jiàn)[5]。此外,AP誘發(fā)誘因還包括吸煙、心臟病史、激素藥物過(guò)量使用等。近些年隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及生活方式的改變,肥胖人群數(shù)量在不斷增加,因此由高脂血癥導(dǎo)致AP發(fā)生率也在不斷增高[6]。另外近些年不斷有研究顯示激素水平也是影響AP發(fā)生的關(guān)鍵因素,雌激素與AP發(fā)生密切相關(guān)[7]。1.2AP分類(lèi)早期AP根據(jù)其病情嚴(yán)重程度可分為輕型與重型胰腺炎,輕型胰腺炎主要為胰腺間質(zhì)水腫型,重型胰腺炎主要為胰腺組織壞死型,AP分類(lèi)對(duì)臨床診斷以及治療具有重要實(shí)踐意義[8]。隨著學(xué)者不斷研究發(fā)現(xiàn)該分類(lèi)方法具有一定局限性,未考慮患者胰腺壞死情況以及對(duì)其他器官影響,因此后期學(xué)者根據(jù)AP患者器官功能衰竭持續(xù)時(shí)間以及并發(fā)癥發(fā)生情況將其分為三類(lèi):輕度AP、中度AP、重度AP。其中輕度AP沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥以及其他器官功能衰竭發(fā)生,此類(lèi)患者癥狀較輕,死亡風(fēng)險(xiǎn)低,一般在早期接受治療后即可出院;對(duì)于中度AP患者常伴有短暫的器官功能衰竭和局部或全身嚴(yán)重并發(fā)癥,然而器官功能衰竭時(shí)間較短且其死亡風(fēng)險(xiǎn)低于重度AP患者;重度AP患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,其器官功能衰竭時(shí)間較長(zhǎng),且常累及對(duì)個(gè)器官,在發(fā)病初期即可出現(xiàn)該癥狀,死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。該分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)目前是臨床應(yīng)用較廣的一種方法,能準(zhǔn)確反映AP患者病情進(jìn)展。1.3AP發(fā)病機(jī)制相關(guān)假說(shuō)1.3.1胰酶假說(shuō):AP發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前主要以胰酶自噬、炎癥、細(xì)胞凋亡等理論進(jìn)行解釋。胰腺主要負(fù)責(zé)合成并分泌小腸內(nèi)各種分解蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖類(lèi)等物質(zhì)的消化酶,然而如果消化酶合成時(shí)間過(guò)早或在細(xì)胞內(nèi)被異常激活可導(dǎo)致胰腺自噬發(fā)生,進(jìn)而造成AP[10]。自噬過(guò)程是細(xì)胞清除衰老細(xì)胞或細(xì)胞器,抵抗外界傷害因子的一種防御行為,對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能具有重要意義。但是自噬若持續(xù)反應(yīng)可造成細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)被分解,細(xì)胞難以維持正常結(jié)構(gòu),最終凋亡。胰腺自噬過(guò)程首先是腺泡細(xì)胞內(nèi)相關(guān)消化酶被激活分泌,胰腺組織由于受到損傷誘發(fā)炎性因子產(chǎn)生,進(jìn)而損傷組織器官,引起器官功能衰竭,并且隨著疾病進(jìn)展最終導(dǎo)致系統(tǒng)性炎性反應(yīng)發(fā)生[11]。胰腺自噬在AP發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,在AP患者機(jī)體內(nèi)有關(guān)水解酶異?；钴S,而與胰腺相關(guān)的溶酶體蛋白表達(dá)降低,胰泡細(xì)胞大量凋亡,細(xì)胞凋亡組織堆積在胰腺內(nèi),造成其功能異常[12]。1.3.2胰泡細(xì)胞凋亡假說(shuō):AP發(fā)生過(guò)程中胰泡細(xì)胞最先受到損害,進(jìn)而引起全身炎性反應(yīng),在輕型AP患者中胰泡細(xì)胞主要出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象,而中度以及重度AP患者胰泡細(xì)胞壞死現(xiàn)象更為常見(jiàn)[13]。胰泡細(xì)胞凋亡時(shí)相關(guān)調(diào)控基因和蛋白酶水平升高,且與AP病情呈正關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在AP患者發(fā)病早期通過(guò)逆轉(zhuǎn)胰泡細(xì)胞壞死,可顯著減輕其炎癥病理反應(yīng),因此目前基于抑制胰泡細(xì)胞凋亡角度來(lái)探究AP的治療措施成為新的研究方向[14]。1.3.3炎癥損傷假說(shuō):AP同時(shí)屬于系統(tǒng)性炎癥過(guò)程,因此炎性因子在其發(fā)生發(fā)展中具有重要意義[15-16]。有研究表明損傷相關(guān)分子(DAMPs)能連接胰腺手術(shù)和系統(tǒng)性炎癥過(guò)程,是AP發(fā)生的關(guān)鍵因子,DAMPs能通過(guò)特殊識(shí)別受體來(lái)引發(fā)炎癥,而抑制DAMPs產(chǎn)生可顯著改善AP進(jìn)展[17-18]。1.3.4微循環(huán)假說(shuō):AP發(fā)病過(guò)程中可造成微血管血栓、血小板減少等多種微血管疾病。在AP發(fā)展中胰腺微循環(huán)常表現(xiàn)為血流速減慢、血管收縮、血流灌注量減少等現(xiàn)象,其中自由基的形成在其發(fā)展過(guò)程發(fā)揮重要作用,如氧自由基能滅活一氧化氮,一氧化氮具有松弛、擴(kuò)張血管功能[19]。一氧化氮少量增加對(duì)于改善AP癥狀有利,但過(guò)量的一氧化氮可導(dǎo)致微血管發(fā)生不可逆的擴(kuò)張,由于血管擴(kuò)張?jiān)谘苁湛s前發(fā)生,因此導(dǎo)致胰腺血流灌注量減少[20]。1.3.5鈣離子假說(shuō):有研究發(fā)現(xiàn)AP患者胰腺細(xì)胞中鈣離子出現(xiàn)異常積聚,且隨著患者病情發(fā)展鈣離子聚集加重,因此有學(xué)者將鈣離子濃度作為AP發(fā)展的預(yù)測(cè)因素。鈣離子穩(wěn)態(tài)被破壞后形成鈣超載,可抑制胰泡細(xì)胞中胰酶的分泌,酶原顆粒大量聚集,從而導(dǎo)致胰蛋白酶被提前激活并過(guò)度活化,胰腺細(xì)胞發(fā)生自噬作用,進(jìn)而導(dǎo)致AP發(fā)生[21-22]。鈣離子主要儲(chǔ)存在胰泡細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和酸庫(kù)中,其中酸庫(kù)鈣離子在AP發(fā)生中具有重要作用,尤其對(duì)于膽源性以及飲酒導(dǎo)致的AP患者。HCO3-主要有胰腺外分泌細(xì)胞產(chǎn)生,是維持胰腺pH值的重要離子,而鈣離子可調(diào)節(jié)HCO3-分泌[23]。當(dāng)胰泡細(xì)胞發(fā)生鈣離子紊亂時(shí),會(huì)損失胰腺細(xì)胞線粒體,從而導(dǎo)致ATP生成減少,進(jìn)而導(dǎo)致胰腺功能障礙。鈣離子對(duì)AP發(fā)病機(jī)制影響目前依舊是研究熱點(diǎn)。1.3.6腸道菌群影響:膿毒癥和由胰腺壞死導(dǎo)致器官衰竭是AP患者后期死亡主要因素,而細(xì)菌主要經(jīng)腸道入侵機(jī)體從而導(dǎo)致膿毒癥。尤其是SAP患者,由腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致細(xì)菌入侵從而誘發(fā)膿毒癥發(fā)生率顯著高于其他癥型患者[24-25]。其中革蘭陰性菌在膿毒癥發(fā)生中起主要作用,可對(duì)其他器官產(chǎn)生二次打擊。目前有關(guān)腸道菌群對(duì)AP影響機(jī)制尚未完全闡明,因此腸道菌群與AP關(guān)系還需進(jìn)一步研究。2AP并發(fā)SVT機(jī)制通常情況下AP患者不會(huì)發(fā)生SVT,SAP患者SVT發(fā)生率較高,其中以脾靜脈、門(mén)靜脈血栓較為常見(jiàn),此外AP合并胰腺囊腫或液體積聚患者其脾靜脈血栓發(fā)生率較高。SVT發(fā)生可造成胃底靜脈大出血、腸缺血壞死等嚴(yán)重并發(fā)生發(fā)生,影響患者生命健康[26]。SVT主要發(fā)生于門(mén)靜脈、腸系膜上、下靜脈、脾靜脈等,門(mén)靜脈分布豐富毛細(xì)血管,且其主干與分支間無(wú)瓣膜形成,造成門(mén)靜脈血流較慢,血液壓力小,其血栓產(chǎn)生率高。另外胰腺與門(mén)靜脈的位置鄰近,而AP有時(shí)導(dǎo)致胰腺附近血管回流受阻,損傷血管,易在血管內(nèi)直接形成血栓[27]。AP在早期由于炎性因子造成體積代謝出現(xiàn)紊亂,血管通透性改變導(dǎo)致血液丟失,進(jìn)而造成血液處于高凝狀態(tài)。也有研究表示門(mén)靜脈受到外部壓力以及炎性因子是導(dǎo)致患者發(fā)生SVT主要因素,AP發(fā)病時(shí)常累及門(mén)靜脈系統(tǒng),此時(shí)若門(mén)靜脈出現(xiàn)阻塞可形成側(cè)支循環(huán),經(jīng)胃靜脈回流形成胃底靜脈曲張,曲張破裂出血導(dǎo)致SVT發(fā)生[28]。3AP并發(fā)SVT預(yù)防與治療措施感染、肥胖、飲食、炎癥、靜脈血栓病史、腸炎等均是導(dǎo)致AP并發(fā)SVT的高危因素,也有研究表示SVT發(fā)生與胰腺壞死情況相關(guān)。臨床上針對(duì)AP并發(fā)SVT預(yù)防措施主要通過(guò)降低血栓危險(xiǎn)因素,加快靜脈血回流,解除門(mén)靜脈局部壓迫和血液高凝狀態(tài)等,因此臨床在AP發(fā)病早期及時(shí)控制感染和相關(guān)并發(fā)癥,緩解炎癥,積極補(bǔ)液對(duì)于降低SVT具有重要作用[29]。華法林為臨床常用抗凝藥物,華法林在治療血栓癥狀時(shí)通常反應(yīng)在較低的凝血酶原水平,從而產(chǎn)生肝素與華法林重疊作用。維生素K類(lèi)拮抗劑亦可用于抗凝治療,但由于日常飲食與藥物的相互作用,此類(lèi)藥物應(yīng)用范圍較窄,臨床應(yīng)用時(shí)需持續(xù)監(jiān)測(cè)抗凝效果。低分子肝素屬于強(qiáng)效抗凝劑,主要針對(duì)Xa因子而對(duì)凝血酶和其他凝血因子無(wú)效,常用于預(yù)防手術(shù)后靜脈血栓的形成[30]。低分子肝素雖然被廣泛用于靜脈血栓預(yù)防,但對(duì)于AP患者是否應(yīng)用目前相關(guān)研究較少,醫(yī)學(xué)界尚未達(dá)成一致。如孫會(huì)芳[31]探究低分子肝素對(duì)SAP患者抗凝預(yù)防效果以及凝血功能影響,研究將110例SAP患者分為觀察組和對(duì)照組,對(duì)照組采用常規(guī)治療預(yù)防措施,觀察組在其基礎(chǔ)上給予低分子肝素,結(jié)果顯示觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組,治療后觀察組凝血酶原時(shí)間、部分活化凝血酶原時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組,炎癥因子水平顯著低于對(duì)照組,說(shuō)明低分子肝素可顯著改善SAP患者凝血狀態(tài),降低靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究認(rèn)為SAP發(fā)生靜脈血栓與炎癥介質(zhì)密切相關(guān),在SAP發(fā)病早期大量炎性介質(zhì)釋放,激活機(jī)體凝血系統(tǒng),從而形成微血栓,此時(shí)凝血物質(zhì)被大量消耗進(jìn)一步激活機(jī)體產(chǎn)生更多炎性物質(zhì),二者相互作用,最終導(dǎo)致器官功能衰竭,而低分子肝素不僅可抑制凝血系統(tǒng)激活,同時(shí)還可抑制炎性介質(zhì)分泌,因此可降低SAP血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外中醫(yī)藥在AP治療方面也取得不錯(cuò)進(jìn)展[32-33]。AP患者在早期丟失大量液體,從而導(dǎo)致血容量不足,血液黏度升高,再加之血管內(nèi)皮受損,使得血栓發(fā)生率增加,因此在早期對(duì)AP患者進(jìn)行液體復(fù)蘇不僅有利于改善患者血液高凝狀態(tài),預(yù)防SVT發(fā)生,同時(shí)還可改善AP患者預(yù)后[34]。另外,對(duì)于急性壞死型胰腺炎患者,臨床上常出現(xiàn)液體積聚,靜脈血栓發(fā)生率極高,而通過(guò)液體積聚穿刺進(jìn)行引流并對(duì)壞死組織進(jìn)行清除可將降低SVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。AP導(dǎo)致門(mén)靜脈系統(tǒng)壓迫是SVT形成的關(guān)鍵因素,通過(guò)穿刺引流和組織清除可減少門(mén)靜脈局部壓迫以及壞死組織對(duì)胰腺局部組織損傷,從而減少SVT發(fā)生[35]。介入治療利用股靜脈進(jìn)入腸系膜上靜脈安置溶栓導(dǎo)管進(jìn)行溶栓抗凝治療。溶栓治療期間需監(jiān)測(cè)患者有無(wú)出血癥狀以及凝血功能的變化。對(duì)于AP患者早期營(yíng)養(yǎng)支持可降低靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),早期多認(rèn)為AP患者應(yīng)禁食休養(yǎng),有利于減少胰酶分泌緩解胰腺炎癥,然而禁食可導(dǎo)致腸黏膜由于缺乏食物刺激從而發(fā)生腸道衰竭。早期營(yíng)養(yǎng)支持如腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持是避免腸道衰竭的重要措施[36]。除此之外,部分中醫(yī)療法如針灸理療、湯劑可有效促進(jìn)血液循環(huán),減少SVT發(fā)生[37-38]。如沙盈盈等[39]使用活血清解湯在早期干預(yù)AP患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血清解湯可有效改善AP患者血流動(dòng)力學(xué),降低D-二聚體水平,發(fā)揮治療AP作用。4結(jié)語(yǔ)AP其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,是多因素共同導(dǎo)致的,目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制已有多種假說(shuō)