STEMI患者的再灌注策略：藥物介入策略與直接PCI對(duì)比研究的進(jìn)展

對(duì)比研究的進(jìn)展最佳時(shí)間窗內(nèi)接受直接PCI治療。近年來(lái)，學(xué)界開(kāi)始越來(lái)越重視先溶栓再進(jìn)行PCI治療的“藥物介入”策略，以及該策略與直接PCI在療效和安全性方面的比特別是當(dāng)確診后無(wú)法于120min內(nèi)進(jìn)行直接PCI治療時(shí)，選擇藥物介入策略不亞急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevationmyocardialinfarction,STE臟功能[1-2],因此急診行再灌注治療以減少梗死面積是救治的關(guān)鍵。再灌注治療的策略包括藥物溶栓和直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percu窗內(nèi)接受直接PCI治療，因此先溶栓再進(jìn)行介入治療的“藥物介入(pharmaco-invasive,P-I)”近年來(lái)逐漸受到重視[3]。關(guān)于P-I策略與直接PCII處理流程整理成圖1。該領(lǐng)域近些年的臨床研究進(jìn)展，逐漸集中于這兩大策略FMC:首次醫(yī)療接觸，STEMI:急性ST段抬高型心肌梗死，PCI:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；計(jì)劃內(nèi)PCI:先行溶栓后3~24h內(nèi)行PCI;補(bǔ)救PCI,溶栓失敗后立即行PCI;及時(shí)PCI:最佳時(shí)間窗內(nèi)直接行PCI;延遲PCI:未能最佳時(shí)間窗內(nèi)直接行PCI圖1STEMI處理流程圖1.STREAM-1研究：2013年最大規(guī)模的P-I與直接PCI的頭對(duì)頭臨床RCT患者。納入患者須滿足以下條件：于癥狀出現(xiàn)后3h內(nèi)就診并依據(jù)心電圖確診為藥物，而后于6~24h內(nèi)進(jìn)行PCI。主要終點(diǎn)為30d內(nèi)主要心血管不良事件(majoradversecardiovascularevents,MACE),定義為全因死亡、心肌再梗死、為常見(jiàn)外，2組患者基線資料無(wú)明顯差異。通過(guò)計(jì)用相對(duì)危險(xiǎn)度和雙側(cè)95%CI(通過(guò)具有穩(wěn)健誤差方差的泊松回歸模型獲得)來(lái)分直接PCI組的總?cè)毖獣r(shí)間如預(yù)想長(zhǎng)于P-I組(178min比100min)。研究結(jié)果顯示，P-I組的主要終點(diǎn)發(fā)生率為12.4%,直接PCI組為14.3%,RR=0.86(95%CI:0.68~1.09,P=0.21)。這意味著P-I不劣于直接PCI(研究沒(méi)有預(yù)先指定非劣效性邊界，但目前普遍接受的非劣效性試驗(yàn)的比例在15%~20%)。此外，P-I組在PCI術(shù)前首次血管造影中發(fā)現(xiàn)的開(kāi)放血管數(shù)量明顯多于直接PCI組。2-I組的腦出血發(fā)生率較高(1.0%比0.2%,P=0.04),故在21%的參與者隨機(jī)分組后修改了方案，75歲以上的患者將接受減半劑量的替奈普酶，此后入組的P -I組患者未發(fā)生顱內(nèi)出血。隨訪1年后，P-I組與直接PCI組的死亡率(6.7%比5.9%,RR=1.13,95%CI:0.79~1.62,P=0.49)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心臟死亡率也相似(4.0%比4.1%,RR=0.98,95%CI:0.62~1.54,P=0.93)。STREAM-1是首個(gè)證明了早期P-I策略不劣于延遲直接PCI的具有劃時(shí)代意義的RCT研究死溶栓研究組再灌注血流(thrombolysisinmyocardialinfarctionflowgrade,TIMI)3級(jí)，TIMI心肌灌注(myocardialperfusiongrade,TMPG)3級(jí)和ST段完全(≥70%)回落，旨在研究P-I策略對(duì)比直接PCI在心肌完全灌注方面的非劣效性。此試驗(yàn)于中國(guó)多個(gè)中心入選發(fā)病6h內(nèi)就診且不能在就診后1h內(nèi)接受PCI或PCI相關(guān)延遲≥90min的共344例STEMI患者，P-I組采用的溶栓藥物為阿替普酶。術(shù)后30d進(jìn)行臨I的下限完全位于非劣勢(shì)比例界值(δ設(shè)定為0.7,統(tǒng)計(jì)學(xué)功效80%)的右側(cè)，P-I組總?cè)毖獣r(shí)間210min(其中25.5%的患者需要補(bǔ)救PCI),直接PCI組280min。2組基線數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P-I接PCI組為22.8%(HR=1.48,95%CI:1.04~2.10,P非劣效性<0.05),達(dá)到預(yù)先指定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。隨后的優(yōu)效性檢驗(yàn)偏向P-I組(P優(yōu)效性=0.022)。30d的隨訪中，總死亡率(0.6%比1.2%,P=1.0)、心肌再梗死(0.6%比0.6%,P=1.0)、心力衰竭(13.5%比16.2%,P=0.545)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單段完全(≥70%)回落]在2組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，2組的心臟磁共振增強(qiáng)顯示7%比55.7%,P=0.531)。大出血、顱內(nèi)出血等不良事件發(fā)生率也相似。該研究顯示，與直接PCI相比，半量阿替普酶后PCI的P-I策略是安全的，不會(huì)增加[7]。該試驗(yàn)采用半劑量替奈普酶作為P-I組的溶栓藥物，納入的患者年齡均在60歲以上。歐洲多個(gè)國(guó)家的49個(gè)中心的604例STEMI患者入選，這些患者在括ST段抬高最嚴(yán)重的導(dǎo)聯(lián)中≥50%回落的患者比例、末次造影后ST段改變的恢2組的總?cè)毖獣r(shí)間分別為110及190min,直接PCI組明顯長(zhǎng)于P-I組。2組的基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P-I組溶栓后的ST段回落≥50%的比例及冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前TIMI血流分?jǐn)?shù)均優(yōu)于直接PCI組(TIMI3級(jí)為53.8%比18.9%)。P-I組和直接PCI組患者在30d內(nèi)達(dá)到聯(lián)合臨床療效終點(diǎn)的比例相似(12.8%比13.3%);RR為0.96(95%CI:0.62~1.48);P-I組的全因死亡率及心血管死亡率分別為9.3%和7.3%,直接PCI組分別為8.9%和8.4%。2組在任意單一臨床終點(diǎn)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在預(yù)設(shè)的亞組分析結(jié)配入P-I組的患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率較低(P交互作用=0.004),其他亞組分析結(jié)果與總體結(jié)果相似。2組的卒中、非顱內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P-I組中，有2例患者被注射了超過(guò)規(guī)定的肝素劑量，還有1例患者在未控制高血壓的情況下接受了再灌注治是造成P-I組的顱內(nèi)出血(intracranialhemorrhage,ICH)發(fā)生率高于預(yù)期(P-I組6例，直接PCI組0例，RR=6.61,95%CI:0.81~53.89)的因素。該研究中P-I組與直接PCI組相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上未達(dá)到非劣效性界值。盡管2組末次冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后TIMI3級(jí)心外膜血流的比例幾乎相同，但P-I組心電圖(二)觀察性研究物采用全劑量替奈普酶。364例患者(21%)接受了P-I策略治療，1337例患者(79%)接受了直接PCI治療，以全因死亡作為主要終點(diǎn)。P-I組的總?cè)毖獣r(shí)間為60min,而直接PCI組為114min。在單變量分析中，P-I策有關(guān)(HR=0.48,95%CI:0.26~0.87)。然而，在校正了年齡、性別和其他基線~1.21)或隨訪期間(P-I組中位隨訪時(shí)間為3.9年，直接PCI組中位隨訪時(shí)間為4.4年)總死亡率(HR=0.84,95%CI:0.63~1.12)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要注意的是，P-I組有3例患者出現(xiàn)了ICH,而直接PCI組無(wú)ICH事件。此試驗(yàn)同PCI是合理的選擇[8]。86例患者，并進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪。主要終點(diǎn)是在12個(gè)月時(shí)的全因死亡、性匹配的隊(duì)列分析中(每組706例),2組的臨床基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P-I組的病變復(fù)雜性較低。P-I組的總?cè)毖獣r(shí)間較短(165min比241min,P<0.001)。2組的PCI相關(guān)延遲時(shí)間中位數(shù)為105min。P-I組的介入前TIMI3級(jí)率高于直接PCI組(50.4%比13.7%,P<0.001),而介入后TIMI3級(jí)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組在住院期間的不良事件發(fā)生率(包括大出血和腦出血等)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在12個(gè)月后的隨訪中，2組的死亡率和主要終點(diǎn)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P-I組分別為4.4%和7.5%,而直接PCI組分別為4.1%和7.8%。綜冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率更高，并且在12個(gè)月的臨床結(jié)果上相似[9]。3.FAST-MI研究：2019年發(fā)表的法國(guó)FAST-MI注冊(cè)研究是對(duì)比P-I策略與直接PCI治療的最大規(guī)模的觀察性研究。該研究納入2942例發(fā)病12h內(nèi)就診的STEMI患者，并進(jìn)行了為期5年的隨訪?；颊吖卜譃?組，分別是及時(shí)直接PCI組1288例(就診后120min內(nèi))、延遲直接PCI組830例(就診后120min之后)和P-I組824例。3組間出血并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。傾向性匹配后的隊(duì)列分析顯示，P-I組的5年生存率為89.8%(范圍為86.8%~91.8%),延遲直接PCI組的5年生存率為81.8%(范圍為78.5%~85.1%,相對(duì)于P-I組，延遲直接PCI組的HR=1.77,95%CI:1.28~2.44,P=0.001),而直接PCI組的5年生存率為89.3%(HR=1.01,95%CI:0.70~1.44,P=0.97)。對(duì)于5年死亡、心肌梗死或卒中的聯(lián)合終點(diǎn)結(jié)果，與P-I組相比，直接PCI組的完全校正后HR=1.11(95%CI:0.87~1.42,P=0.40),延遲直接PCI組的完全校正后HR=1.46(P=0.003)。綜上所述，與無(wú)法在就診后120min內(nèi)開(kāi)通血管的延遲直接PC比，接受P-I策略治療的患者在5年無(wú)事件生存率方面表現(xiàn)更好[10]。4.加拿大心肌梗死注冊(cè)研究：2019年，加拿大發(fā)表了一項(xiàng)心肌梗死注冊(cè)研究，納入了3287例STEMI患者。溶栓方案采用全劑量替奈普酶，但2013年后接受P-I策略治療的≥75歲患者改為接受半劑量替奈普酶溶栓。P-I組與直接PCI組大出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為7.6%比7.5%,P=0.867;0.6%比0.6%,P=0.841)。P-I組在術(shù)后ST段回落方面表現(xiàn)更好(75.8%比64.3%,IP加權(quán)HR=1.59,95%CI:1.33~1.90,P<0.001),此外P-I組的患者在主要終點(diǎn)(包括1年內(nèi)的全因死亡、心肌再梗死、充血性心力衰竭和心原性休克)發(fā)生率方面明顯低于直接PCI組(16.3%比23.1%,IP加權(quán)HR=0.84,95%CI:0.72~0.99,P=0.033)。對(duì)于82例接受院前溶栓的≥75歲患者，使用全劑量和2組之間的主要終點(diǎn)(包括全因死亡、心肌再梗死、充血性心力衰竭和心原性休克)的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果支持在存在PCI相關(guān)延遲的情況下采用P-I策略治療心肌梗死患者[11]。大出血、定義為主要終點(diǎn)和大出血結(jié)合的凈lipIⅢ或IV級(jí)心力衰竭。相比直接PCI組(227min),P-I組的總?cè)毖獣r(shí)間明顯縮短(180min)。傾向性匹配后的隊(duì)列中，P-I組(247例)和直接PCI組(958例)的主要終點(diǎn)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.5%比9.0%,OR=1.25,95%CI:組(2.3%比0,P=0.03)。這項(xiàng)研究同樣支持P-I策略在老年患者中的應(yīng)用，但需要注意溶栓治療導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。6.科威特STEMI登記處前瞻性注冊(cè)研究：2020年發(fā)表的一篇前瞻性、國(guó)際住院期間，直接PCI和P-I治療策略的臨床結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正后RR=1.0,95%CI:0.98~1.02,P=0.96),2組患者的1年存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66),大出血發(fā)生率也相似(1.5%比0.7%,P=0.36)。這些來(lái)自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)支持在無(wú)法及時(shí)進(jìn)行直接PCI時(shí)采用P-I治療策略[13]。7.挪威心肌梗死登記處研究：2022年發(fā)表的一項(xiàng)研究對(duì)挪威心肌梗死登記處2013—2019年發(fā)病12h內(nèi)就診的STEMI患者進(jìn)行了分析，中位隨訪時(shí)間為2.5年，以隨訪期間的全因死亡為主要終點(diǎn)。組，包括及時(shí)PCI組7238例(就診后120min內(nèi))、延遲PCI組1537例(就診后121~180min內(nèi))、晚期PCI組1012例(就診后180min之后)和P-I組2338例。與P-I組相比，延遲PCI組(校正后HR=1.3,95%CI:1.0~1.5)和晚期PCI組(校正后HR=1.4,95%CI:1.1~1.7)死亡率更高，但P-I組出血并發(fā)癥的發(fā)生率更高(P-I組2.4%,及時(shí)PCI組1.1%,延遲PCI組1.4%,晚期PCI組1.2%)。這一發(fā)現(xiàn)同樣支持在無(wú)法及時(shí)進(jìn)行PCI時(shí)采用P-I策略[14]。8.利物浦醫(yī)院回顧性研究：于2023年最新發(fā)表于《歐洲心臟雜志》的利物浦醫(yī)院回顧性研究，納入了2091例在癥狀發(fā)作后12h內(nèi)就診的患者，旨在比較直接PCI和P-I策略治療在STEMI患者的長(zhǎng)期臨床結(jié)局上的差異，并進(jìn)行了3年的隨訪?；颊吖卜譃?組，分別是及時(shí)直接PCI組732例(就診后120min內(nèi))、延遲直接PCI組345例(就診后120min之后)、P-I補(bǔ)救PCI組331例和P-I計(jì)劃PCI組683例。隨訪結(jié)果顯示，3年內(nèi)的死亡率分別為：及時(shí)直接PCI組6.7%、延遲直接PCI組20.2%、P-I補(bǔ)救PCI組9.4%和P-I計(jì)劃PCI組4.8%。在進(jìn)行傾向匹配后，與P-I計(jì)劃PCI組相比，及時(shí)直接PCI組的校正死亡HR=0.9 (95%CI:0.4~2.0),P-I補(bǔ)救PCI組HR=0.5(95%CI:0.2~0.9),而延遲直接PCI組的校正死亡HR達(dá)到了2.2(95%CI:1.2~3.1),延遲直接PCI組相比P-I補(bǔ)救PCI組HR也達(dá)到了1.5(95%CI:0.7~2.0)。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，P-I組的優(yōu)勢(shì)不亞于及時(shí)的直接PCI;而與延遲的直接PCI相比，及時(shí)行P-I策略能夠改善心肌梗死患者的臨床結(jié)局[15]。(三)薈萃分析發(fā)表于《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)雜志》的一篇薈萃分析納入了2020年以前的31項(xiàng)當(dāng)代試驗(yàn)，共有6139例STEMI患者接受直接PCI治療，2259例患者接受P-I策略治療，另還納入了接受易化PCI和僅溶栓的患者，共分為4組。研究采用了多出血的預(yù)后情況，平均隨訪時(shí)間為30d。在死亡率方面，直接PCI組有306例，占比5%,而P-I策略組有96例，占比3.5%。心肌再梗死方面，直接PCI組有137例，占比2.2%,而P-I策略組有61例，占比2.8%。在30d的隨訪期內(nèi)，P -I策略組有1.0%的患者發(fā)生卒中，而直接PCI組則為0.6%。大出血方面，I策略組有4.9%,而直接PCI組則為3.8%。直接PCI組的死亡率(OR=0.73,95%亡率(OR=0.79,95%CI:0.59~1.08)最低。在大出血風(fēng)險(xiǎn)方面，各組之間差異于直接PCI治療[16]。2022年發(fā)表的一篇薈萃分析納入了2022年以前的5項(xiàng)RCT和12項(xiàng)觀察性研究，接受直接PCI的患者共19912例，接受P-I策略的患者共6685例；分別合并分析后，評(píng)估了30d、6個(gè)月以及1年的全因死亡、心力衰竭、心原性休克、d大出血事件(RR=0.44,95%CI:0.07~2.93,I2=0,P=0.39)在2組間的差異對(duì)觀察性研究的綜合分析顯示，2組在短期全因死亡率(0R=1.09,95%CI:0.91~1.29,I2=0,P=0.35)和30d大出血事件(OR=1.14,95%CI:0.57~2.29,I2=0,P=0.71)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，直接PCI顯著降低了院內(nèi)卒中的5%CI:1.50~5.46,I2=0,P<0.01)。2組3及12個(gè)月病死率、心原性休克和心的重要補(bǔ)充[17]。醫(yī)療人員應(yīng)在充分準(zhǔn)確評(píng)估后，果斷采用P-I策略，在基層醫(yī)院、院外或急救后效果。未來(lái)的研究應(yīng)注意區(qū)分直接PCI策略組中的及時(shí)直接PCI與延遲直接P參考文獻(xiàn)管病雜志，2019,47(2):82-84.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2019.02.[2]急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)[J].中華心血管病雜志，20[3]韓雅玲，李洋.藥物介入聯(lián)合治療是STEMI患者的有效再灌注策略[J].中華心血管病雜志，2020,48(8):631-633.DOI:10.3760/112148-2020062[4]ArmstrongPW,GershlickAH,GoldsteinP,etal.FibrinolysisorpJMed,2013,368(15):1379-1387.DOI:10.1056/NEJMoa1301092.[5]SinnaevePR,Armstroationmyocardialinfarctionpatievestrategyorprimarypercutaneouscoronaryintervention:StrategicReperfusionEarlyAfterMyocardialInfarction(STREAM)1-yearmortalityfollow-up[J].Circulation,2014,130(1461/CIRCULATIONAHA.114.009570.nST-segment-elevationmyocardiallyroutinecatheterizationafteralteplasefibrinolysisvculation,2017,136(16):1462-1473.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.[7]VandeWerfF,RisticAD,AverkovOV,etal.STREAM-2:half-dospatientswithST-segment-elevaized,open-labeltrial[J].Circulation,2023,148(9):753-764.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.1[8]SiontisKC,BarsnessGW,LennonRJ,etmyocardialinfarction(fromtheMayolinicSTEMINetwork)[J].AmJCardiol,2016,117(12):1904-1910.DOI:10.1016/j.amjcard[9]SimDS,JeongMH,AhnY,etal.Pharmacoinprimarypercutaneouscoronaryinterventioninpatientswitnt-elevationmyocardialinfarction:apropensityysis[J].CircCardiovascInterv,2016,9(9):e003508.DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.115.003508.[10]DanchinN,PopovicB,PuymiratE,etal.Five-yelowingtimelyprimarypercutaneousintervention,lateprimarypercutalevationmyocardialinfarction:theFAST-MIprogramme[J].EurHeartJ,2020,41(7):858-866.DOI:10.1093/eurheartj/ehz665.[11]BaineyKR,ArmstrongPgyversusprimarymyocardialinfarctioninclinicalpractice:insightsfromthevitalheartresponseregistry[J].CircCardiovascInterv,2019,12(10):e008059.DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.00805versusprimarypercutaneouscoronaryinterventionforST-segmentelevationmyocardialinfarctioninpatients≥70year