2023年年產(chǎn)噸硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置工藝設(shè)計

325噸/年硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置工藝設(shè)計

程偉

(遼寧石油化工大學，環(huán)境與生物工程學院，生物工程0901,遼寧撫順，113001)

摘要

本課題為325噸/年硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置的工藝設(shè)計。在發(fā)酵過程中，

每天需完成至少51.055n?(53607.75kg)發(fā)酵全液的生產(chǎn)。經(jīng)計算，生產(chǎn)中選

用8個75m3的發(fā)酵罐，發(fā)酵周期為8d,一、二、三級種子罐各4個，發(fā)酵周

期為4d。菌種經(jīng)一、二、三級種子罐逐級擴大培養(yǎng)后放罐入發(fā)酵罐中，在發(fā)酵

罐中經(jīng)8d發(fā)酵，產(chǎn)成51.055n?的發(fā)酵全液，后放入預(yù)處理罐內(nèi)進行硫酸雙氫

鏈霉素的合成提取。

發(fā)酵液進入預(yù)處理罐后，用草酸酸化至pH3.0左右，通過板框過濾，除去

大量雜質(zhì)，再用NaOH中和至pH在6.7~7.2范圍內(nèi)。離開預(yù)處理罐的發(fā)酵液

進入稀釋罐進行稀釋，后進入交換罐。在交換罐中采用110x3Na型樹脂對稀釋

液進行吸附，再經(jīng)7%H2s04溶液進行解吸，解吸完畢，采用活性炭粉對解吸液

脫色。解吸后的解吸液在補還原罐中用NaBH《將硫酸鏈霉素還原為硫酸雙氫鏈

霉素，還原后的硫酸雙氫鏈霉素經(jīng)稀釋、吸附、解吸精制、精脫、薄膜蒸發(fā)、

成脫和離心噴霧干燥等步驟形成成品。

關(guān)鍵詞：硫酸雙氫鏈霉素；生產(chǎn)裝置；工藝流程；設(shè)計

Atechnologicaldesignof325t/adihydrostreptomycin

sulphateproductionfacility

ChengWei

(Class0901,Departmentofbiologicalengineering,SchoolofEnvironmentalandbiological

engineering,LiaoningShihuaUniversity,LiaoningFushun,113001,China)

Abstract

Thistopicisthetechnologicaldesignof325t/adihydrostreptomycinsulphate

productionfacility.Inthefermentationprocess,ithavetocompleteatleast51.055

m3(53607.75kg)fermentationliquidproductioneveryday.Aftercalculation,the

resultsisthattheproductiondesignselecteeight75m3fermenter,thefermentation

periodwas8d,the1st,2nd,3rdseedtankisfour,respectively.After8d

fermentation,51.055m3fermentationbrothisobtained.Thenthefermentationbroth

isputintothepretreatmenttankforthesynthesisofdihydrostreptomycinsulfate

extraction.

Afterthefermentationbrothintothepretreatmenttanks,itisacidifiedtonearly

pH3.0withoxalicacid.Thenitcanremovelargeamountsofimpuritiesthroughthe

plateandframefilter,anditisneutralizedtoapHrangeof6.7to7.2withNaOH.

Afterfermentationbrothleavingthetankintothedilutiontankfordilution,the

fermentationbrothflowsintotheexchangetank.Inexchangetank,ituses110x3Na

typeresinforadsorptionondilution.Thenthedilutionisdesorbedcompletelyby7%

H2SO4solution.Afterdesorption,desorptionsolutionisdecoloredusingactivated

carbonpowder.Afterdesorption,thestreptomycinsulfateindesorptionsolutionwill

bereducedtodihydrostreptomycinsulfateusingNaBH4inthereductionpot.After

reduced,dihydrostreptomycinsulfateformsfinishedgoodsthroughdilution,

adsorption,desorptionrefined,lossofessence,athinfilmevaporator,acentrifugal

spraydryingoffandothersteps.

Keywords:Dihydrostreptomycin,Productionfacility,Process,Design

III

目錄

摘要................................................................I

Abstract............................................................................................................................II

第1章緒論..........................................................1

1.1鏈霉素簡介......................................................1

1.2國外生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀.........................................3

1.3國內(nèi)生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀.........................................3

1.4生產(chǎn)技術(shù)的展望.................................................4

1.5鏈霉素的生產(chǎn)制備...............................................5

1.6鏈霉素的用途....................................................5

1.7藥理作用及副作用...............................................6

1.8鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素.............................................7

1.9鏈霉素遺傳工程的其它應(yīng)用.......................................8

第2章鏈霉素生產(chǎn)工藝設(shè)計內(nèi)容.......................................10

2.1工藝設(shè)計的指導(dǎo)思想與目標.......................................10

2.2工藝設(shè)計的主要內(nèi)容............................................10

2.3工藝設(shè)計的基本要求............................................10

2.4工藝設(shè)計介紹...................................................11

2.5工藝設(shè)計的主要步驟............................................12

2.6工藝設(shè)計的基本流程............................................14

第3章設(shè)計指標及主要物性參數(shù).......................................16

3.1發(fā)酵工段設(shè)計條件...............................................16

3.2連續(xù)滅菌溫度...................................................16

3.3提取工段設(shè)計條件...............................................16

3.4培養(yǎng)基配比.....................................................17

3.5發(fā)酵過程中補料量...............................................17

3.6接種量指標.....................................................17

3.7培養(yǎng)基滅菌.....................................................17

3.8移種及補料方式.................................................18

3.9裝料系數(shù).......................................................18

3.10通氣量........................................................18

3.11攪拌槳轉(zhuǎn)速范圍................................................18

3.12培養(yǎng)時間......................................................19

3.13自控要求......................................................19

3.14水系統(tǒng)和蒸汽參數(shù).............................................19

第4章物料衡算.....................................................20

4.1發(fā)酵液每天放罐體積的計算......................................20

4.2發(fā)酵罐與種子罐公稱容積V的計算...............................21

4.3發(fā)酵罐與種子罐個數(shù)n的計算....................................22

4.4發(fā)酵罐與種子罐物料的計算......................................23

4.5發(fā)酵工段水用量與原料消耗量的計算..............................26

4.6發(fā)酵液預(yù)處理過程的計算........................................27

4.7發(fā)酵液稀釋過程的計算..........................................28

4.8吸收交換過程的計算............................................29

4.9吸附交換罐樹脂再生過程的計算..................................30

4.10虹吸軟水沖洗過程的計算.......................................31

4.11解吸過程的計算................................................31

4.12活性炭脫色過程的計算.........................................32

4.13補還原過程的計算.............................................32

4.14提煉過程的數(shù)據(jù)...............................................33

第5章能量衡算.....................................................36

5.1發(fā)酵過程放熱量的計算..........................................36

5.2發(fā)酵過程冷卻水用量的計算......................................36

5.3發(fā)酵過程蒸汽用量的計算........................................38

5.4發(fā)酵過程空氣用量的計算........................................39

5.5發(fā)酵過程工程負荷量............................................40

5.6提取過程的設(shè)計參數(shù)與計算......................................40

5.7提取過程工程負荷量............................................42

第6章設(shè)備計算及選型...............................................45

6.1發(fā)酵罐的設(shè)備計算..............................................45

6.2三級種子罐的設(shè)備計算..........................................50

6.3二級種子罐的設(shè)備計算..........................................54

6.4一級種子罐的設(shè)備計算..........................................58

6.5發(fā)酵罐與種子罐設(shè)備一覽表......................................61

6.6提取工段列管式換熱設(shè)備衡算....................................62

6.7預(yù)處理罐的設(shè)備衡算............................................62

6.8稀釋罐的設(shè)備衡算..............................................62

6.9吸附交換罐的設(shè)備衡算..........................................63

6.10解吸液儲罐、脫色罐、補還原罐的設(shè)備衡算......................63

6.11設(shè)備用電負荷表................................................64

第7章工廠車間布置.................................................65

7.1車間布置設(shè)計原則...............................................65

7.2車間結(jié)構(gòu)與生產(chǎn)裝置布置........................................65

第8章總結(jié)........................................................66

參考文獻.............................................................69

致謝..............................................................72

附錄..............................................................73

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第1章緒論

1.1鏈霉素簡介

硫酸雙氫鏈霉素(dihydro-streptomycinsulfate,DHS)屬于半合成氨基糖昔類

抗生素，為鏈霉素中鏈霉糖部分的醛基氫化而成，在獸醫(yī)臨床上用于治療革蘭

陰性菌和部分革蘭陽性菌引起的感染，它的抗菌效果和鏈霉素大致相同川。硫酸

雙氫鏈霉素能夠影響真菌菌絲和細胞的生長能力⑵。

抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，既不參與細胞結(jié)構(gòu)，也不是細

胞內(nèi)的貯存性養(yǎng)料，在體外能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴

重的副作用?？股鼗旧峡煞譃橐种撇≡纳L和直接殺死病原兩大類，可

用于治療大多數(shù)細菌感染性疾病，有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長

作用⑶。因此，抗生素不僅用于醫(yī)療，還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和食品工業(yè)等方面，

在畜牧業(yè)中非治療用途的抗生素，稱為生長促進劑。

鏈霉素(Streptomycin)是瓦克斯曼(WaksmanS.A.)于1944年從鏈霉菌培養(yǎng)液

中分離出來的一種堿性抗生素，是繼青霉素(Penicillin)后第二個生產(chǎn)并用于臨床

的抗生素【3是由微生物產(chǎn)生的物質(zhì)，它在低濃度下能抑制其他一些微生物的生

長和繁殖，有時具有能夠破壞這些微生物的作用⑸。鏈霉素是一種相當強的有機

堿，也是一種多糖類化合物。其分子結(jié)構(gòu)是由鏈霉肌、鏈霉糖和N-甲基-L-葡萄

糖胺三部分以昔鍵相聯(lián)結(jié)而成的。分子式為C21H39N5O12,分子量為581,白色粉

末，水溶液在pH值3?7下對熱比較穩(wěn)定，由鹽酸鹽和硫酸鹽等產(chǎn)品⑹。鏈霉素

堿穩(wěn)定性特別差，工業(yè)產(chǎn)品主要是其硫酸鹽形式，即硫酸鏈霉素(Streptomycin

Sulfate)0鏈霉素對結(jié)核桿菌(M.tuberculosis)有強大抗菌作用，其最低抑菌濃度一

般為0.5mg/Lo它對許多革蘭氏陰性菌(G-)如大腸桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬、

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沙門菌屬、布魯菌屬等也具抗菌作用。鏈霉素對革蘭氏陽性菌(G+)抗菌活性較差。

鏈霉素游離堿為白色粉末。大多數(shù)鹽類也是白色粉末或結(jié)晶，無嗅，味微苦。

鏈霉素在中性溶液中能以三價陽離子形式存在，所以，可用離子交換法進行提

取。其水溶液比較穩(wěn)定，但其穩(wěn)定性受pH值和溫度的影響較大。其硫酸鹽的水

溶液在pH4?7,室溫下放置數(shù)星期，仍很穩(wěn)定，如在冰箱中保存三個月內(nèi)活性

無變化。

一般認為鏈霉素是治療結(jié)核桿菌感染的首選藥物，它的抗結(jié)核桿菌的特效作

用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀元。從此，結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史

得以有了遏制的希望。鏈霉素主要作用于細菌蛋白質(zhì)的合成過程，致使合成異

常的蛋白，阻礙已合成蛋白質(zhì)的釋放，使細菌細胞膜通透性增加而導(dǎo)致一些重

要生理物質(zhì)外漏，從而引起細菌死亡⑺。復(fù)方鏈霉素滴鼻液有抗菌作用，還可以

濕潤鼻粘膜，促進上皮生長，可用于鼻竇炎、鼻前庭炎、萎縮性鼻炎等網(wǎng)。除此

以外，還用于治療革蘭氏陰性菌所引起的泌尿道感染、腸道感染、敗血癥、百

日咳等。同時在生產(chǎn)鏈霉素存在時生物心肌的力增加⑶。鏈毒素的缺點是容易產(chǎn)

生耐藥性；長期使用對第八對腦神經(jīng)有毒害?⑼。除了醫(yī)用外，也有報道將鏈霉

素用于農(nóng)牧業(yè)的。例我國新疆某生產(chǎn)建設(shè)兵團的農(nóng)場自1985年起應(yīng)用鏈霉素治

療菜類瓜類和糧食等作物的病害，取得較好效果；鏈霉素還可用于豬肺炎、雛

雞白痢疾、以及雞、鴨、鵝的巴氏桿菌感染等的治療。國內(nèi)有些廠家將生產(chǎn)的

鏈霉素作為農(nóng)用出口，效益較好“L

但是，隨抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，也造成不小的負面影響。如：因濫用抗菌

藥使人和動物胃腸道正常菌群失調(diào)而引起各種疾病，病原微生物對抗菌藥逐步

適應(yīng)而產(chǎn)生耐藥性等，均給預(yù)防和治療上述疾病帶來諸多不便【⑵，同時還有抗

菌藥物殘留問題，在水產(chǎn)品的養(yǎng)殖過程中，為降低養(yǎng)殖成本，防止病害發(fā)生，

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養(yǎng)殖者普遍不合理的使用各種抗生素，導(dǎo)致抗生素在水產(chǎn)品體內(nèi)的殘留I⑶，食

用有害物質(zhì)超標的食物會對消費者的身體健康造成傷害等〔⑷。不過，雖然鏈霉

素在應(yīng)用過程中存在一系列問題〔⑸。但是這都掩蓋不住鏈霉素在醫(yī)藥、衛(wèi)生等

諸多領(lǐng)域的作用，仍然具有廣闊前景。

1.2國外生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀

國外生產(chǎn)鏈霉素的有近二十個國家的約三十家制藥公司。其中主要的公司

有美國的默克(Merck)公司，輝瑞(Pfizer)公司，施貴寶(Squibb)公司，英國的格蘭

素(Glaxo)公司，比徹姆(Beecham)公司，德國的赫斯特(Hoechst)公司，法國的羅

納?普朗克(RhonePoulenc)公司，丹麥的挪佛(Novo)公司，日本的協(xié)和(Kyowa)發(fā)

酵株式會社等。此外還有荷蘭、印度、保加利亞、西班牙等國家的一些公司。

由于鏈霉素的耳毒性較嚴重，世界各國的產(chǎn)量和使用量呈逐年下降趨勢【⑹。

如原蘇聯(lián)1976年鏈霉素的產(chǎn)量達1415t,1987年降為60031989年為800t左右。

美國施貴寶公司和匈牙利的諾因工廠先后于1977年和1980年停產(chǎn)。目前國外鏈

霉素的主要生產(chǎn)企業(yè)是美國的輝瑞公司和法國的羅納?普朗克公司。目前全世界

鏈霉素產(chǎn)量估計在2500t至3000t左右。

1.3國內(nèi)生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀

中國抗生素產(chǎn)量總體規(guī)模已達世界第一，在青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、土

霉素和慶大霉素等原料藥生產(chǎn)方面擁有絕對優(yōu)勢，并在數(shù)十個產(chǎn)品的研發(fā)、生

產(chǎn)、定價、市場等方面打破了歐美國家的壟斷地位，形成了一批規(guī)?；a(chǎn)業(yè)集

團和完整產(chǎn)業(yè)鏈，抗生素品種研發(fā)實力不斷提升，100余種抗生素品種實現(xiàn)了產(chǎn)

業(yè)化”71。據(jù)統(tǒng)計，目前中國抗生素的產(chǎn)量合計14.7萬噸，其中2.47萬噸用于出口。

全世界75%的青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)于中國，80%的頭抱菌素類抗生素產(chǎn)于中國，90%

的鏈霉素類抗生素產(chǎn)于中國［網(wǎng)。

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鏈霉素是我國較早投入生產(chǎn)的抗生素之一。生產(chǎn)企業(yè)曾有十幾家，主要有

杭州制藥廠、揚州制藥廠等。近十年來，我國鏈霉素的年產(chǎn)量一直維持在1000t

以上，其中，國內(nèi)產(chǎn)量最大的是華北制藥廠，年產(chǎn)量在650t左右，其次是大連

制藥廠和山東濟寧抗生素廠年產(chǎn)量均在200?250t左右口9］。然而因為鏈霉素的

毒性嚴重，近幾年就只剩下華北制藥廠等五家藥廠在生產(chǎn)。國內(nèi)鏈霉素生產(chǎn)水

平相比近些年并沒有太大提高，各生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)工藝也存在差異，生產(chǎn)規(guī)模

也不同，雖然現(xiàn)在所有鏈霉素生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品都能達到出口標準，但是鏈

霉素成品的色級還是達不到新優(yōu)級的標準，例如：毒性偏高，生物效價低等。

中國同時也是抗生素用量大國，醫(yī)院的藥物消耗量中，30%左右為抗生素藥,

有的基層醫(yī)院則高達50%。我國目前是抗生素產(chǎn)業(yè)大國，但還不是抗生素產(chǎn)業(yè)的

強國，我們要從中國制造走向中國創(chuàng)造〔23。中國在綠色抗生素生產(chǎn)和研發(fā)方面，

仍然處于起步階段。產(chǎn)能過剩、環(huán)保壓力很大、低水平重復(fù)建設(shè)等因素嚴重制

約著抗生素制藥企業(yè)的發(fā)展［21自主創(chuàng)新，擁有先進抗生素藥物的知識產(chǎn)權(quán)。

從中國制造走向中國創(chuàng)造，仍然是國內(nèi)抗生素行業(yè)所追求的目標。

隨著我國硫酸雙氫鏈霉素行業(yè)的發(fā)展，硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)核心技術(shù)應(yīng)用

與研發(fā)成為業(yè)內(nèi)企業(yè)關(guān)注的重點。技術(shù)的優(yōu)劣直接決定企業(yè)硫酸雙氫鏈霉素產(chǎn)

品的市場競爭力。硫酸雙氫鏈霉素核心技術(shù)是決定企業(yè)產(chǎn)品競爭力的關(guān)鍵。

1.4生產(chǎn)技術(shù)的展望

一直以來，鏈霉素生產(chǎn)的研究得到很多國家的重視。我國鏈霉素生產(chǎn)最居

前列，目前，鏈霉素的研究主要有以下幾個方面：通過生物技術(shù)手段，例如原

生質(zhì)體融合、質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)化、DNA重組等，產(chǎn)生高產(chǎn)、穩(wěn)定的菌株；發(fā)酵工藝

的研究；提煉工藝的研究；酶技術(shù)工藝的研究。

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1.5鏈霉素的生產(chǎn)制備

鏈霉素由灰色鏈霉菌(Sfrepfomycesgriseus)發(fā)酵生產(chǎn)。雙氫鏈霉素可由濕鏈

霉菌產(chǎn)生，但通常以半合成方法生產(chǎn)由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，分子由

鏈霉胭、鏈霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺組成。鏈霉素分子中鏈霉糖部分的醛基被

還原成伯醇基后，就成為雙氫鏈霉素，其抗菌效能與鏈霉素大致相同，但對聽

覺神經(jīng)的毒性比鏈霉素大。由于鏈霉素生物合成中間體較難分離和測定，鏈霉

素生物合成基因簇經(jīng)歷了復(fù)雜的生物化學和遺傳學研究過程，現(xiàn)在對其生物合

成基因簇已有大致的了解。鏈霉素的抗性基因與生物合成基因緊密連鎖，strA

基因編碼鏈霉素-6-磷酸酶，strK編碼鏈霉素-6-或-3"-磷酸化酶，strR基因是一

個組成型正調(diào)節(jié)基因。參與氨基環(huán)醇(鏈霉胭)的生物合成基因有青蟹-肌醇胺

-4-磷酸瞇基轉(zhuǎn)移酶基團，NJ昧基鏈霉胺-6-磷酸睬基轉(zhuǎn)移酶基因，青蟹-肌糖脫氫

酶基因，N-瞇基-鏈霉胺-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶基因，D-肌-肌醇-3-磷酸化酶基因，青蟹-

肌醇胺-4-磷酸轉(zhuǎn)移酶基因，3-酮-N-瞇基-青蟹-肌醇胺氨基轉(zhuǎn)移酶基因，N-月米基-

青蟹肌醇胺脫氫酶基因1221。其結(jié)構(gòu)為一分子鏈霉素胭和一分子鏈霉雙糖胺結(jié)合

而成的堿性甘。鏈霉素為白色無定形粉末，在酸性條件下可以水解成鏈霉胭和

鏈霉雙糖胺，進一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱堿性情況下也可以水

解得到鏈霉臟和鏈霉雙糖胺，但進一步水解即將鏈霉糖部分重排為麥芽酚，麥

芽酚可以跟Fe3+反應(yīng)生成紫紅色配合物，這是鏈霉素的特有反應(yīng)，可用于其鑒

別，亦可用作含量測定。鏈霉素分子中還有醛基，可以被氧化劑氧化而降低抗

菌活性［23］。

1.6鏈霉素的用途

鏈霉素是一種堿性甘，與酸類結(jié)合成鹽，獸醫(yī)臨床上常用的是硫酸鏈霉素。

硫酸鏈霉素為白色或類白色粉末，無臭、味微苦、有吸濕性。水溶液中易失效，

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故分裝成1g（100萬單位）或2g（200萬單位）的無菌粉末。鏈霉素屬窄譜抗生

素，主要對革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌、變

形桿菌、布魯氏菌、鼠疫桿菌等有抗菌作用。特別對結(jié)核桿菌作用較強，在低

濃度時有抑菌作用，在高濃度時有殺菌作用。但對大多數(shù)革蘭氏陽性菌不如青

霉素，對梭菌、真菌、立克次氏體、病毒等無效。主要用于牛乳腺炎、牛出敗、

豬肺疫、禽霍亂、牛結(jié)核病等的治療。臨用前加滅菌注射用水適量使溶解。肌

肉內(nèi)注射一次的量，家畜每10mg/kg體重，每日注射兩次。硫酸雙氫鏈霉素是將

鏈霉素中鏈霉糖部分的醛基氫化后所獲得的另一種鏈霉素制劑。過去認為雙氫

鏈霉素不能產(chǎn)生特異性抗體，雙氫鏈霉素引起的過敏反應(yīng)是由于其中含有微量

鏈霉素所致。但進一步用純雙氫鏈霉素試驗發(fā)現(xiàn)，雙氫鏈霉素亦可產(chǎn)生特異性

抗體「241。其抗菌作用、用法用量均同硫酸鏈霉素，但其毒性較硫酸鏈霉素大，

主要損害耳蝸。一旦聽覺喪失則不易恢復(fù)。人用藥已淘汰，但作為獸藥還在使

用。近年來隨著動物疫病的不斷增加和復(fù)雜化，鏈霉素的使用亦日趨泛濫，使

其在動物性食品中過量殘留，已成為危及人類身體健康的公共衛(wèi)生問題，并嚴

重影響到貿(mào)易出口，從而受到國內(nèi)外的普遍關(guān)注31。

1.7藥理作用及副作用

鏈霉素是一種氨基糖首類藥，經(jīng)主動轉(zhuǎn)運通過細菌細胞膜，與細菌核糖體

30S亞單位的特殊受體蛋白結(jié)合，干擾信息核糖核酸與30S亞單位間起始復(fù)合

物的形成，抑制蛋白合成。使DNA發(fā)生錯讀，導(dǎo)致無功能蛋白質(zhì)的合成；使多

聚核糖體分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖昔類進入菌體，細菌細胞

膜斷裂，細胞死亡.I。

1）鏈霉素容易損害聽覺神經(jīng)，可以引起眩暈，運動時失去協(xié)調(diào)；可以引起

耳鳴，聽力下降，嚴重時出現(xiàn)耳聾。上面提到不能用于孕婦的主要原因就在于

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它可以影響胎兒的聽覺神經(jīng)，以后產(chǎn)生聽覺障礙。因為，由于醫(yī)療單位不夠認

真負責，或者由于不懂藥理知識亂用鏈霉素，引起所謂“先天性”耳聾，在過去

由于人為的原因造成兒童聽力障礙殘疾的教訓也是較多的。

2）產(chǎn)生鏈霉素過敏反應(yīng)的人很少，但還是有的。輕的出現(xiàn)發(fā)熱、藥物性皮

疹，嚴重的會發(fā)生剝脫性皮炎（是一種全身性的嚴重的皮膚?。?，甚至過敏性

休克。所以，有鏈霉素和其他藥物過敏史者不用或慎用。

3）前面已介紹過鏈霉素屬氨基糖甘類抗菌素，對腎臟的毒性較多，腎功能

有損害的病人應(yīng)該少用和不用，即使一定要用，必需經(jīng)常查驗?zāi)I功能和尿常規(guī)，

老年人因藥物血濃度維持時間比年輕者長，所以，應(yīng)用鏈霉素要減量和謹慎使

用，并進行嚴密觀察。

4）有的病人可以出現(xiàn)口唇周圍和面部的麻木感。輕者不須停藥，重者必需

在專門醫(yī)師的指導(dǎo)下減量或停藥。

1.8鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素

鏈霉菌可以產(chǎn)生多種二次代謝物，包括各種物質(zhì)的分解酵素及抗生物質(zhì)。

這些代謝產(chǎn)物除了可用在人體的醫(yī)藥以及當成家畜飼料的添加物外，在農(nóng)作物

生產(chǎn)方面，也可做為植物保護之用。鏈霉菌是已知放線菌（actinomycetes）中最大

的族群，可產(chǎn)生高達一千多種的抗生物質(zhì)，許多重要的抗生素如放線菌素、鏈

霉素、四環(huán)霉素、保米霉素、維利霉素、嘉賜霉素及康霉素等，都可由鏈霉菌

生產(chǎn)。一般而言，農(nóng)用抗生素具有較低毒性及殘留性質(zhì)，可以抑制病原微生物

的生長和繁殖，或者能改變病原菌的形態(tài)而達到保護作物的效果。生物農(nóng)藥中

很大一部分是農(nóng)用抗生素，而鏈霉菌產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物又在農(nóng)用抗生素中占

有重要地位，多種鏈霉菌次生代謝產(chǎn)物被研制成農(nóng)用抗生素在生產(chǎn)上大力推廣，

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如井岡霉素、春雷霉素、中生菌素等在植物病蟲害防治方面取得的效果得到了

大家的公認。

鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素種類繁多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，從結(jié)構(gòu)上區(qū)分，大致可把農(nóng)用

抗生素分為下列六大類：

1）氨基糖類抗生素：這類抗生素屬于糖的衍生物，由糖或氨基酸與其它分

子結(jié)合而成。在植物體內(nèi)具有移行性，可干擾病原細胞蛋白質(zhì)的合成，如鏈霉

素、干擾素、白細胞介素等。

2）四環(huán)霉素類抗生素：這類抗生素是由四個乙酸及丙二酸縮合環(huán)化而形成，

可以抑制病原菌核糖體蛋白，如四環(huán)霉素。

3）核酸類抗生素：這類抗生素含有核酸類似物的衍生物，作用于病原菌的

去氧核糖核酸合成系統(tǒng)，抑制其前驅(qū)物或酵素的合成，如保米霉素。

4）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：它是由12個以上的碳原子組成，且成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，

通?？珊图毦?0s核糖體亞基結(jié)合，以阻斷蛋白質(zhì)的合成，如紅霉素。

5）多烯類抗生素：由25?37個碳原子組成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，含有3?7

個相鄰的雙鍵，可與病原真菌細胞膜上的類固醇結(jié)合，有破壞細胞膜的功能，

如治霉菌素。

6）多肽類抗生素：這類抗生素是把氨基酸用不同的肽鍵結(jié)合，經(jīng)常形成網(wǎng)

狀結(jié)構(gòu)，可以抑制病原菌細胞壁的合成，如純霉素。

由于多數(shù)鏈霉菌具有分泌抗生物質(zhì)或細胞外酵素的能力，可以有效抑制植

物病原菌。此外，少部分還具有促進植物生長或誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗病性的效果，

因此鏈霉菌在生物防治應(yīng)用上極具潛力.I。

1.9鏈霉素遺傳工程的其它應(yīng)用

盡管鏈霉素的生物工程學重要特征是其產(chǎn)生抗生素能力的多樣性，但它們

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生產(chǎn)工業(yè)用酶的潛力也不可忽視。鏈霉素作為葡萄糖異構(gòu)酶的產(chǎn)生菌已占有重

要地位，其它酶類如蛋白酶、纖維素酶、木質(zhì)素酶、淀粉酶、角蛋白酶等也將

逐步占據(jù)重要地位，并且利用重組DNA技術(shù)來提高生產(chǎn)這種酶的能力具備巨大

的潛力。遺傳工程技術(shù)問世以來，克隆外源基因，尤其是真核生物的基因大多

使用大腸桿菌寄生系統(tǒng)。然而大腸桿菌系統(tǒng)的不足之處是蛋白質(zhì)產(chǎn)物不易外泌,

人們嘗試利用枯草桿菌(Bacillussubtilis)及酵母作為寄主系統(tǒng)，但它們很強的胞

外蛋白酶活性有給外泌異源基因的蛋白產(chǎn)物造成不利影響。因此，人們逐漸注

意開發(fā)和理應(yīng)鏈霉素作為遺傳工程上表達和分泌異源基因產(chǎn)物的重要的寄主系

統(tǒng)1281。許多研究表明，牛生長激素基因、人類白細胞介素、人類干擾素IFN-al、

IFN-a2及人類腫瘤壞死因子基因等，已可利用基因重組技術(shù)引入鏈霉素中并得

以表達。鏈霉素可作為替代寄主來生產(chǎn)哺乳動物蛋白，如胰島素、干擾素、白

細胞介素或者重組疫苗等。鏈霉素中致病菌極少，用作基因工廠受體比較安全，

這是將鏈霉素發(fā)展為有價值的遺傳工程菌系統(tǒng)的有利條件，可望它在低成本、

大規(guī)模生產(chǎn)各種蛋白方面起到特殊作用［2叫

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第2章鏈霉素生產(chǎn)工藝設(shè)計內(nèi)容

2.1工藝設(shè)計的指導(dǎo)思想與目標

硫酸雙氫鏈霉素常用于治療革蘭氏陰性菌所引起的泌尿道感染、結(jié)核性腦

膜炎、鼠疫、腸道感染、肺炎、敗血癥、百日咳等疾病，在獸醫(yī)臨床上用于治

療革蘭陰性菌和部分革蘭陽性菌引起的感染，同時在治療菜類瓜類和糧食等作

物的病害方面取得較好效果。基于這些原因，硫酸雙氫鏈霉素需求量大，發(fā)展

前景好。本畢業(yè)設(shè)計的選題為325t/a硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置工藝設(shè)計。工藝

是要求在原有工藝基礎(chǔ)上不斷提高、創(chuàng)新，不斷尋求更好更高效合理的生產(chǎn)途

徑及裝置以及更環(huán)保的生產(chǎn)方法，使硫酸雙氫鏈霉素的生產(chǎn)在某些方面取得突

破，使整個工藝流程及裝置更加完善。

2.2工藝設(shè)計的主要內(nèi)容

(1)根據(jù)設(shè)計任務(wù)，查閱有關(guān)資料、文獻，搜集必要的技術(shù)資料，工藝參

數(shù)與數(shù)據(jù)，進行生產(chǎn)方法的選擇，工藝流程與工藝條件的確定與論證。

(2)工藝計算：全廠的物料衡算；發(fā)酵車間的熱量衡算；水用量的計算；

發(fā)酵車間耗冷量計算。

(3)發(fā)酵車間設(shè)備選型計算：包括設(shè)備的容量，數(shù)量，主要的外形尺寸。

(4)對發(fā)酵設(shè)備進行詳細化工計算與設(shè)計。

2.3工藝設(shè)計的基本要求

進行工藝流程設(shè)計，必須考慮的幾個原則：

(1)保證產(chǎn)品的質(zhì)量符合國家標準。

(2)盡量采用成熟的、先進的技術(shù)和設(shè)備。

努力提高原料利用率，提高勞動生產(chǎn)率，降低水、電、汽及其他能量消耗，

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降低生產(chǎn)成本，使工廠建成后能迅速投產(chǎn)，在短期內(nèi)到達設(shè)計生產(chǎn)能力和產(chǎn)品

質(zhì)量要求，并做到生產(chǎn)穩(wěn)定、安全、可靠。從本設(shè)計的總體來看，菌種選用的

是德國進口的發(fā)酵效價很高的一種，生產(chǎn)工藝來看是國內(nèi)用的比較多的一種，

其中補料系統(tǒng)和空氣處理系統(tǒng)是國內(nèi)很先進的設(shè)備。

(3)盡量減少三廢排放量，有合理的三廢處理措施。本設(shè)計完全滿足要求。

(4)安全生產(chǎn)，以保證人身和設(shè)備的安全。

(5)生產(chǎn)過程幾乎全部采用的機械化，部分系統(tǒng)自動化。能穩(wěn)產(chǎn)、高產(chǎn)。

2.4工藝設(shè)計介紹

(1)傳統(tǒng)工藝：

一般采用蒸汽加熱(70?75℃)方法使蛋白質(zhì)凝固變性。添加磷酸或一些

絡(luò)合劑如三聚磷酸等使高價離子草酸、磷酸生成不溶性沉淀物，然后通過板框

過濾或離心分離將這些沉淀物除去。這一預(yù)處理將導(dǎo)致10%以上的鏈霉素所添

加的草酸、磷酸或絡(luò)合劑，既增加了鏈霉素提煉成本，又會降低產(chǎn)品純度、污

染環(huán)境。同時所得的發(fā)酵濾液中仍存在許多蛋白、多肽和其它各種雜質(zhì)，將會

減少樹脂的吸附容量或污染樹脂，造成樹脂的沉降和堵塞，進而縮短樹脂的壽

命，增加抗生素提煉的成本。

(2)新工藝:

膜法工藝取代鏈霉素生產(chǎn)中的薄膜蒸發(fā)工藝，膜分離是一種無相變的純物

理手段，能在任何膜能承受的溫度下對料液進行分子水平的分離。清潔，環(huán)保，

占地少，另外它的一大優(yōu)勢是運行成本低，去除一噸水的成本比普通的三效蒸

發(fā)器低，有效地控制產(chǎn)品，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。

(3)工藝流程：

目前國內(nèi)外多采用離子交換法提取鏈霉素，其工藝流程如圖:

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發(fā)薛液―?砸］/過注或寓心同離子艱?情性染脫目

硫酸鏈霉素嘖霧干麗酸性、中性脫色“向標縮

圖2-1工藝流程圖

Fig2-1Processflowdiagram

2.5工藝設(shè)計的主要步驟

(1)菌種發(fā)酵：

斜面抱子培養(yǎng)：將砂土管(或冷凍管)菌種接種到斜面培養(yǎng)基，經(jīng)培養(yǎng)后

即得原始斜面。原始斜面質(zhì)量要求一般為：菌落分布均勻，密度適中，顏色潔

白，但菌落豐滿。再從原始斜面的豐滿單菌落接種至斜面上，長成后即得生產(chǎn)

斜面，斜面上的菌落應(yīng)為白色豐滿的梅花形和饅頭形，背面為淡棕色色素，排

除各種雜型菌落。經(jīng)過兩次傳代后，可達到純化的目的，排出變異的菌株。其

質(zhì)量還應(yīng)通過搖瓶實驗來進行控制。合格的抱子面應(yīng)存在低溫冷庫(0~4℃)

內(nèi)備用。

搖瓶種子培養(yǎng)：生產(chǎn)斜面的菌落接種到搖瓶種子培養(yǎng)中，經(jīng)過培養(yǎng)基即得

搖瓶種子。鏈霉素發(fā)酵經(jīng)常使用搖瓶種子來接種種子罐。種子質(zhì)量以菌絲階段、

發(fā)酵單位、菌絲粘度或濃度、糖氮代謝、種子液色澤和無菌檢查為指標。搖瓶

種子可以直接接種子罐，也可以在擴大培養(yǎng)，用培養(yǎng)所得的子瓶來接種。藥瓶

培養(yǎng)的培養(yǎng)基成分為黃豆餅粉、葡萄糖、硫酸鏤、碳酸鈣等。

種子罐擴大培養(yǎng)：種子罐培養(yǎng)用來擴大種子量的。種子罐培養(yǎng)為2?3級，

根據(jù)發(fā)酵罐體積大小和接種量來確定。一級種子罐一般采用搖瓶種子接種，2?3

級種子罐則是逐級轉(zhuǎn)移，接種量一般都為10%左右。種子質(zhì)量對后期發(fā)酵的影

響甚大，種子必須符合各項質(zhì)量要求，方能轉(zhuǎn)罐。因此在培養(yǎng)過程中，必須嚴

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格控制好罐溫、通氣攪拌和泡沫，以保證菌絲生長良好，得到合乎要求的種子。

菌種發(fā)酵：將種子罐擴大培養(yǎng)的種子接入發(fā)酵罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通

入無菌空氣，攪拌培養(yǎng)，在罐溫為27℃下，發(fā)酵約7?8d。

（2）提取精制:

經(jīng)四級或三級發(fā)酵合成鏈霉素。發(fā)酵液用軟水稀釋，草酸酸化至pH3.0左右,

加熱至75?80℃,通過離心分離或板框過濾，除去大量不溶性菌絲體、酸性蛋

白、鈣鎂離子、培養(yǎng)基殘渣等雜質(zhì)，冷卻至15℃以下，再用NaOH中和得到符合

離子交換工藝要求的澄清鏈霉素原液。這一過程在生產(chǎn)上稱為發(fā)酵液的預(yù)處理。

原液中的鏈霉素在水溶液中解離成三價陽離子，應(yīng)用鈉型弱酸性陽離子交

換樹脂110樹脂或大孔D-152樹脂進行吸附，洗脫后成為鏈霉素洗脫液，在這一

步提取過程中使水溶液中的鏈霉素得到富集，含量由不到1%濃縮到20%,同時，

通過離子交換樹脂的選擇作用，除去絕大部分的無機離子、色素、蛋白及可見

的固形物等。鏈霉素提取液經(jīng)大孔伯胺基吸附樹脂D303樹脂通過Schiff反應(yīng)除去

雙氫鏈霉糖、鏈霉胭、鏈霉胺等不含醛基的鏈霉素同系物，再經(jīng)強酸性陽離子

交換樹脂1x25樹脂和弱堿性陰離子交換樹脂703樹脂組成的混合床脫鹽中和得

到提純液。

提純液先經(jīng)藥用活性炭脫色處理，吸附色素和細菌內(nèi)毒素，經(jīng)減壓蒸發(fā)，

在45℃以下濃縮，鏈霉素含量由10%左右濃縮到45%。最后為了進一步提高成品

色級和保證細菌內(nèi)毒素及熱原合格，加入一定量的藥用活性炭脫色處理得到符

合質(zhì)量要求的成品濃縮液。成品濃縮液經(jīng)過石棉板除菌過濾，噴霧干燥得到白

色或類白色的無菌粉末，或者將濃縮液直接做成水針劑，分裝出廠。

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2.6工藝設(shè)計的基本流程

空氣原料

菌種

預(yù)處理

斜而抱子培養(yǎng)

水解

搖瓶種子培養(yǎng)過濾

氣液分離醪液

種子罐培養(yǎng)過濾除菌滅菌

陽離子交換

草酸酸化

洗脫液

加熱至75-80,0

D303樹脂Schiff反應(yīng)

過渡

脫鹽中和

初步純化漉液冷卻至15P以下

鏈毒素提純液

鏈毒素原液

藥用活性炭脫色

重精制

復(fù)

2

次

減壓蒸發(fā)濃縮

除菌過濃

噴霧干燥

圖2-2工藝設(shè)計流程圖

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Fig2-2Processdesignflowchart

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第3章設(shè)計指標及主要物性參數(shù)

3.1發(fā)酵工段設(shè)計條件

表3-1發(fā)酵工段設(shè)計條件一覽表

Table3-1Fermentationsectiondesignconditions

序號項目單位指標

1設(shè)計年產(chǎn)量t/a325

2發(fā)酵水平U/mL25000

3成品效價U/mg800

4年工作日d/a300

5發(fā)酵周期h160

6發(fā)酵熱kJ/m3h25122

7染菌率%3.0

8總收率%95

9發(fā)酵液密度kg/m31050

10發(fā)酵液粘度cp50

3.2連續(xù)滅菌溫度

發(fā)酵罐與種子罐培養(yǎng)基采用135c連續(xù)滅菌。

3.3提取工段設(shè)計條件

表3-2提取工段設(shè)計條件一覽表

Table3-2Extractionsectiondesignconditions

序號項目單位指標

1提取總收率%70

2吸附、解吸收率%85

3解吸液脫色收率%97

4精制收率%90

5蒸發(fā)收率%98

6成品脫色收率%98

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7干燥收率%99

3.4培養(yǎng)基配比

表3-3培養(yǎng)基配比一覽表

Table3-3Mediumratio

一級種子罐培二級種子罐培三級種子罐培發(fā)酵罐培養(yǎng)基

序號原料名稱