膿毒癥器官功能障礙與抗生素選擇課件

膿毒癥-器官功能障礙-抗生素選擇武漢大學(xué)中南醫(yī)院程

真

順2016年9

月14

日內(nèi)

容·膿毒癥患者死亡的重要危險(xiǎn)因素·膿毒癥與多器官功能障礙·膿毒癥臨床抗菌治療策略內(nèi)

容·膿毒癥患者死亡的重要危險(xiǎn)因素·每年全球有2000~3000萬(wàn)人患上膿毒癥·每年全球有超過(guò)800萬(wàn)人死于膿毒癥，相當(dāng)于每一個(gè)

小時(shí)死亡1,000人·

在發(fā)展中國(guó)家，膿毒癥占兒童死亡的60~80%·在高收入國(guó)家，膿毒癥發(fā)病率每年增加8~13%膿毒癥發(fā)病率及死亡率高Konrad

Reinhart,etal.Rev

BrasTerIntensiva.2013;25(1):3-5Sepsis3.0>Sepsis

新定義：針對(duì)感染的失控宿主反應(yīng)所致危及生命的器官功能障礙>器官功能障礙識(shí)別：

因感染而SOFA

評(píng)分變化≥2>

Sepsis

是一種綜合征、個(gè)體因素·

Sepsis誘導(dǎo)的器官功能障礙可能是隱匿的，故對(duì)任何有感染表現(xiàn)的患者

均應(yīng)考慮是否存在器官功能障礙·

反之，

新發(fā)生的器官功能障礙可能是未被識(shí)別的感染所致，故對(duì)任何無(wú)法解釋的器官功能障礙均應(yīng)考慮有無(wú)潛在感染的可能膿毒癥膿

毒

性

休

克傳統(tǒng)

定

義

(

2

01

2

年

)膿毒癥是宿主對(duì)感染的全身炎癥

反應(yīng)綜合征。為與感染相關(guān)或非感染因素不能解釋的急性循環(huán)衰竭狀態(tài)。新

定

義(

2

01

6

年

)

2針對(duì)感染的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危

及生命的器官功能障礙。為具有循環(huán)、細(xì)胞及代謝紊亂的膿毒癥的

一個(gè)

亞

類(subset),同

單

獨(dú)的

膿

毒

癥

相比膿毒癥休克患者的死亡率明顯更高。兩者區(qū)別新的膿毒癥定義3:強(qiáng)調(diào)了感染引

起的失調(diào)的宿主反應(yīng)及導(dǎo)致的致

命性器官功能障礙。過(guò)去的定義僅強(qiáng)調(diào)了感染引起的

炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)可能是適應(yīng)

性的反應(yīng)，不

一

定引起器官功能

障礙，不能從普通感染患者中將

這些危及生命的感染患者篩選出

來(lái)

。新的膿毒癥休克定義3:2

強(qiáng)調(diào)膿毒性休克不僅僅是循環(huán)功能衰竭，還包括了細(xì)胞、代謝異常；2

并強(qiáng)調(diào)其帶來(lái)更高死亡率新

定

義

與

傳

統(tǒng)

定

義

有

何

區(qū)

別

?新定義

vs.傳統(tǒng)定義RP,Levy

MM,RhodesA,etal.ed

0

1

3

·

3

9

:

1

合

5

228

·1.Dellingerlntenei

e膿

毒

癥嚴(yán)重膿毒癥膿毒性休克傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)(

2012年)1符合SIRS*并有疑似的感染。膿毒癥定義中的灰

色地帶：對(duì)于原有器官功能

障礙的患者而言是否屬手重

癥

感染

或者

是

重

癥

患

者

，

膿

毒

病定必并游有縫觸肇

。

概念納入了

“

膿毒癥”

中一重膿毒血癥患者在給予足量液苷后仍無(wú)法糾正的持續(xù)性低

伴有低灌流狀態(tài)(包括乳毒

、少尿或急性意識(shí)狀態(tài)

支等)或器官功能障礙。新診斷標(biāo)準(zhǔn)(

2

0

1

6

年

)

2膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為可疑感染+SOFA*總評(píng)分快速變化≥2分(感染診斷前48小

時(shí)內(nèi)-感染診斷后24小時(shí)內(nèi))。充分液體復(fù)蘇后，仍然需要血管活性藥物維持平均動(dòng)脈壓≥65mmHg+血清乳酸脫氫酶>2mmol/l,這類患者的死亡率高達(dá)40%。C

工作小組在此次更新中刪除了“嚴(yán)重膿毒癥”的概念，主要是由于：、

綜含證據(jù)發(fā)那告前O定e義的局限性包括：過(guò)度關(guān)注炎癥新診斷標(biāo)準(zhǔn)

vs.傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)1-DCmngeiFactorsOdds

Ratio95%ConfidenceIntervalAge,≥50

to<65(vs<50)yrAge,≥65to>75(vs<50)yrAge,=75

(vs<50)yrCharlson-Deyo

scoreof

1

(vs

O)Charlson-Deyo

score

of

2

(vs

0)Admissionfrom

communityMedical

ICU

staySAPS

IIRespiratoryfailureCardiovascular

failureRenal

failureNeurologicfailureMetabolicfailureHematologicfailure1.35

1.692.351.452.930.851.55

1.025.644.352.381.631.531.471.20-1.511.50-1.912.08-2.651.32-1.602.53-3.400.78-0.921.41-1.711.02-1.044.68-6.833.78-5.022.19-2.581.46-1.891.31-1.791.19-1.82方法：在35家ICU

開(kāi)展的前瞻性研究，納入進(jìn)入ICU>24h

的被診斷為重度膿毒癥的患者(

n=18,273

),對(duì)

照ICU患者47,637例1.BertrandGuidet,etal.CHEST2005;127:942-9512.ManuShankar-Hari,MD,MSc,etal.JAMA.2016;315(8):801-810器

官

功

能

障

礙

是

膿

毒

癥

患

者

死

亡

的

重

要

危

險(xiǎn)

因

素器官功能障礙是重度膿毒癥患者ICU

死亡的獨(dú)立

危險(xiǎn)因素1SOFA

評(píng)

分*SOFA

評(píng)分：序貫性器官功能衰竭評(píng)分隨

著SOFA

評(píng)分增加，院內(nèi)死亡率升高2非ICU患者

IC

U

患

者院

內(nèi)死亡率

(%)

院

內(nèi)死

亡

率

(%

)5內(nèi)

容·膿毒癥患者死亡的重要危險(xiǎn)因素·膿毒癥與多器官功能障礙●膿毒癥臨床抗菌治療策略功能障礙的器官個(gè)數(shù)方法：在35家ICU開(kāi)展的前瞻性研究，納入進(jìn)入ICU>24h的被診斷為重度膿毒癥的患者

(n=18,273)

,對(duì)照ICU患者47,637例Bertrand

Guidet,et

al.CHEST

2005;127:942-951絕

大多

數(shù)

重

度

膿

毒

癥患

者

有≥2

個(gè)

器官

功能障

礙69%患者

比例

(%功能障礙的器官數(shù)量例數(shù)百分比95%Cl1個(gè)6821.917.4-26.92個(gè)8627.722.8-32.03個(gè)812621.3-31.34個(gè)3912.59.1-16.75個(gè)及以上3711.96.6-16.0器

官

功

能

障

礙例數(shù)百分比95%Cl呼吸系統(tǒng)23374.969.7

-79.6休克18057.952.1-63.4心

血

管

系

統(tǒng)15850.845.1-56.5腎臟12439.934.4-45.6血液系統(tǒng)6922.217.7-27.2肝臟4012.99.3-17.1神經(jīng)系統(tǒng)3711.98.5-16.02002年在西班牙進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察隊(duì)列研究，共計(jì)納入2619例患者，其中324例為

嚴(yán)重膿毒癥患者；研究旨在收集ICU

膿毒癥患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：Sepsis

患者存在器官功能障礙，其中78.1%

的患者存在2處及2處以上的器官功能障礙Sepsis患者存在多個(gè)器官功能障礙Blanco

J

et

al.Critical

Care

2008,12:R158.LungsEdemaDiffuse

alveolar

damageAcute

lung

injuryARDSLiver

一SteatosisCholestasisCentriacinarnecrosisAdrenals一HemorrhageLipiddepletionCardiovascularlschemiaDilatative

failurePancreaslschemiaDecreased

insulin

productionHyperglycemiaKidneysEdemaAcute

tubular

injury膿

毒

癥患

者

器

官

功

能

障

礙

可

發(fā)

生

于

各

系

統(tǒng)CNSConfusionDeliriumAlteredconsciousnessCognitive

losslskander

KN

et

al.Physiol

Rev.2013;93:1247-1288.4

項(xiàng)

研

究

匯

總

：重度膿毒癥多個(gè)器官均可發(fā)生功能障礙方法：重度膿毒癥患者起病≥28天時(shí)的器官特定轉(zhuǎn)歸文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入4項(xiàng)研究FaheemW.Guirgis,etal.JournalofCriticalCare29(2014)320-326ytokiiHigh

NO

conc

eMDSMonocyteactivationrostanoidsMDS=myocardialdepressantsubstanceM.W.Merx,et

al.Circulation.2007;116:793-802.膿毒癥造成多項(xiàng)心肌損傷ImpairedoxygenutilisationIn

CAD:patients;regional

ischemiaMyocardiafdysfunctionin

sepsisAdhesion

and

infiltrationof

monocytesImpairedcoronary(micro)circulationEndothelin

upregulationEndothelial

activationof·

膿毒癥患者的肝臟氧化和合成代謝功能均有一定程度的下降·

炎性因子的過(guò)度釋放可導(dǎo)致肝細(xì)胞功能損傷，膽汁排出不通暢、膽汁淤積·

缺氧，低血壓、休克等因素可以造成肝臟缺氧·

心力衰竭以及呼吸衰竭等所致的低氧血癥可以引起缺氧性肝損傷膿毒癥造成缺氧性肝臟損傷巴特.中華損傷與修復(fù)雜志.2014;9(6):5

98-601·

急性腎損傷(AKI)是膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率20%,死亡率高達(dá)35%·

膿毒癥發(fā)生時(shí)產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，作用于腎小管上皮細(xì)胞，對(duì)腎小管有一定的損害·

炎性介質(zhì)作用于腎臟微小血管，可以引起收縮功能紊亂、腎灌注功能差、腎臟血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定·

長(zhǎng)期的血液瘀滯可能導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管微血栓的廣泛形成和炎性細(xì)胞對(duì)腎臟組織的長(zhǎng)期浸潤(rùn)，從而直接或間接地?fù)p害腎組織細(xì)胞1.deMontmollinandAnnaneCriticalCare

2011,15:2362.巴特.中華損傷與修復(fù)雜志.2014;9(6):598-601膿毒癥直接或間接地?fù)p害腎組織細(xì)胞膿毒癥與器

官衰

竭

顯

著

相

關(guān)·

膿毒癥患者線粒體ROS

增加，且過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶失衡；

ROS

修改蛋白質(zhì)和脂質(zhì)膜功能，破壞DNA,導(dǎo)致線粒體功能受損，最終導(dǎo)致患者器官功能受損H?O

□

H*-ExlineMCandCrouserED.FrontBiosci.2008;13:5030-5041.Su

A

irateICogT2S

OH?OCatal

aseAOPuNAD43

1NOONOO-

Mroteline=

mbra-ONAROSmage:HIesATFDa1￥變量參

數(shù)

估

計(jì)

值標(biāo)

準(zhǔn)

誤W

a]dP值OR值9

5

%

可

信區(qū)間慢性病史-20161.

O8400Q

045Q133Q

018

～0.960血肌酐-000800036139Q

0130992Q

986

～0.998血糖-0652015218401000005210387

～0.702住院時(shí)間1771Q

7685309Q

02158751303～26.490G

C

S

評(píng)

分5.305145913212Q

00020125011.522～3515.109Constant—1.8972531Q

562Q

454Q

150膿毒

癥

致

多

器

官

功

能

障

礙的

危

險(xiǎn)因

素回顧性分析2006.07～2007.06

期間

入

住

本院的

2

0

8

例

膿

毒

癥

病

例，

根

據(jù)

是

否

發(fā)

生

多

器官

功能障

礙

分

為

兩

組

，Logistic

逐

步回歸

模

型

分

析既

往

慢

性

病史、

血

肌酐、

血

糖

、

住

院

天

數(shù)

、GCS

評(píng)分對(duì)發(fā)生MODS

有顯著影響結(jié)果顯示：血肌

酐、

血

糖

及GCS評(píng)分

可

作

為

膿

毒

癥患

者

可

能

發(fā)

生MODS的

參

考

指

標(biāo)

，

既往

慢

性

病

史

也

是

危險(xiǎn)因

素劉保池，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)

.

2008;28(6):499

-

501●HostresponseLocalorsystemicresponseineffective->dangerpersistswith

2°impact

upontissuesLocalorsystemicresponseeffective→dangerclearedCell-and

organ

level

abnormalities·宿主反應(yīng)導(dǎo)致的自我傷害是

已經(jīng)確認(rèn)的膿毒癥發(fā)生器官

功能障礙的基本因素·

發(fā)生感染或阻止損傷是機(jī)體

對(duì)疾病作出清除危險(xiǎn)的反應(yīng)·

宿主反應(yīng)會(huì)造成細(xì)胞和器官

的損傷宿主反應(yīng)是膿毒癥發(fā)生器官功能障礙基礎(chǔ)作用Patternrecognition

receptors(e.g.Toll-likereceptors)DetectionandtransductionofdangerShankar-Hari

M,etal.IntensiveCare

Med.2015

May;41(5):909-11Infection

[PAMPs]Tissue

injury[DAMPs]Danger

signalsresolutiondeath細(xì)菌是膿毒癥最常見(jiàn)的致病因素內(nèi)毒素是引起膿毒癥的主要病理生理學(xué)因素內(nèi)毒素使單核細(xì)胞和NF-KB

激活，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、TNF-a

和IL-1,導(dǎo)致前列腺素、白細(xì)胞三烯、血小板激活

因子等有毒物質(zhì)直接造成組織器官損傷TNF-a

和IL-1直接影響表層內(nèi)皮細(xì)胞，在組織因子作用下

產(chǎn)生凝血酶，導(dǎo)致微血管凝血障礙，從而引起器官功能障

礙內(nèi)毒素在膿毒癥器官功能障礙中起關(guān)鍵作用http://www.cleveland/medicalpubs/diseasemanagement/infectious-disease/sepsis/Piatelet-activatingfactor

一APC|

PlasminogenLipopolysaccharideLipoteichoicacidThrombinMicrovascularleukotrienes,arachodonicacidToll-like

receptorAPClactivator

inhibitor-1Direct

tissueinjuryGram-negativebacilllcoagulopathyGram-positivecooci(endotoxin)CD14receptorTNF-G

IL-1~FibrinolysisAntithrombinMonocyteTissue

tactorAPC0LPS≤1.30EU/ml

LPS>1.30EU/ml當(dāng)血清內(nèi)毒素水平

(LPS)>1.30EU/ml

患者多器官功能障礙的發(fā)病率顯著高于血清LPS≤1.30

EU/ml

患

者M(jìn)ichelenaJ,etal.Hepatology.2015September;62(3):762-772.高

血

清

內(nèi)

毒

素

水

平

顯

著

增

加

多

器

官

功

能

障

礙

的

發(fā)

病

率MOF發(fā)病率(%)604020P=0.001組1

組2250

*至

*P<0.001200

VS

組1本*150*100本

本冰本50乳酸脫氫酶

O

天門冬氨酸

肌酸磷酸激淀粉酶肺炎癥反應(yīng)氨基轉(zhuǎn)移酶

酶

胰損傷標(biāo)標(biāo)記物肝損傷標(biāo)記

心臟損傷標(biāo)記物物

記物內(nèi)毒素導(dǎo)致多器官功能衰竭實(shí)驗(yàn)室研究顯示，

內(nèi)毒素明顯增加多器官功能衰竭標(biāo)志物的濃度組1為對(duì)照組，組2-組4實(shí)驗(yàn)大鼠以10

mg/kg

給藥劑量腹腔注射LPS,并分別于于給藥后6h,12h,24h

取標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)Sabarirajan

J

et

al.Indian

Journal

of

Biochemistry

&Biophysics.2010;47:278-284120010008006004002000組3

)ub/pi(32..521.510.5O-血肌酐腎功能衰竭

標(biāo)記物*家*尿素氮腎功能衰

竭標(biāo)記物35302520151050活

性

(

U

/

L

)組4西**內(nèi)

容●膿毒癥患者死亡的重要危險(xiǎn)因素●膿毒癥造與器官功能障礙

·膿毒癥臨床抗菌治療策略1.高戈等.中華危重病急救醫(yī)學(xué).2013;25(8):501-72.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志，2015,54(06):557-581.3.張瑩，中華危重病急救醫(yī)學(xué).2015;27(9):773-7764.Molly

E,et

al.Critical

Care

Nurse.2016;36(2):22-32膿

毒

癥

患

者

的

抗

生

素

選

擇

原

則類別革蘭陽(yáng)性

菌革蘭

陰性菌厭氧菌青霉素類十十一頭孢菌素類十十O碳青酶烯類十十十大環(huán)

內(nèi)酯

類十OO喹喏酮類十十O第二代O十一第三代十O十第四代十十十不同類別抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性臨床常用的各類抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性+:具有良好的抗菌活性；

O:

對(duì)大部分菌株抗菌活性良好，部分較差；

一：無(wú)抗菌活性柔福德。熱病。第37版廣譜·一項(xiàng)體外研究表明：對(duì)于產(chǎn)ESBL菌及高接種量的非產(chǎn)ESBL

菌，亞

胺培南殺菌速率高于加酶抑制劑。D.S.Burgess,etal.Diagnostic

Microbiologyanife

SD

ease√

亞胺培南/西司他丁治療嚴(yán)重感染的殺菌速率高，退熱

快Fig.2.Time-killcurvesofESBLK.pneumoniae(StandardInoculum).

◆,growth

control;,piperacillin/tazobactam;▲,cefepime;●,meropenem;*,imipenem.亞胺培南治療嚴(yán)重感染的療效強(qiáng)Time(hrs)Fig.3.Time-kill

curves

ofnon-ESBL

K

pneumoniae(High

Inoculum).

◆,強(qiáng)效control;■,piperacillin/tazobactam,▲,cefepime;●,meropenemyLogcolony

count

(cru/ml)Logcolonycount

(CFu/mL)growth*,imipenemTime(hrs)精準(zhǔn)以PK/PD

為基準(zhǔn)進(jìn)行精準(zhǔn)的抗菌藥物選擇·

膿毒癥起始準(zhǔn)確充分應(yīng)用適當(dāng)?shù)目咕巹┝恐委熆山档推渌劳雎省?/p>

時(shí)間依賴性抗：延長(zhǎng)或持續(xù)輸注，

如β-內(nèi)酰胺類抗生素·

濃度依賴性：高劑量、

一日一次給

藥并檢測(cè)血漿藥物濃度，如氨基糖

甙類抗菌藥可通過(guò)·

萬(wàn)古霉素和奎諾酮類藥物：時(shí)間和

最小抑菌濃度均依賴·

達(dá)到抗菌藥足夠劑量維持最佳濃度與最小

抑菌濃度的比例Molly

E,et

al.Critical

Care

Nurse.2016;36(2):22-32死亡率PK/PDPharmacokinetic

parameler

DefinitionChanges

with

critical

illnessVolume

of

distribution

(Va)Drug-specific

hypothetical

proportionality

constant

that

relates

serum

drug

concen-trations

to

the

amount

of

drug

in

the

body

(eg,L/kg)Increased

after

resuscitation

(capillary

leak,

third

spacing,fluid

shifts)Maximum

concentration(Cmax)

Maximumorpeakserumconcentrationaftera

single

dose

or

at

steady

state

(cg,g/L)Decreased

(increased

Va.hypermetabolic,

decreased

gastrointestinal

absorption)Minimum

concentration

(Cmn)

Minimumortroughserum

concentrationaftea

single

dose

or

at

steady

state

(eg,g/L)Increased

(renal

or

hepatic

dysfunction)Clearance

Drugeliminationfrom

thebody

over

time(eg,mL/min)Increased

(normalrenalandhepatic

function

butcardiovascularlyhyperdynamic,druginteractions)Decreased

(renalorhepaticdysfunction,drug

interactions)Half-life

(t)

Time

for

serum

concentration

to

decreaseby50%,assuming

first-order

eliminationIncreased

(renal

or

hepatic

dysfunction)24-hour

area

under

concentration-

Body's

total

exposure

to

drug

during

atime

curve(AUC)24-hour

periodDecreased

(increased

Va,hypermetabolic)ncreased(renal

orhepatic

dysfunction)重癥患者的生理改變導(dǎo)致PK/PD參數(shù)發(fā)生改變，并影響患者治療效果及臨床結(jié)局膿

毒

癥

引

起

抗

菌

藥

效

果

減

弱

的PK/PD

改

變Molly

E,et

al.Critical

Care

Nurse.2016;36(2):22-32精準(zhǔn)Antibiotic

classVolume

ofdistribution(Va),L/kgHalf-life,hProteinbindingPharmacodynamic

property

andtargeted

parameterβ-LactamsIntermediate0.5-2aLowTimedependent;antibioticconcentrationsexceed

theMIC40%-70%of

time;4-5

times

the

MICFluoroquinolonesHigh2.5-12Low

to

intermediateConcentration

dependent;AUC:MIC

ratio

≥125hAminoglycosidesLow2-3bLowConcentrationdependent;maximumconcentration

atleast8-10

times

the

MICVancomycinIntermediate4-6°Low

to

intermediateTime

dependent;AUC:MIC

ratio

≥400h;minimumconcentration

more

than

4-5

times

the

MICb

A-

under

the

concentration-time

curve;MIC,minimum

inhibitory

concentration.b

Prolongedwithrenaldysfunction.·

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥：

T>MIC

至少達(dá)到60%

-

70%,給藥間隔縮短為40%,更

有推薦需要延長(zhǎng)給藥周期使血藥濃度達(dá)到MIC的4-5倍·

奎諾酮類抗菌藥：最大劑量應(yīng)用·

氨基糖甙類看菌藥：30分鐘內(nèi)快速輸注rseauroahC,8U6::sennooixtaaiitrvfeerCbaA精準(zhǔn)根

據(jù)

抗

菌

藥PK/PD

特

點(diǎn)

確

定

給

藥

方

式

以

達(dá)

到最

佳

治

療

效

果Molly

E,et

al.Critical

Care

Nurse.2016;36(2):22-32T>MIC%>

不同抗菌藥物不同T>MIC%不同抗菌效應(yīng)>對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物，

達(dá)85%以上頭孢菌素

青霉素類

碳青霉烯抑菌效應(yīng)35—40%30%20-30%殺菌效應(yīng)60—70%50%40-50%時(shí)間依賴性抗菌藥特點(diǎn)>

應(yīng)

盡

可

能

提

高T>MIC%,增

加

臨

床

療

效

!T>MIC%達(dá)40-50%,細(xì)菌的清除率可藥

物美羅培南亞胺培南頭孢哌酮莫西沙星藥品說(shuō)明書肝損害偶見(jiàn)罕見(jiàn)低轉(zhuǎn)氨酶

升高腎損害偶見(jiàn)罕見(jiàn)低低常用抗生素的器官不良反應(yīng)偶有出血少見(jiàn)血液系統(tǒng)

心臟

肺CNS偶見(jiàn)偶見(jiàn)器官

保護(hù)少見(jiàn)器官

保護(hù)亞胺培南藥物不影響腎功能一項(xiàng)臨床薈萃分析，包括1037例應(yīng)用亞胺培南和1059

里應(yīng)用美羅培南的患者，觀察其安全性NorrbySRSR,etal.JAntimicrobChemother.1995;36:207-223·

亞胺培南藥物相關(guān)血肌酐升高比例為0.4%,血尿素升高為0發(fā)

生

率

(

%

)器官

保護(hù)亞

胺

培

南

相

比

哌

拉

西

林

/

他

唑

巴

坦

顯

著

降

低

多

臟器功能障礙膿毒癥患者的死亡率P=0.028n=15

n=15方法：納入需要呼吸機(jī)輔助通氣的膿毒癥及多臟器功能障礙患者30例，分別首選亞胺培南/西

司他丁(1:1)和哌拉西林/他唑巴坦靜脈注射(8:1)(各15例),總療程7d結(jié)果：亞胺培南/西司他丁組死亡3例，哌拉西林/他唑巴坦組死亡6例陳懷生等.臨床合理用藥.2011;4(12C):17-20死

亡

率(

%

)抗

菌

藥

物

藥物殺菌活性及其對(duì)G

-

菌內(nèi)毒素釋放的影響慶

大

霉

素對(duì)4種G

-

菌能快速殺菌，但僅能減少大腸埃希菌內(nèi)毒素的釋放氨曲南殺菌速度慢，且內(nèi)毒素的釋放量較高頭

孢

他

啶殺菌速度快，但不能減少內(nèi)毒素的釋放喹諾酮類殺菌速度快，且能顯著減少大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和陰

溝腸桿菌內(nèi)毒素的釋放，但不能減少銅綠假單胞菌內(nèi)毒素的

釋放亞胺培南殺菌速度快，且能顯著減少4種常見(jiàn)G

-

菌(大腸、肺克、銅綠

和

陰

溝

)

內(nèi)

毒

素

的

釋

放器官亞胺培南在快速殺菌的同時(shí)減少內(nèi)母素

的釋

放保

護(hù)Robert

H.K.Eng

et

al.DIAGN

MICROBIOL

INFECT

DIS.1993;16:185-189·對(duì)照組術(shù)采用任何抗菌藥物處理·受試藥物對(duì)銅綠假單胞菌的MIC值：亞胺培甫1.25μg/ml;美羅培甫2.0μg/ml;頭孢他啶0.63μg/ml;

頭孢唑蘭1.25μg/mlNarita

K

et

al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239暴露于亞胺培南的銅綠假單胞菌

其內(nèi)毒素的釋放量低無(wú)論暴露于低濃度(0.5*MIC)還是高濃度(2*MIC)亞胺培南的銅綠假單胞菌，其內(nèi)毒素釋放量最低器

官保

護(hù)暴露于低濃度(0.5*MIC)暴露于高濃度(2*MIC)內(nèi)毒素釋放量(μg/2ml)內(nèi)毒素釋放量(μg/2ml)器官

保護(hù)暴露于亞胺培南的銅綠假單胞菌，其釋放的內(nèi)毒素對(duì)

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致死率低無(wú)論暴露于低濃度(0.5*MIC)還是高濃度(2*MIC)亞胺培南的銅綠假單胞菌，其釋放的內(nèi)毒素對(duì)小

鼠的誘導(dǎo)死亡率最低暴露于低濃度(0.5*MIC)暴露于高濃度(2*MIC)

值：亞胺培南1.25μg/ml;

美羅培南2.0μg/ml;

頭孢他啶0.63μg/ml;頭孢唑蘭1.25μg/mlNarita

K

et

al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239MIC處理··死亡率死亡率器官保護(hù)亞胺培南有效阻止內(nèi)毒素釋放·研究發(fā)現(xiàn)鼠疫耶爾森氏菌感染小鼠延遲抗生素治療比不治療組更加速了死亡

,推測(cè)為抗生素治療導(dǎo)致大量?jī)?nèi)毒素釋放導(dǎo)致小鼠死亡·亞胺培南治療時(shí)獲得了40%-90%的存活率Hours·

研究者對(duì)亞胺培南，頭孢他啶，環(huán)丙沙星治療組和不治療對(duì)照組小鼠的內(nèi)毒素和部分炎癥因子的血清濃度進(jìn)行檢測(cè)·研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞胺培南組內(nèi)毒素較低Henry

S

et

al.Antimicrob

Agents

Chemother.2014Jun;58(6):3276-84.B.器官亞胺培南/西司他丁相比哌拉西林/他唑巴

顯著降低膿毒癥患者的內(nèi)毒素水平*治療后兩組比較，

P=0.001保方法：納入需要呼吸機(jī)輔助通氣的膿毒癥及多臟器功能障礙患者30例，分別首選亞胺培南/西司他丁(1:1)和哌拉西林/他唑巴坦靜脈注射(8:1)(各15例),總療程7d陳懷生等.臨床合理用藥.2011;4(12C):17-20**亞胺培南/西司他丁組

(n=15)哌拉西林/他唑巴坦組

(n=15)脂多

糖

水

平

(

p

g

lm

l

)器官保護(hù)亞

胺

培

南

顯

著降

低膿

毒

癥肺

損

傷者

肺

濕

干

重

比方法：通過(guò)盲腸結(jié)扎和針刺制作小鼠膿毒癥肺損傷模型。觀察阿托伐他汀和亞胺培南對(duì)肺損傷的影響肺損傷的評(píng)價(jià)以存在肺水腫、血管通透性增加、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加、支氣管肺泡灌洗

液(

BALF)細(xì)胞因子水平升高來(lái)評(píng)價(jià)，SoumenChoudhury,etal.EuropeanJ

Pharmacology765(2015)447-456;

542通肺損傷組

(n=6)假手術(shù)組

(n=6)阿托伐他汀

+亞胺培南濕/干重比阿托伐他汀亞胺培南鹽水差線器官保護(hù)亞胺培南顯著降低膿毒癥肺損傷

炎癥細(xì)胞標(biāo)志物水平腸結(jié)扎和針刺制作小鼠膿毒癥肺損傷模型。觀察阿托伐他汀和亞胺培南對(duì)髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的重要標(biāo)志物損傷的影法：通過(guò)20k151

O

鹽水假手術(shù)組(n=6)o1N345阿托伐他汀

亞胺培南

阿托伐他汀+亞胺培南肺損傷組(n=6)*與假手術(shù)組相比，

P<0.001

#與鹽水組相比，P<0.01SoumenChoudhury,etal.EuropeanJPharmacology765(2015)447-456共

#髓

過(guò)

氧

化

物

酶

活

性(

單

位

/

m

g

組

織

)器官保護(hù)

西司他丁可有效減少環(huán)孢菌素A的腎毒性·一項(xiàng)入選了7項(xiàng)臨床研究的薈萃分析，

旨在評(píng)估西司他丁·

：菌

誘他發(fā)丁腎可毒有性效的減效少果環(huán)孢菌素A的腎毒性司A西素示孢顯環(huán)·西司他丁是一種特定的腎臟脫氫肽酶抑制劑·抑制腎臟對(duì)亞胺培南的水解作用，防止亞胺

培南在腎臟的吸收和細(xì)胞毒性·能夠有效改善腎功能Tejedor

A,et

al.Curr

Med

Res

Opin.2007

Mar;23(3):505-13.等Cmw*n簧…ClinicalBAGHAIEGRUSS?Subtotal

Zstudies;Observational1.35±0.092.20±0.20non

randomizedvalue=2.013;p=0.044(10)(40)(50)1.14±0.04(10)1.65±0.11(64)(74)-0.21(-0.33

to

-0.09)

42.6-0.55

(-0.96

to

-0.14)

28.7-0.32(-0.63

to

-0.01)

71.3-0.97

(-1.89

to

-0.05)

11.7-0.80

(-1.69

to

0.09)

12.4-1.59(-3.22

to

0.04)

4.6-0.98

(-1.57

to

-0.3B)

28.7Clinical

studies:RandomizedMARKIEWITZ1?

2.31±0.46(10)

1.34±0.10(10)CARMELLINI

3.10±0.35

(36)

2.30±0.28(33)CARMELLINI?SubtotalZ4.12±0.65randomized(8)(54)2.53±0.52(8)(51)valuo=3.213;p=0.001Total

Clinic