藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部細(xì)菌藥敏試驗(yàn)及結(jié)果解讀王述蓉1藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀

－PRSP、MRSA/MRSE、VRSA、VRE、CRE…

－ESBL、AMPC、金屬酶…

－MDR、XDR、PDR…2藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024－尋找新的抗感染藥物

-新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用

-減少對人類的影響－加強(qiáng)抗感染藥物臨床管理

-分級和分線－合理使用抗菌藥物－減少抗菌藥物選擇性壓力－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制

-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對策3藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024抗菌藥物的治療性應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)治療：因無法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結(jié)果，故抗菌藥物必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素目標(biāo)治療：確定了病原體，根據(jù)藥敏試驗(yàn)，選用窄譜、低毒性的抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療目標(biāo)治療4藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024Contents4藥敏試驗(yàn)的目的、意義及方法1235藥敏試驗(yàn)抗菌藥物選擇藥敏試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告的解讀藥敏試驗(yàn)結(jié)果對臨床選藥的指導(dǎo)意義與藥敏試驗(yàn)相關(guān)的常見問題5/9/20245藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版藥敏試驗(yàn)：對所分離的細(xì)菌進(jìn)行抗菌藥物的敏感性試驗(yàn)。目的：使用體外試驗(yàn)的方法檢測細(xì)菌的反應(yīng)性，為臨床醫(yī)生針對某一特定的臨床感染提供依據(jù)——實(shí)施個體化治療。

藥敏試驗(yàn)的目的6藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024

藥敏試驗(yàn)的意義預(yù)測抗菌治療的效果：“敏感”治療可能有效；“耐藥”肯定失??；提供選擇藥物依據(jù)，指導(dǎo)醫(yī)生合理使用抗生素；監(jiān)測分離致病菌耐藥性，分析耐藥菌變遷，控制和預(yù)防耐藥菌感染發(fā)生和流行。7藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024藥敏試驗(yàn)基本流程合格性檢查結(jié)果判斷細(xì)菌培養(yǎng)細(xì)菌分離鑒定藥敏試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)本采集美國CLSI(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會

)制定的標(biāo)準(zhǔn)（每年修訂）8藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024K-B紙片法MIC法9藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024藥敏試驗(yàn)方法紙片擴(kuò)散法(K-B法)：測定抑菌圈直徑，適合于快速生長的致病菌MIC法：稀釋法(肉湯、瓊脂)：分為試管稀釋法和微量稀釋法。用于罕見耐藥、臨床療效不佳、確定中介度的敏感性、選擇二線藥自動化藥敏測定儀法：利用光學(xué)測量法測定抗菌藥物對細(xì)菌的作用，即透光量與菌液濁度成反比。優(yōu)點(diǎn)：快速，尤其適用于快速生長的細(xì)菌，藥敏試驗(yàn)可在3~5小時內(nèi)完成抗生素連續(xù)梯度法(Etest)：適用于營養(yǎng)要求高、生長緩慢或需特殊培養(yǎng)條件的病原菌流式細(xì)胞儀10藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024Contents4藥敏試驗(yàn)的目的、意義及方法1235藥敏試驗(yàn)抗菌藥物選擇藥敏試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告的解讀藥敏試驗(yàn)結(jié)果對臨床選藥的指導(dǎo)意義與藥敏試驗(yàn)相關(guān)的常見問題11藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024藥敏試驗(yàn)抗菌藥物選擇原則根據(jù)臨床分離的病原菌類型同類同一亞類只選擇1-2種抗菌藥物選擇的藥敏藥物應(yīng)有效、不易耐藥、經(jīng)濟(jì)12藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024是否能將所有的藥都做藥敏試驗(yàn)?沒有必要：根據(jù)抗菌藥物的等效原則和細(xì)菌耐藥表型可從已知藥敏結(jié)果推測其他一些抗菌藥物的敏感性。沒有可能：不是所用藥物都可以做藥敏試驗(yàn)（需要藥物在體外穩(wěn)定，需要有操作標(biāo)準(zhǔn)和解釋標(biāo)準(zhǔn)）13藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024常用實(shí)驗(yàn)藥物及其代表的藥物試驗(yàn)藥物可被推測的藥物苯唑西林耐酶青霉素、頭孢菌素、

-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥、碳青霉烯類四環(huán)素多西環(huán)素、米諾環(huán)素、金霉素、土霉素紅霉素羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素克林霉素林可霉素14藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024藥敏試驗(yàn)抗菌藥物的分類在標(biāo)準(zhǔn)中分成A、B、C、U四組

A組：常規(guī)首選（安全、有效、經(jīng)濟(jì)）B組：選擇性常規(guī)（臨床使用的主要抗生素,在某些情況下使用，尤其在醫(yī)院感染時使用的抗生素）C組：補(bǔ)充試驗(yàn)（藥物用于對A組藥物耐藥的流行菌株、對A組藥物過敏的病人、某些不常見的細(xì)菌）U組：尿路感染15藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024Contents4藥敏試驗(yàn)的目的、意義及方法1235藥敏試驗(yàn)抗菌藥物選擇藥敏試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告的解讀藥敏試驗(yàn)結(jié)果對臨床選藥的指導(dǎo)意義與藥敏試驗(yàn)相關(guān)的常見問題16藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024敏感(susceptible，S)中介(intermediate，I)耐藥(resistance，R)劑量依賴性敏感(susceptible-dosedependent，SDD)敏感性分類(CLSI)17藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024敏感性判定的臨床意義敏感（Susceptible）用常規(guī)用量治療有效常規(guī)用藥時達(dá)到的平均血藥濃度超過細(xì)菌的MIC5倍以上。耐藥（Resistance）用常規(guī)用量治療不能抑制細(xì)菌的生長MIC高于藥物在血、體液中可能達(dá)到的濃度18藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024中介(Intermediate)MIC接近血、體液中藥物的濃度，治療反應(yīng)率低于敏感株藥物生理濃集部位有效(尿-FQ)加大用藥劑量可能有效緩沖區(qū)：防止操作的系統(tǒng)誤差造成重大結(jié)果的判定錯誤敏感性判定的臨床意義19藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024劑量依賴性敏感(susceptible-dosedependent，SDD)：1.是指依賴于患者所用劑量的菌株敏感性報(bào)告為“SDD”時，應(yīng)使用最大的允許劑量[如更高劑量和(或)更頻繁給藥]，充分覆蓋“SDD”菌株，達(dá)到滿意療效。2.“SDD”與“中介”的關(guān)系：“中介”已包括“SDD”的概念，但并非所有的“中介”都將替換為“SDD”3.“SDD”是抗真菌藥物敏感試驗(yàn)中結(jié)果解讀的重要分類，2014年CLSI將其引入腸桿菌科細(xì)菌藥敏試驗(yàn)。這對完善藥敏報(bào)告，避免臨床將“中介”作為“耐藥”過度處理，合理使用抗菌藥物具有重要作用。

敏感性判定的臨床意義20藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024耐藥性的種類分為天然耐藥性（intrinsicresistance）和獲得耐藥性(acquiredresistance)。天然耐藥：又稱固然耐藥，是由細(xì)菌染色體基因決定、代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥獲得耐藥：是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，可因不再接觸抗菌藥物而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體而代代相傳，成為固有耐藥。21藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024細(xì)菌耐藥機(jī)制

細(xì)菌耐藥機(jī)制主要有四種：產(chǎn)生滅活酶：水解酶、鈍化酶和修飾酶；抗菌藥物作用靶位改變，包括青霉素結(jié)合蛋白位點(diǎn)、DNA解旋酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的改變等；細(xì)菌膜的通透性下降，包括細(xì)菌生物被膜的形成和通道蛋白丟失；細(xì)菌主動外排系統(tǒng)的過度表達(dá)。在上述耐藥機(jī)制中，第一、二種耐藥機(jī)制具有專一性，第三、四種耐藥機(jī)制不具有專一性。22藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024β-內(nèi)酰胺酶：青霉素R水解青霉素類結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗菌藥物失去活性→導(dǎo)致耐藥。G+和G-菌均可產(chǎn)生。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）：頭孢曲松（噻肟）R可以水解青霉素類和頭孢菌素類結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗菌藥物失去活性→導(dǎo)致耐藥。主要由腸桿菌科的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌以及奇異變形桿菌產(chǎn)生，多數(shù)可為β內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸＞他唑巴坦＞舒巴坦）所抑制。23藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024頭孢菌素酶（AMPC）：是由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶，對絕大多數(shù)β內(nèi)酰胺抗生素耐藥。在自然狀態(tài)下細(xì)菌產(chǎn)生此種酶的量很少，但某些細(xì)菌如陰溝腸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌等在β內(nèi)酰胺類抗生素（尤其是頭孢西丁、亞胺培南和克拉維酸）的作用下可大量誘導(dǎo)AmpC酶的產(chǎn)生，并且其調(diào)控基因的突變率很高，突變后將使酶持續(xù)大量產(chǎn)生，對三代頭孢菌素耐藥但對四代頭孢菌素敏感且不被酶抑制劑所抑制。24藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024ESBL與AmpC的比較藥物類別ESBLAMPC三代頭孢RR氨曲南RR四代頭孢RS頭霉素SR酶抑制劑SR碳青霉烯SS25藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024表1革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式—葡萄球菌抗菌藥物葡萄球菌屬藥敏模式l模式2產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白突變苯唑西林SR青霉素RR氨芐西林--------頭孢唑啉SR頭孢呋辛SR紅霉素SR氯霉素--------克林霉素SRSMZSS磷霉素SS慶大霉素120--------慶大霉素SR利福平SS萬古霉素SS替考拉寧SS利奈唑胺SS左氧氟沙星SR環(huán)丙沙星SR呋南妥因SS耐藥特點(diǎn)耐藥原因選藥青霉素S苯唑西林S不耐藥不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶敏感菌，對青霉素、頭孢菌素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑及碳青霉烯類、糖肽類均敏感。青霉素R苯唑西林S產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶對不耐酶的青霉素耐藥，如：氨芐西林、阿莫西林、美洛西林、哌拉西林。對頭孢菌素、加酶抑制劑的復(fù)方制劑及碳青霉烯類、糖肽類敏感。青霉素R苯唑西林R青霉素結(jié)合蛋白突變對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，包括加酶抑制劑的復(fù)方制劑。對喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)脂類常常不敏感；對利福平、復(fù)方SMZ可能敏感，可輔助用藥；對萬古霉素、利奈唑胺敏感26藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024表2革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式—腸球菌抗菌藥物糞腸球菌或屎腸球菌藥敏模式l模式2模式3高敏菌株青霉素結(jié)合蛋白突變?nèi)f古霉素耐藥苯唑西林------------青霉素SRR氨芐西林SRR頭孢唑啉------------頭孢呋辛------------紅霉素SRR氯霉素SSS或R克林霉素------------SMZ------------磷霉素SS慶大霉素120SRR慶大霉素------------利福平SS或I萬古霉素SSR替考拉寧SSR利奈唑胺SSS左氧氟沙星------------環(huán)丙沙星SSS或R呋南妥因SSS或R耐藥特點(diǎn)耐藥原因選藥對耐酶青霉素、頭孢菌素、克林霉素、低濃度氨基糖苷天然耐藥。全敏感不耐藥可選青霉素類、糖肽類及其他敏感藥物治療，可聯(lián)用高劑量慶大加強(qiáng)療效。青霉素類R慶大120R萬古霉素S（HLAR）青霉素結(jié)合蛋白突變產(chǎn)生氨基甙鈍化酶

糖肽類可選，必要時可加用利福平，不能聯(lián)用氨基糖苷類藥物。青霉素類R慶大120R萬古霉素R（VRE）青霉素結(jié)合蛋白突變粘肽結(jié)構(gòu)靶位改變，分

VanA和VanBVanA型：萬古霉素R，替考拉寧R，可選利奈唑胺VanB型：萬古霉素R，替考拉寧S，可選替考拉寧和利奈唑胺27藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024表3腸桿菌科菌常見的藥敏模式—大腸埃希/肺克抗菌藥物大腸埃希菌或克雷伯桿菌藥敏模式1模式2產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)ESBL氨芐西林RR氨芐西林-舒巴坦SS頭孢唑啉S或RR頭孢西丁SS頭孢呋辛SR頭孢他啶SR頭孢噻肟SR頭孢曲松SR頭孢吡肟SR哌拉西林RR哌拉西林-他唑巴坦SS頭孢哌酮-舒巴坦SS氨曲南SR亞胺培南SS美洛培南SS耐藥特點(diǎn)耐藥原因選藥全敏感敏感菌，不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶敏感菌，對廣譜青霉素、頭孢菌素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑及碳青霉烯類均敏感。氨芐西林R一代頭孢S或R二三代頭孢S產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶對不耐酶的青霉素耐藥，如：氨芐西林、阿莫西林、美洛西林、哌拉西林。對頭孢菌素類、加酶抑制劑的復(fù)方制劑及碳青霉烯類敏感。氨芐西林R一二三代頭孢R四代頭孢R加酶抑制劑復(fù)合制劑S頭霉素類S碳青霉烯類S產(chǎn)ESBLs對青霉素類、一二三四代和單環(huán)類頭孢菌素耐藥；可被酶抑制劑抑制，可選頭霉素類、加酶抑制劑的復(fù)合制劑、碳青霉烯類，嚴(yán)重感染可聯(lián)用氨基苷類或喹諾酮類。28藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024表4腸桿菌科菌常見的藥敏模式—陰溝腸桿菌抗菌藥物陰溝腸桿菌藥敏模式1模式2產(chǎn)AMPC酶產(chǎn)金屬酶氨芐西林RR氨芐西林-舒巴坦RR頭孢唑啉RR頭孢西丁RR頭孢呋辛RR頭孢他啶RR頭孢噻肟RR頭孢曲松RR頭孢吡肟SR哌拉西林RR哌拉西林-他唑巴坦RR頭孢哌酮-舒巴坦RR氨曲南RR亞胺培南SR美洛培南SR耐藥特點(diǎn)耐藥原因選藥具有多重耐藥特點(diǎn)，也可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs，使耐藥性更高全敏感敏感菌，不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶敏感菌，對廣譜青霉素、頭孢菌素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑及碳青霉烯類均敏感。一二三代頭孢R加酶抑制劑復(fù)合制劑R頭霉素類R碳青霉烯類S四代頭孢S產(chǎn)AMPC酶可選四代頭孢、碳青霉烯類，嚴(yán)重感染可聯(lián)用氨基苷類或喹諾酮類。一二三代頭孢R加酶抑制劑復(fù)合制劑R頭霉素類R碳青霉烯類R四代頭孢R產(chǎn)金屬酶可選多粘菌素、替加環(huán)素、磷霉素、呋喃妥因29藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024表5非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式—銅綠假單胞菌抗菌藥物銅綠假單胞菌藥敏模式1模式2模式3產(chǎn)AMPC酶膜孔蛋白缺失泵出機(jī)制慶大霉素哌拉西林RSI或R哌拉西林一他唑巴坦RSI或R頭孢他啶RSI或R頭孢噻肟------------頭孢曲松------------頭孢吡肟SSR氨曲南RSI或R亞胺培南SRS或R美洛培南SII頭孢哌酮一舒巴坦RSI或R阿米卡星R或SR或SR或S環(huán)丙沙星R或SRR復(fù)方新諾明------------左氧氟沙星R或SRR米諾環(huán)素------------替卡西林-克拉維酸鉀------------多粘菌素SSS耐藥特點(diǎn)選藥膜通透性低（生物被膜等）產(chǎn)生各種滅活酶主動外排系統(tǒng)

對多種藥物自然耐藥，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選藥。頭孢他啶、頭孢哌酮、環(huán)丙沙星、碳青霉烯類相對較敏感，聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類（作用于生物被摸）可能增加療效。30藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024表6非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式—鮑曼不動/嗜麥芽抗菌藥物不動桿菌屬藥敏嗜麥芽窄食單胞菌藥敏模式1模式1不明慶大霉素R----哌拉西林R----哌拉西林一他唑巴坦R----頭孢他啶R或SR或S頭孢噻肟R或S----頭孢曲松R或S----頭孢吡肟R或S----氨曲南----亞胺培南S----美洛培南S----頭孢哌酮一舒巴坦SS阿米卡星環(huán)丙沙星R或S----復(fù)方新諾明RS左氧氟沙星----S或R米諾環(huán)素R或SS替卡西林-克拉維酸鉀----S多粘菌素S----細(xì)菌耐藥特點(diǎn)選藥不動桿菌屬（鮑曼不動桿菌）泛耐藥，無規(guī)律以舒巴坦復(fù)合制劑、碳青霉烯類、多粘菌素、替加環(huán)素敏感率較高。對耐藥菌選藥起點(diǎn)較高，治療上至少選用加舒巴坦復(fù)合制劑。嗜麥芽窄食單胞菌對絕大多數(shù)抗生素天然耐藥，機(jī)制不明對碳青霉烯類天然耐藥；首選：SMZ次選：替卡西林/克拉維酸鉀備選：頭孢哌酮舒巴坦、氟喹諾酮、米諾環(huán)素、替加環(huán)素等31藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024Contents4藥敏試驗(yàn)的目的、意義及方法1235藥敏試驗(yàn)抗菌藥物選擇藥敏試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告的解讀藥敏試驗(yàn)結(jié)果對臨床選藥的指導(dǎo)意義與藥敏試驗(yàn)相關(guān)的常見問題32藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的判定致病菌？定植菌？污染菌？33藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本類型污染部位：痰、尿、糞、開發(fā)病灶分泌物（傷口或切口、眼、扁桃體、耳、瘺管、生殖道）、腔道導(dǎo)管無菌部位：血液、骨髓、腦脊液、膽汁、漿膜腔積液（胸水、腹水、心包液）、關(guān)節(jié)腔、血管導(dǎo)管34藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024級別劃線區(qū)菌落數(shù)目相當(dāng)菌落數(shù)（cfu/ml）臨床意義Ⅰ區(qū)Ⅱ區(qū)Ⅲ區(qū)1+(極少量)＜10≤104多為污染菌2+(少量)＞10＜5

105污染可能大，建議重復(fù)培養(yǎng)（重復(fù)培養(yǎng)：1+：污染：2+：難定：3+：感染菌）3+(中量)＞10＞5＜5

106感染可能大，建議重復(fù)培養(yǎng)（重復(fù)培養(yǎng)：2～3+：感染菌）4+(多量)＞10＞5＞5≥107多為感染病原菌痰標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)半定量結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義35藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果診斷意義的判斷確定為病原菌社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2006年）36藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果診斷意義的判斷對診斷有意義社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2006年）37藥敏試驗(yàn)結(jié)果解讀最終版5/9/2024定植？感染？

判斷鮑曼不動桿菌肺部感染，除了有細(xì)菌感染的一般表現(xiàn)[如發(fā)熱，白細(xì)胞及（或）中性分類、C-反應(yīng)蛋白增高]以外，應(yīng)當(dāng)參考以下幾點(diǎn)：（1）與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變；