嗜酸性粒細(xì)胞增高在健康人群和患病人群中發(fā)生率的研究進(jìn)展

嗜酸性粒細(xì)胞增高在健康人群和患病人群中發(fā)生率的研究進(jìn)展抗寄生蟲、細(xì)菌和病毒感染[1]。嗜酸性粒細(xì)胞增高在普通人群中的發(fā)生率可能會(huì)受到不同地區(qū)的影響[2]。目前，韓國[3]和奧地利[4]的團(tuán)隊(duì)分析其外周血和組織嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(hypereosinophilia,HE)和嗜酸性粒來描述嗜酸性粒細(xì)胞在呼吸道、皮膚病、胃腸道等全身疾病中的潛在作用[5]。細(xì)增高大于0.5×10°/L的比例達(dá)到5.96%[6]。但目前我國臨床醫(yī)師對EADs的重視和認(rèn)識程度存在不足[7],亟需加強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病發(fā)生率研究、的定義有所不同。早在1997年MalcolmBrigden等以0.7×10°/L為界值對約20萬例門診患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)其中嗜酸性粒細(xì)胞增多的發(fā)生率為0.1%[8]。Ro還有研究認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)大于(0.45~0.55)×109/L就屬于嗜酸性粒細(xì)胞增高[10]。目前，絕大多數(shù)指南定義嗜酸性粒細(xì)胞增高為外周血嗜酸性4%[15-16]。既往研究認(rèn)為明確嗜酸性粒細(xì)胞增高的界值，有利于更清晰地劃析其國內(nèi)某綜合醫(yī)院9年內(nèi)的健康篩查數(shù)據(jù)，研究患病率為4.0%。結(jié)果還顯示嗜酸性粒細(xì)胞增高者的年齡更大，以男性居多，并發(fā)現(xiàn)，肺實(shí)變和磨玻璃樣陰影隨著嗜酸性粒細(xì)胞增高越嚴(yán)重而比例越高[17]。韓國另一項(xiàng)涵蓋了其國內(nèi)13個(gè)城市，16個(gè)健康促進(jìn)中心，近80萬人健康體檢胞計(jì)數(shù)在兒童、男性更高[3]。2020年，奧地利團(tuán)隊(duì)也分析了其國內(nèi)大樣本量胞增高的潛在因素，結(jié)果顯示年齡≥18歲、吸煙、男性以及肥胖均可能影響嗜酸性粒細(xì)胞增高[4]。該項(xiàng)研究也沒有說明外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于0.5×10°/L的比例。由于個(gè)體、年齡、性別比例、區(qū)域、種族差異，不伴有2型炎癥疾病的治療中是有效的，并可緩解多個(gè)酸性粒細(xì)胞增多與血小板衍生生長因子受體a(platelet-derivedgrowthfactorsreceptor-a,PDGFRa)、血小板衍生生長因子受體β(platelet-derivedgrowthfactorsreceptor-β,PDGFRβ)、成纖維細(xì)胞生長因子受體kinase2,JAK2)、ABL原癌基因1(ABLproto-oncogene1,ABL1)、ETS變體轉(zhuǎn)錄因子6(ETSvarianttranscriptionfactor6,ETV6)等致癌靶基因重排有關(guān)[18]。嗜酸性粒細(xì)胞在不同器官系統(tǒng)浸潤可以引起不同的臨床癥狀(圖1),本文對嗜酸性粒細(xì)胞增高在不同系統(tǒng)EADs中的發(fā)生率及作用進(jìn)行闡釋。免疫系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)血管炎皮膚癌消化系統(tǒng)血液系統(tǒng)淋巴癌圖1嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病(一)嗜酸性粒細(xì)胞增高與呼吸系統(tǒng)疾病1.嗜酸性粒細(xì)胞增高與哮喘：血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對哮喘的診斷以及炎癥表型的準(zhǔn)確識別至關(guān)重要，并可用于評估抗炎治療的有效性。血和痰嗜酸性粒細(xì)胞增多與更嚴(yán)重的病情、更差的哮喘控制及更差的預(yù)后相關(guān)[19]。若以血嗜酸性有學(xué)者曾報(bào)道，在因哮喘急性發(fā)作住院且有行血常規(guī)檢測的47例患者中，40%哮喘發(fā)病較晚(29.1年vs6.7年；P<0.001),肺功能更差(吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比，76.1%v一項(xiàng)52周安慰劑治療的中度至重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的大型隊(duì)列研究表明，血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)存在顯著的個(gè)體變異性，需要重復(fù)測量[23]。素治療，20%~40%的慢性阻塞性肺疾病患者嗜酸性粒細(xì)胞升高[24]。盡管慢性阻塞性肺病中嗜酸性粒細(xì)胞減少治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果參差不齊[25-26],但既往多個(gè)研究[27-29]已證實(shí)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與慢性阻塞性肺疾病患者急性良，作為預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的指標(biāo)[30-31]。2022版慢性阻塞性肺疾病全球倡議認(rèn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平可能可以指導(dǎo)患者用藥[32]。在嗜酸性粒細(xì)胞增2%、37.0%、16.1%及9.9%慢性阻塞性疾病患者有嗜酸性粒細(xì)胞增高[33]。另高≥0.3×10/L的比例為33.8%[34]。目前尚不清楚預(yù)測不良結(jié)局的血嗜酸性子IL-23和IL-17的來源，被認(rèn)為是肺曲霉菌病的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞[35]。示意義，國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究顯示，72.7%變應(yīng)性支可能更差[3,36]。近期有研究表明外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高是煙曲霉致敏性哮喘發(fā)展為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病的影響因素[37]。4.嗜酸性粒細(xì)胞增高與慢性鼻-鼻竇炎：慢性鼻-鼻竇炎是鼻竇的一種慢性項(xiàng)臨床回顧性研究結(jié)果顯示，若以外周血嗜酸性77例慢性鼻-鼻竇炎患者中有20.9%的患者嗜酸性粒細(xì)胞增高[38]。此外，來自我國江西省的小樣本臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，150例慢性鼻-鼻竇炎患者中有44例患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高(標(biāo)準(zhǔn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比大于5%),所占研究總樣本比例約為29.3%[39]。而且根據(jù)當(dāng)前的研究，研究者認(rèn)為慢性鼻-鼻竇炎中外周嗜酸性粒細(xì)胞增高可以作為組織嗜酸性粒細(xì)胞增多的替代指標(biāo)[40-43]。但是目前關(guān)于慢性鼻-鼻竇炎患者嗜酸性粒細(xì)胞增高發(fā)病率的多(二)嗜酸性粒細(xì)胞增高與寄生蟲感染關(guān)于移民和旅游人員感染性疾病注冊登記的研究發(fā)現(xiàn)，在2009—2012年期間，嗜酸性粒細(xì)胞增高在移民中的比例為8.1%~31.3%,寄生蟲感染最為多見[44]。北京協(xié)和醫(yī)院收治的87例寄生蟲感染患者中，33國嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的常見原因[46-47],而在我國，衛(wèi)氏肺吸蟲、血吸蟲及華支睪吸蟲是引起嗜酸性粒細(xì)胞增高的最常見3種寄生蟲[45]。我國重慶一項(xiàng)對1174例肺吸蟲感染的患兒研究顯示，92.23%的患兒都出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多[48]。值得注意的是，嗜酸性粒細(xì)胞作為防御寄生蟲的效應(yīng)細(xì)胞的假說一直的幾率[49]。(三)嗜酸性粒細(xì)胞增高與嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾病一項(xiàng)臨床病例分析中顯示在205例嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎患者中外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高的比例高達(dá)84.88%,外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比占白細(xì)胞總數(shù)3.9%~74.0%不等[50]。而美國印第安納大學(xué)一項(xiàng)關(guān)于兒童的嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎小樣本臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在食管黏膜組織視野的組別中，有67%的患兒外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，在這1組別中患兒外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高的比例明顯高于組織中嗜酸性粒細(xì)胞密度小于15個(gè)/高倍視野的其他組別[51]。(四)嗜酸性粒細(xì)胞增高與皮膚病嗜酸粒細(xì)胞增多癥患者最常累及的器官是皮膚[52],包括特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、嗜酸性蜂窩組織炎(Wells綜合征)、大皰性類天皰瘡在內(nèi)的多種皮性皮膚病，兒童患病率高達(dá)20%,成人患病率為8%[53],以血清IgE水平升高或外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多和/或一種以上特異性IgE陽性為特征，且血液嗜酸性粒細(xì)胞升高與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[54-55]。大皰性類天皰瘡是一種罕見的自有50%~60%的大皰性類天皰瘡患者嗜酸性粒細(xì)胞增高，病情更嚴(yán)重，并且癥狀更可能出現(xiàn)在掌跖部位[57]。性皮炎、大皰性類天皰瘡、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀(drug性粒細(xì)胞綜合征)診療中的作用。此橫斷面研究發(fā)上述4種皮膚病中增高且可能對的診療指導(dǎo)作用更大[58]。(五)嗜酸性粒細(xì)胞增高與藥物素(β-內(nèi)酰胺類抗生素、米諾環(huán)素、氨苯砜、磺胺甲惡唑、萬古霉素)、抗結(jié)核藥和抗驚厥藥(拉莫三嗪、丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉)等是導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增高的最常見藥物[1,59]。一項(xiàng)前瞻性研究檢查了門診靜脈外使用抗生素的嗜酸性粒細(xì)胞增多發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增多癥[60]。藥物誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞增多的確切機(jī)制尚不過治療性地增加上述細(xì)胞因子引起嗜酸性粒細(xì)胞增多[61]。但有趣的是，度普利尤單抗作為靶向IL-4和IL-13的單克度特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等多種T2型炎癥，但度普利尤單抗引起的血嗜酸性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)升高卻是其常見不良反應(yīng)[62-63]。那他珠單抗治療酸性粒細(xì)胞表達(dá)的整合素α4β1有關(guān)[64]。而大部分藥物則是通過IVb型過敏見的超敏反應(yīng)，嚴(yán)重且可能致命，死亡率可達(dá)10%~20%[65]。有報(bào)道稱此綜合征的發(fā)病率在1/1000~16.67/10000之間[66-67]。發(fā)病率因藥物而異，例如苯妥英鈉和卡馬西平的發(fā)病率分別為2.3%~4.5%和1.0%~4.1%[68],抗結(jié)核藥物的發(fā)病率為1.2%[69]。盡管有研究報(bào)道女性的發(fā)病率可能高于男性，但目前普遍認(rèn)為DRESS發(fā)病的年齡、性別和種族差異有待更多的研究來明確[7(六)嗜酸性粒細(xì)胞增高與實(shí)體腫瘤要通過影響先天和適應(yīng)性免疫而影響癌變和腫瘤進(jìn)展[72-73]。嗜酸性粒細(xì)胞結(jié)直腸癌與胃癌具有抗腫瘤作用[73]。而在其他腫瘤，例如肺癌，嗜酸性粒細(xì)胞增高可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[74]。近20年來關(guān)于肺癌伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的研究大部分是個(gè)案報(bào)道[75-76],有研究顯示肺癌合并嗜酸性粒細(xì)胞增多的發(fā)病率為8.4%。既往研究認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多通常指示肺癌患者更可能出現(xiàn)多器官浸潤，預(yù)后較差[77]。(七)嗜酸性粒細(xì)胞增高與血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞過高或過低都會(huì)增加血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率，在第99百分位數(shù)(對應(yīng)于嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.75×10°/L)血液惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍以上，在第1百分位(對應(yīng)于嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.02×10°/L)血液惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍。其中，嗜酸性粒細(xì)胞過低更可能與急性髓性腫瘤相關(guān)[16]。美國梅奧診所對2008—2019年期間的1416例外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高患者進(jìn)行了評估，其中1.2%符合世界衛(wèi)生組織對慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病-非特指型(chroniceosinophilicleukemia,nototherwisespecified,CEL-NOS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[78]。美國癌癥監(jiān)測數(shù)據(jù)庫和美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫2004—2015年的數(shù)據(jù)提示CEL-NOS患者的年齡調(diào)整發(fā)病率約為0.4例/1000000,中位死亡時(shí)間為12個(gè)月[79]。約28%的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者被報(bào)告有者中，約四分之一的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥合并高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(>1.5×10°/L)。嗜酸性粒細(xì)胞增多還是T細(xì)胞淋巴瘤的獨(dú)立不良預(yù)后因素，大約五皮膚和脾臟損害，以及較短的總生存期相關(guān)[80]。(八)嗜酸性粒細(xì)胞增高與風(fēng)濕免疫疾病者信息的研究顯示，嗜酸性粒細(xì)胞增高的發(fā)生率為7.7%。該研究認(rèn)為，由于有實(shí)際的發(fā)生率可能更高[81]。IgG4相關(guān)疾病(IgG4-relateddisease,IgG4-RD)是一種以自身免疫為病因的慢性復(fù)發(fā)性多器官纖維炎癥性疾病。約20%~40%的IgG4-RD患者表現(xiàn)為輕中度外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，51%~86%表現(xiàn)為組織嗜酸性粒細(xì)胞增多[82]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IgG4-RD患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多與血清IgG4水平、疾病病程和受累器官數(shù)量呈正相關(guān)[83]。嗜酸炎。嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫伴多血管炎過去稱為Churg-Strauss綜合征，是一種全身性血管炎性疾病，其主要特點(diǎn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高(≥10%或絕對值浸潤相關(guān)。國外報(bào)道的總患病率為10.7~15.27/百萬，年發(fā)病率風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，基線嗜酸性粒細(xì)胞增高的情況占3.2%,并且這些患者的治療反應(yīng)更差[86]。其他研究認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者很少發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞起的[87]。一項(xiàng)關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞增高與成人系統(tǒng)性硬化疾病關(guān)系探討的橫斷面研究顯示，在185例患者中有30.8%會(huì)發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞增高。當(dāng)排除已知的引起嗜高的發(fā)生率為21.9%,可信區(qū)間在15.9%~29.1%[88]。一項(xiàng)泰國單中心前瞻性觀察性研究顯示，有17.8%的成人系統(tǒng)性硬化患者在基高，有11.2%呈持續(xù)性增高。研究結(jié)果顯者相比，嗜酸性粒細(xì)胞增高患者包括肺總量等多個(gè)肺功能指標(biāo)更差[89]。(九)嗜酸性粒細(xì)胞增高與新型冠狀病毒肺炎多項(xiàng)研究認(rèn)為患新型冠狀病毒患者通常合并嗜酸性粒細(xì)胞減少[90-91]。呈現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞減少，但后續(xù)有33%患者發(fā)生不嗜酸性粒細(xì)胞增高患者在ICU中的死亡率更低[92],其機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。(十)嗜酸性粒細(xì)胞增高其他方面5×10°/L,嗜酸性粒細(xì)胞浸潤組織且有器官損害的證據(jù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，英國2010—2018年高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征的發(fā)病率小于0.04/100000,患病率約0.15~0.89/患者接受異基因造血細(xì)胞移植后60d,嗜酸性粒細(xì)胞增高的發(fā)生率為48.9%可信區(qū)間在42.2%~55.2%,研究發(fā)現(xiàn)早期嗜酸性粒細(xì)胞增高患者的死亡率更低，在多個(gè)結(jié)局中都能觀察到比非嗜酸性粒細(xì)胞增高患者更良好的效應(yīng)[94]。疼痛等一系列癥狀，文獻(xiàn)多為病例報(bào)道，但尚無統(tǒng)一的診斷治療指南[95]。較接近[96]。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在臨床實(shí)踐中對于輔助診斷嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾目前只有韓國和奧地利的團(tuán)隊(duì)做了關(guān)于普通人群或健康體檢人群外周血嗜酸性rthAm,2020,104(1):1-14.DOI:10.1016/j.mcna.2019.08.005.[2]LeruPM.Eosinophilicdisorders:etionanddiagnosticcriteria,proposalofapracticaldiagnosticalgorithm[J].ClinTranslAllergy,2019,9:3[3]NahEH,KimS,ChovalsandPatternsofChangesgesinKorea[J].AnnLabMed,2018,38(6):503m.2003.nthegeneralpopulation:typicalvalues[J].EurRespirJ,2020,55(5):1901874.DOI:[5]Rodrigo-MunozJM,Gil-Mart7075.DOI:10.3390/ijms22137075.[6]ChenB,RongQ,FuY,etal.Characteristicsofpatientswithinc[7]ChenB,FuY,WangZ,etal.EosiTherAdvChronicDis,2023,14:204062232211[8]BrigdenM,GraydonC.Eosinophiliadetectedbyautoma11countinginambulatoryNorthAm[9]RothenbergME.Eosinophilia[J-1600.DOI:10.1056/NEJM199805283382206.[10]KovEosinophilia[J].PrimCare,2016,[11]ShomaliW,GotlibJ.WorldHealthOrganizanagement[J].AmJHematol,2022,97(1):129-148.DOI:10.1002/ajh.26[12]ButtM,LambertJ,572.DOI:10.1111/bjh.14488.[13]ValentP,KlionAD,Hornyatedsyndromes國專家共識(2017年版)[J].中華血液學(xué)雜志，2017,38(7):561-565.DOI:1[15]AndersenCL,SiersmaVD,HasselbalchHC,ethebloodeosinophilcountwithhematologicalmalignancies[16]XieJ,ZhangJ,ZhangX,etal.90.DOI:10.1186/s12890cipients[J].TubercRespirDis(Seoul),2018,81(2):1[18]ValentP,KlionAD,RoufosseF,etal.Proposediccriteriaandclassificandromes[J].Allergy,2023,78(1):47-59.DOI:10.1111/a[19]SchleichFN,ChevremontA,PaulusV,etal.ImportanceofRespirJ,2014,44(1):97-108.DOI:10.1183/09031936.00201813.eseC-BIOPREDasthm[21]HasegawaK,StollSJ,AhnJ,etal.Prevalencenhospitalizedpatientswithasthmaexacerbation[J].RespirMed,25,109(9):1230-1232.DOI:10.1016/j.rmed.2015.07.011.[22]HeaneyLG,PerezdeLlanoL,Al-AhmadM,Diagnosis,Management,andPreventiease.The2020G203(1):24-36.DOI:10.1164/rccm.202009-3533S0.[25]PavordID,ChanezP,Criner7(17):1613-1629.DOI:10.1056/NEJMoa1708208.[26]CrinerGJ,CelliBR,Brightling23-1034.DOI:10.1056/NEJMoa1905248.[27]Vedel-KroghS,NielsendExacerbationsinChronicObstructivePulmonaryDisease.T3(9):965-974.DOI:10.1164/rccctcorticosteroidtreatmentofexacerbationsulmonarydisease:arandomizedplacebo-controlledtrspirCritCareMed,2012,[29]PascoeS,LocantoreN,DransfieldMT,etunts,exacerbations,andresponsetotheadditionofinhaledfluticasarydisease:asecondarydcontrolledtrials[J].LancetRespirMed,2015,3[30]WatzH,TetzlaffK,WoutersEF,etal.Bloodeosinowithdrawalofinhaledcorticosteroids:apost-hocanalysisoftheWISDOMtrial[J].LancetRespir國臨床新醫(yī)學(xué)，2019,12(1):18-21.DOI:10.3969/j.issn.1674-3806.2019.omepage.Availablefrom:.AccessedApri[33]Bedolla-BarajasPrevalenceofbloodeosinophiliainadultswithCOPDaccordingtothecut-offpoint[J].RevAlergMex,2021,68(3):152-1ep,2020,10(1):12490.DOI:10.1038/s41598-020-69541-7.IL-17ProducingEosinophilsasImmunomodulatoryEffecutePulmonaryAspergillosisandAll7,13(1):e1006175.DOI:10.1371/journal.ppat.1006175.科雜志，2021,41(12):101中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2023,57(5):718-727.DOI:10.3760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