藥理學(xué)局麻藥

治療目標(biāo)改變：傳統(tǒng)治療是僅限于緩解癥狀，改進(jìn)血流動力學(xué)，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。當(dāng)代治療是能預(yù)防并逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，延長生存期，提升生活質(zhì)量，降低病死率和改進(jìn)預(yù)后。同時，基因工程及細(xì)胞生物技術(shù)進(jìn)展揭示，CHF發(fā)病也與基因及原癌基因表示異常相關(guān)，所以用基因治療CHF改進(jìn)心功效，抑制心肌纖維化，可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。4/19/20241藥理學(xué)局麻藥第1頁第一節(jié)心衰病生及藥品分類一.心衰時功效與結(jié)構(gòu)改變：1.功效改變：心收縮性減弱，心率加緊、前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功效障礙。心室肌順應(yīng)性降低。2.結(jié)構(gòu)改變：促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。4/19/20242藥理學(xué)局麻藥第2頁二.神經(jīng)內(nèi)分泌改變早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活是最敏感調(diào)整與代償機(jī)制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS激活作用來得慢但持久，使血管擔(dān)心素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放AngⅡ也顯著升高。促使心血管原癌基因異常表示（c-fos、c-myc等），引發(fā)心肌重構(gòu)肥厚。4/19/20243藥理學(xué)局麻藥第3頁三、心肌腎上腺受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變嚴(yán)重心衰時β1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護(hù)。同時

1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量降低或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。ⅡⅡⅡ4/19/20244藥理學(xué)局麻藥第4頁四、藥品分類1.強(qiáng)心苷類藥地高辛等2.血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管擔(dān)心素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等。3.利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。4/19/20245藥理學(xué)局麻藥第5頁4.其它治療CHF藥品（1）

受體阻斷藥普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。（2）鈣拮抗藥氨氯地平等。（3）非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。（4）其它血管擴(kuò)張藥硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。4/19/20246藥理學(xué)局麻藥第6頁第二節(jié)強(qiáng)心苷類一、是一類選擇性加強(qiáng)心肌收縮性苷類化合物，其起源于植物提取有效成份，臨床應(yīng)用治療心血管疾病歷史悠久。慣用藥品代表有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地蘭）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最為慣用。4/19/20247藥理學(xué)局麻藥第7頁二.藥理作用及機(jī)制1.正性肌力作用：即加強(qiáng)心肌收縮性，提升最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而靈敏，增加心輸出量。2.對神經(jīng)—激素作用：直接抑制交感神經(jīng)活性；直接增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性。中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)中樞及外周作用。4/19/20248藥理學(xué)局麻藥第8頁3.對心肌電生理特征影響：有直接對心肌細(xì)胞和間接經(jīng)過迷走神經(jīng)等作用之分，也隨劑量高低、不一樣心臟部位及病變情況而有不一樣。4/19/20249藥理學(xué)局麻藥第9頁⑴降低竇房結(jié)自律性，減慢心率（負(fù)性頻率）：經(jīng)過增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細(xì)胞K+外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。⑵提升浦氏纖維自律性（正性自律性）：經(jīng)過抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，降低最大舒張電位，造成自律性提升。是強(qiáng)心苷中毒引發(fā)心律失常機(jī)制。4/19/202410藥理學(xué)局麻藥第10頁⑶減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性（負(fù)性傳導(dǎo)）：與增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性相關(guān)。⑷縮短心房肌有效不應(yīng)期：是迷走神經(jīng)促K+外流所介導(dǎo)。4/19/202411藥理學(xué)局麻藥第11頁4.對腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，降低對Na+再吸收。5.心電圖改變：強(qiáng)心苷作用在心電圖有顯著地改變，治療量即可出現(xiàn)T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚鉤狀；P-R延長，P-P間隔延長。4/19/202412藥理學(xué)局麻藥第12頁強(qiáng)心機(jī)制：心肌收縮過程由三方面原因決定，⑴收縮蛋白及調(diào)整蛋白；

⑵物質(zhì)代謝與能量供給；

⑶興奮-收縮偶聯(lián)關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+量。

強(qiáng)心苷類藥能選擇性抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶（即受體），抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2+量增加，又經(jīng)過“以鈣釋鈣”,促進(jìn)內(nèi)鈣釋放增加，胞內(nèi)游離Ca2+增多，從而加強(qiáng)心肌收縮力。

4/19/202413藥理學(xué)局麻藥第13頁三、體內(nèi)過程及制劑特點依據(jù)藥品脂溶性高低排列次序為洋地黃毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K?？杀憩F(xiàn)以下特點：⑴從口服制劑到注射劑應(yīng)用；⑵從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；⑶從長期有效到短效。⑷洋地黃毒苷生物利用度較高（90%~100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；⑸地高辛代謝有賴于腸道細(xì)菌存在，一些抗菌藥品對細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，降低了地高辛代謝，可提升地高辛血藥濃度。4/19/202414藥理學(xué)局麻藥第14頁四、臨床應(yīng)用：CHF：凡是收縮功效障礙者，都可用強(qiáng)心苷，伴房顫者是最正確選擇。⑴對高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最正確適應(yīng)癥。⑵對甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、貧血等為相對適應(yīng)癥。⑶對嚴(yán)重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。4/19/202415藥理學(xué)局麻藥第15頁心房顫動：經(jīng)過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心房過多沖動進(jìn)入心室，產(chǎn)生保護(hù)心室作用。心房撲動：經(jīng)過縮短心房肌不應(yīng)期，將心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)榉款潱缓笠种品渴医Y(jié)傳導(dǎo)產(chǎn)生治療作用。4/19/202416藥理學(xué)局麻藥第16頁五、不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適區(qū)分。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反應(yīng)：是較嚴(yán)重反應(yīng)，可造成死亡?？梢姼鞣N類型心律失常，以室性早搏為多見早見，致命是心室纖維顫動。4/19/202417藥理學(xué)局麻藥第17頁防治辦法：停藥、補鉀，嚴(yán)重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對危及生命極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。4/19/202418藥理學(xué)局麻藥第18頁第三節(jié)ACEI及AT1拮抗藥ACEI不但能緩解心衰癥狀，且能降低CHF病死率和改進(jìn)預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，預(yù)防心室重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF主要藥品。一.慣用藥品：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。4/19/202419藥理學(xué)局麻藥第19頁二.作用及機(jī)制：1.抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化酶活性而降低AngⅡ含量經(jīng)過抑制循環(huán)及局部組織中AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化，降低AngⅡ含量；還能降低緩激肽降解，提升其在血中含量，并促進(jìn)NO、EDRF、PGI2生成而發(fā)揮作用。另外，還能降低血中兒茶酚胺含量，恢復(fù)下調(diào)

1受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。4/19/202420藥理學(xué)局麻藥第20頁2.改進(jìn)血流動力學(xué)作用能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改進(jìn)心舒張功效；降低腎血管阻力，增加腎血流量。，4/19/202421藥理學(xué)局麻藥第21頁3.抑制AngⅡ所致心肌及血管肥厚、增生在用不影響血壓小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚及已出現(xiàn)纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁增厚，提升心肌及血管順應(yīng)性。此作用與它們對血管、血壓作用無關(guān)。其作用機(jī)制為降低心肌和血管平滑肌細(xì)胞中AngⅡ含量，并抑制AngⅡ所誘導(dǎo)原癌基因異常表示，從而產(chǎn)生預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌、血管增生肥厚，改進(jìn)心功效，增加運動耐力，及提升生活質(zhì)量。4/19/202422藥理學(xué)局麻藥第22頁4/19/202423藥理學(xué)局麻藥第23頁三.AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan)、

纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管擔(dān)心素Ⅱ與受體結(jié)合，對經(jīng)過二個路徑產(chǎn)生AngⅡ（ACE路徑或非ACE路徑如食糜酶產(chǎn)生）都有拮抗作用。2.AngⅡ促生長作用被抑制,故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引發(fā)咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。4/19/202424藥理學(xué)局麻藥第24頁第四節(jié)利尿藥1.能促進(jìn)Na+、水排泄，降低血管容量，降低心臟前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥適用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛適用。4/19/202425藥理學(xué)局麻藥第25頁第五節(jié)其它治療CHF藥一.

受體阻斷藥：主要是針對慢性CHF時，交感神經(jīng)活性連續(xù)增高，則造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和兒茶酚胺增加，使冠脈血流降低和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動和折返激動而誘發(fā)心律失常；

1受體下調(diào)，所造成收縮功效下降表現(xiàn)而發(fā)揮治療作用。并能夠阻止癥狀惡化，對CHF改進(jìn)預(yù)后有價值。4/19/202426藥理學(xué)局麻藥第26頁（一）.慣用代表藥：美托洛爾（Metoprolol)、卡維洛爾(Carvedilol)等。（二）特點：1.經(jīng)過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對心肌毒性，上調(diào)

受體，恢復(fù)

受體—AC系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改進(jìn)

受體對兒茶酚胺敏感。2.經(jīng)過抑制RAAS，使心臟前后負(fù)荷降低及減慢心率來降低心臟耗氧量，改進(jìn)心肌缺血和舒張功效，改進(jìn)CHF時血流動力學(xué)效應(yīng)。4/19/202427藥理學(xué)局麻藥第27頁3.卡維洛爾還兼有

受體阻斷，抗生長、抗氧自由基等作用。臨床較為慣用。4.美托洛爾用于治療擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改進(jìn)心功效，降低猝死及心律失常發(fā)生率。5.臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開始，逐步增加劑量；起效時間比較慢，應(yīng)與其它藥品合并使用。4/19/202428藥理學(xué)局麻藥第28頁二.鈣拮抗藥：臨床主要用長期有效鈣拮抗藥如氨氯地平（Amlodipine)來治療CHF。因其作用出現(xiàn)較慢，維持時間較長，不伴有激活神經(jīng)激素方面作用，并能降低左室肥厚。4/19/202429藥理學(xué)局麻藥第29頁三.非苷類正性肌力藥：磷酸二酯酶（PDE）抑制藥經(jīng)過對PDEⅢ抑制而顯著提升心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴(kuò)張動、靜脈，降低心臟負(fù)荷一類含有正性肌力和擴(kuò)張血管藥品。代表藥有：米力農(nóng)（Milrinone)、維司力農(nóng)