藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性

關(guān)于藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)脊髓神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼?。┲参锷窠?jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）?神經(jīng)細(xì)胞體?神經(jīng)突起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞?星型膠質(zhì)細(xì)胞?少突膠質(zhì)細(xì)胞?小膠質(zhì)細(xì)胞?施萬細(xì)胞第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)元星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天·突觸·神經(jīng)遞質(zhì)·受體·細(xì)胞內(nèi)信號傳遞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機(jī)制第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.血-腦屏障血液-腦屏障、腦脊液-腦屏障和血液-腦脊液屏障2.能量需求腦是體內(nèi)代謝最活躍的器官，血液循環(huán)快速。3.軸索運(yùn)輸（軸索?。?.髓鞘形成與維護(hù)（髓鞘?。?.神經(jīng)傳導(dǎo)6.神經(jīng)元損傷與修復(fù)與神經(jīng)系統(tǒng)藥物毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)功能特點(diǎn)第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類型及機(jī)制神經(jīng)毒理學(xué)：神經(jīng)科學(xué)和毒理學(xué)的交叉學(xué)科，主要研究外源化合物對神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質(zhì)性損害、損害類型和特點(diǎn)、損害作用機(jī)制第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、神經(jīng)損害的特點(diǎn)1.受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：·綜合功能紊亂：精神活動和行為異常；·傳導(dǎo)功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運(yùn)動失調(diào)等；第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對某些類型的損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段。·對發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來。第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快

重量占體重的2.5%耗氧量占20%供血量占15%·神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，

也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位·遞質(zhì)的前體·合成酶·儲存囊泡·攝取及釋放遞

質(zhì)的相關(guān)因子·受體·遞質(zhì)的滅活和

降解酶·遞質(zhì)分解產(chǎn)物第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天5.神經(jīng)元再生能力差6.軸突的再生能力弱7.長神經(jīng)干的再生需要較長時間第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)元凋亡

1.鈣超載：線粒體膜通透性增加、跨膜電位降低等2.線粒體損傷：氧化應(yīng)激過度、能量耗竭等3.氧自由基和興奮性氨基酸：脂質(zhì)過氧化軸索損害髓鞘損害影響神經(jīng)遞質(zhì)功能二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)靶器官損害的類型第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（一）腦損害直接作用和變態(tài)反應(yīng)炎性反應(yīng)彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害三、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的類型第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識障礙、失明死亡率高狂犬疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗破傷風(fēng)抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發(fā)作興奮遞質(zhì)增多/抑制遞質(zhì)減少興奮與抑制失衡第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質(zhì)激素顱內(nèi)出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內(nèi)動脈、靜脈、靜脈竇血栓第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、

呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現(xiàn)：肌張力增強(qiáng)或降低，姿態(tài)異常，供濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚。第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：前庭毒性和耳蝸毒性（三）顱神經(jīng)損害神經(jīng)損害耳毒性錐體外系綜合征第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達(dá)嗪丁酰苯類、三環(huán)類強(qiáng)中弱弱文狀體功能障礙肌張力增高表情少步態(tài)異常靜止性震顫語言障礙錐體外系綜合征第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰段脊髓炎鞘內(nèi)注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內(nèi)注射皮質(zhì)激素蛛網(wǎng)膜炎（四）脊髓損害第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（五）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神經(jīng)退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經(jīng)肌肉損害（六）周圍神經(jīng)損傷藥物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿臨床表現(xiàn)：感覺過敏或感覺遲鈍第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（七）精神癥狀異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質(zhì)，g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥、健忘癥第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質(zhì)激素提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快、失眠、激動、精神錯亂第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（一）神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì)四、藥物對神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用機(jī)制第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒?？煽ㄒ蚧虬卜撬鞫喟桶啡ゼ啄I上腺素1.神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲存和/或釋放利血平：干擾儲存→遞質(zhì)耗竭麻黃堿：促進(jìn)釋放肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸

前膜釋放乙酰膽堿。破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基

酸遞質(zhì)。第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（二）受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種：G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體

細(xì)胞內(nèi)甾體受體第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天直捷通路：受體→G蛋白→離子通道第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白活化酶第二信使通路第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應(yīng)的傳導(dǎo)機(jī)制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體GABAA受體甘氨酸受體G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天與受體間的作用類型1.直接作用：毒性作用的機(jī)制（1）模擬內(nèi)源性配基，起激動劑樣作用；（2）結(jié)合但不激活，起阻斷作用；（3）別構(gòu)效應(yīng)：結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，

引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。2.間接作用：代償作用（1）上調(diào)作用：阻斷或受損，受體數(shù)目增加；

（2）下調(diào)作用：長期受刺激，受體數(shù)目減少；第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（三）細(xì)胞信號傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性1.鈣與神經(jīng)毒性：

Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使，參與信號傳導(dǎo)；細(xì)胞內(nèi)鈣濃度：靜息狀態(tài)：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態(tài)：10-3mol/L（1mM）

第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）/鳥苷酸環(huán)化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應(yīng)磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（四）神經(jīng)交質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用1.保護(hù)作用：?

星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)調(diào)節(jié)谷氨酸水平。?星狀膠質(zhì)細(xì)胞樹突對谷氨酸NMDA受體的物理遮蓋

作用。2.損傷促進(jìn)作用星狀膠質(zhì)細(xì)胞腫脹腦創(chuàng)傷缺氧高碳酸血癥肝性腦病細(xì)胞外液谷氨酸增高第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物種類影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、

普魯卡因；（2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安

眠酮、利眠寧、安定；第三節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)毒性評價第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、

三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、哌替啶；（7）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、

煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒；（8）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼

丁、地高辛、水楊酸等第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)代研究方法：神經(jīng)學(xué)檢查、形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、電生理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、腦成像及行為學(xué)研究等。二、藥物對神經(jīng)系統(tǒng)毒性的檢測和研究方法第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（二）腦組織培養(yǎng)離體腦片培養(yǎng)基中保溫培育代謝方面實驗（藥物的攝取和代謝）生物電方面實驗（膜電位，動作電位）一、研究對象（一）全腦研究整體實驗：體內(nèi)試驗離體實驗：體外試驗第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（三）細(xì)胞和亞細(xì)胞組織的分離神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分離獲得細(xì)胞水平的研究，毒物是否干擾代謝細(xì)胞脂質(zhì)和蛋白成分的分離第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（四）生物大分子的分離分離獲得DNA研究上述分子的含量、結(jié)構(gòu)、功能的變化脂質(zhì)糖脂糖蛋白酶探討外源化合物神經(jīng)毒性作用的機(jī)制第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（一）神經(jīng)學(xué)檢查1.人的觀察（1）腦神經(jīng)功能肩擦：了解藥物對十二對腦神

經(jīng)所支配頭面部功能的影響（2）運(yùn)動功能檢查：隨意運(yùn)動、肌力、肌張力

和不隨意運(yùn)動等（3）反射功能檢查（4）步態(tài)檢查二、研究方法第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.建立