腫瘤篩查技術(shù)

腫瘤篩查腫瘤標(biāo)記物

腫瘤標(biāo)志物（TM），是指在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中,由腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生或分泌并釋放到血液、細(xì)胞、體液中，反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)。腫瘤標(biāo)記物在臨床上主要用于對(duì)原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)、腫瘤高危人群的篩選、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤發(fā)展程度的判斷腫瘤治療效果的觀(guān)察和評(píng)價(jià)以及腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)等。腫瘤早期診斷的重要性我國(guó)癌癥死亡率一直呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，目前每年全球死于癌癥的人數(shù)約700萬(wàn)，其中24%發(fā)生在中國(guó)，已成為威脅我國(guó)人民健康的頭號(hào)殺手。早發(fā)現(xiàn)、早治療是有效的手段。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，通過(guò)有效的早期診治，三分之一的癌癥是可以治愈。如胃癌早期行根治術(shù)，5年生存率達(dá)90%，如侵及肌層則下降為50-70%，如侵入漿膜則僅為8-17%。目前腫瘤檢測(cè)的手段一、影像學(xué)檢測(cè)

通過(guò)X線(xiàn)、B超、CT、核磁共振成像等手段。通?？砂l(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤基本已經(jīng)錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)機(jī)。二、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)簡(jiǎn)單易行，選擇合適的腫瘤標(biāo)志物便于早期發(fā)現(xiàn)三、醫(yī)生問(wèn)詢(xún)目前對(duì)腫瘤的篩查一般采取3種方式結(jié)合的方式，因?yàn)槿魏我环N方式對(duì)于早期腫瘤篩查不能作為確診的依據(jù)。四、病理切片檢測(cè)（金標(biāo)準(zhǔn)）

病理切片結(jié)果出來(lái)時(shí)腫瘤已經(jīng)到了中晚期了。目前TM檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)膠體金法（國(guó)家已不再批準(zhǔn)新文號(hào)）敏感度低一般達(dá)到ng水平,用于定性檢測(cè)酶聯(lián)免疫法（目前多用于定性試劑,敏感度ng水平）化學(xué)發(fā)光法（敏感度高，達(dá)到pg水平，線(xiàn)性范圍寬）電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（試劑成本高，需要配套全自動(dòng)儀器ROCHE）常用腫瘤試劑項(xiàng)目腫瘤標(biāo)志物器官定位提示的腫瘤CEA廣譜結(jié)腸直腸癌，乳腺癌AFP肝臟睪丸癌，肝細(xì)胞癌CA125卵巢卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌CA19-9消化道胰腺癌，膽管癌，胃癌，腸癌CA72-4胃胃癌，卵巢癌CA15-3乳腺乳腺癌CA50廣譜胰腺癌，肝癌，卵巢癌，腸癌，胃癌，肺癌PSA前列腺前列腺癌HCG子宮胚胎細(xì)胞癌，滋養(yǎng)層腫瘤NSE肺小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤SCC鱗癌鱗狀細(xì)胞癌（肺、食道、上鄂、宮頸、皮膚）CYFRA21-1肺非小細(xì)胞肺癌腫瘤標(biāo)記物的理想狀態(tài)與實(shí)際情況理想狀態(tài)實(shí)際狀態(tài)靈敏度、特異度均100%不能達(dá)到100%，此消彼長(zhǎng)的關(guān)系器官特異性TM為一種器官所特有,測(cè)定該TM濃度即可對(duì)于腫瘤進(jìn)行定位除PSA等少數(shù)TM，大多數(shù)不具器官特異性腫瘤分期相關(guān)性腫瘤越大或腫瘤越晚期,TM濃度越高具有部分相關(guān)性療效監(jiān)測(cè)TM濃度越高,預(yù)后越差,反之亦然TM濃度越高,預(yù)后越差,反之亦然預(yù)測(cè)價(jià)值能預(yù)測(cè)真正有病和無(wú)病的人群具有部分預(yù)測(cè)價(jià)值理想中的腫瘤標(biāo)志物⑴靈敏度100%；靈敏度＝真陽(yáng)性結(jié)果總數(shù)/患病人群總數(shù)⑵特異性100%；特異性＝真陰性結(jié)果總數(shù)/對(duì)照組人群總數(shù)⑶器官特異性；（目前只有PSA）⑷與腫瘤的大小或分期有關(guān)；⑸與預(yù)后有關(guān)；⑹監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)。

然而目前所應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物均未達(dá)到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價(jià)值，關(guān)鍵是要正確評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的臨床意義。細(xì)胞角蛋白概述什么是細(xì)胞角蛋白：細(xì)胞角蛋白是構(gòu)成上皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架的中間纖絲類(lèi)蛋白質(zhì)，與細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)、分化以及凋亡等過(guò)程相關(guān)。來(lái)源于增殖或凋亡的細(xì)胞，是可以有效地反映腫瘤細(xì)胞活性的標(biāo)志物。角蛋白片段（CK）

屬于中微絲蛋白家族，是上皮細(xì)胞骨架的一部分根據(jù)其氨基酸序列不同已發(fā)現(xiàn)有20種，分別稱(chēng)為角蛋白（CK）1-20.CK9-20為酸性肽稱(chēng)為Ⅰ型；CK1-8為堿性稱(chēng)為Ⅱ型。10細(xì)胞角蛋白腫瘤標(biāo)記物細(xì)胞骨架區(qū)主要成份，在正常人體液中表達(dá)極低最有可能實(shí)現(xiàn)腫瘤早期篩查的腫瘤標(biāo)記物幾乎對(duì)所有上皮源腫瘤都有特異性表達(dá)，具有廣譜性細(xì)胞角蛋白做為腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)早期性

細(xì)胞角蛋白是正常細(xì)胞的骨架成分，細(xì)胞凋亡導(dǎo)致一些凋亡相關(guān)的蛋白酶（Caspases）的激活，這些特異性蛋白酶作用于細(xì)胞角蛋白中的一些特殊位點(diǎn)而導(dǎo)致一些特異性片段的產(chǎn)生。廣譜性與惡性腫瘤細(xì)胞的高度生長(zhǎng)與增殖相關(guān)。在細(xì)胞高度分裂的過(guò)程中，細(xì)胞角蛋白正常的生物合成及修飾發(fā)生異常而導(dǎo)致大量片段的產(chǎn)生。（1）靈敏度高：K18試劑盒對(duì)胃癌的靈敏度為62.50%K19試劑盒對(duì)肺癌的靈敏度為88.41%（2）特異性好：K18試劑盒對(duì)非癌癥人群檢測(cè)，其特異性為96%K19試劑盒對(duì)非癌癥人群檢測(cè)，其特異性為97%（3）廣譜：由于角蛋白廣泛存在于上皮細(xì)胞，因此角蛋白K18、K19試劑盒對(duì)上皮源腫瘤均有特異性。角蛋白K18、K19檢測(cè)特點(diǎn)對(duì)胃炎患者診斷的假陽(yáng)性率對(duì)肺炎患者診斷的假陽(yáng)性率與其他產(chǎn)品比較腫瘤標(biāo)志物的器官?gòu)V譜性腫瘤標(biāo)志物器官定位提示的腫瘤細(xì)胞角蛋白18廣譜胃癌、膀胱癌、膽管癌、腎癌、卵巢癌、腸癌細(xì)胞角蛋白19廣譜肺癌、膀胱癌、食管癌、胰腺癌、鼻咽癌、子宮癌、乳腺癌體檢套餐配置體檢套餐配置的原則一、科學(xué)性：合理利用各種TM的優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合檢測(cè)達(dá)到理想的檢測(cè)效果。測(cè)定方法的靈敏度、特異性高、重復(fù)性好。

原則上腫瘤檢測(cè)項(xiàng)目越多越好。二、篩查費(fèi)用經(jīng)濟(jì)、合理。即根據(jù)不同的體檢套餐價(jià)格來(lái)配置腫瘤篩查項(xiàng)目體檢項(xiàng)目搭配腫瘤基本項(xiàng)：K18、K19、AFP女性基本項(xiàng)：K18、K19、AFP、CEA男性基本項(xiàng)：K18、K19、AFP、CEA、PSA女性腫瘤全項(xiàng)：K18、K19、AFP、CEA、CA125、CA15-3、CA19-9男性腫瘤全項(xiàng)：K18、K19、AFP、CEA、PSA、CA19-9腫瘤篩查數(shù)據(jù)記錄表307醫(yī)院血清復(fù)檢結(jié)果腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)TSGF:惡性腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的糖類(lèi)物質(zhì)和代謝物（脂蛋白、酶、氨基酸）的統(tǒng)稱(chēng)。TSGF的不足：一、特異性差：部分急性炎癥（肝炎、肺炎等）、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕等病癥可產(chǎn)生交叉反應(yīng)，引起假陽(yáng)性。三、敏感度低：采用免疫比濁法和酶聯(lián)免疫法。其敏感度均低于化學(xué)發(fā)光法。二、晚期癌癥患者TSGF含量可能低于臨界值，造成假陰性多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)(C12系統(tǒng))一、假陽(yáng)性目前在上海、廣州大醫(yī)院體檢中心，都發(fā)現(xiàn)C12查腫瘤陽(yáng)性率超過(guò)30%，這個(gè)數(shù)字很離譜。二、定量不準(zhǔn)確多種腫瘤標(biāo)志物共用一條校準(zhǔn)曲線(xiàn)來(lái)確定值。三、假陰性12種抗體包被在有限空間內(nèi)，包被抗體的量得多與少、抗體間的均勻性，互相干擾影響試劑盒性能。

基于以上不足，目前FDA沒(méi)有批準(zhǔn)任何一種用于診斷的蛋白芯片試劑

陽(yáng)性處理意見(jiàn)當(dāng)出現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)試驗(yàn)人員首先進(jìn)行試驗(yàn)復(fù)核，排除操作中的人為因素、試劑盒質(zhì)量因素、設(shè)備因素。如果排除以上因素，應(yīng)用其它腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行復(fù)查。以確定是否有一定的器官指向性如果復(fù)查結(jié)果K18、K19仍為陽(yáng)性則應(yīng)間隔一個(gè)月復(fù)查排除一過(guò)性升高，同時(shí)了解體檢人員相關(guān)信息，包括性別、年齡、工作性質(zhì)、生活習(xí)慣、慢性病史、家族遺傳病史等，以及體檢中其它體征信息、和其它檢測(cè)信息。根據(jù)陽(yáng)性數(shù)據(jù)人員體征情況和醫(yī)生意見(jiàn)，使用影像學(xué)或其它方法進(jìn)行復(fù)查，或到醫(yī)院就診。如不能確診，繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)臨界值（弱陽(yáng)性）的處理各腫瘤標(biāo)志物的個(gè)體正常水平是未知的，可能非常低，但也能接近參考范圍上限值，甚至偶爾高于參考范圍上限。健康個(gè)體參考范圍上限并無(wú)很大意義，相反每個(gè)患者腫瘤標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)變化才是至關(guān)重要的。所以當(dāng)出現(xiàn)臨界值或弱陽(yáng)性時(shí)不要恐慌，應(yīng)該間隔一個(gè)月復(fù)核一次，觀(guān)察是否有明顯升高。對(duì)K18、K19檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的處理流程及方法第一步：復(fù)核，排除假陽(yáng)性。1、復(fù)核檢測(cè)結(jié)果。對(duì)K18、K19陽(yáng)性，由另一操作員對(duì)陽(yáng)性標(biāo)本進(jìn)行再次檢測(cè)，以排除人為操作誤差；對(duì)其他標(biāo)記物陽(yáng)性，選用其他廠(chǎng)家的同類(lèi)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，以排除因試劑盒質(zhì)量、設(shè)備所致的假陽(yáng)性。2、如是因炎癥、發(fā)熱等癥狀出現(xiàn)陽(yáng)性，應(yīng)提示受檢者待病情好轉(zhuǎn)后復(fù)檢。第二步：評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)程度及處理意見(jiàn)。方案一：K18、K19一個(gè)或兩個(gè)陽(yáng)性，其它體檢信息指示患癌風(fēng)險(xiǎn)程度高，評(píng)定為高危，建議醫(yī)院就診。方案二：K18、K19一個(gè)或兩個(gè)陽(yáng)性，其它腫瘤標(biāo)志物一項(xiàng)以上為陽(yáng)性，評(píng)定為高危，建議醫(yī)院就診。方案三：K18、K19兩個(gè)為陽(yáng)性，其它腫瘤標(biāo)志物為陰性，評(píng)定為高危，建議跟蹤隨訪(fǎng)。套餐陽(yáng)性處理意見(jiàn)編號(hào)K18K19其他腫瘤標(biāo)志物復(fù)查*風(fēng)險(xiǎn)程度復(fù)查周期1弱陽(yáng)性(5-10)陰性(0-2)均為陰性低危6、12個(gè)月復(fù)查一項(xiàng)為陽(yáng)性中危3、6、12個(gè)月復(fù)查，影像學(xué)檢查或醫(yī)院就診2陽(yáng)性(>10)陰性(0-2)均為陰性中危6、12個(gè)月復(fù)查一項(xiàng)為陽(yáng)性高危3、6、12個(gè)月復(fù)查，影像學(xué)檢查或醫(yī)院就診3陰性(0-5)弱陽(yáng)性(2-4)均為陰性低危6、12個(gè)月復(fù)查均為陰性中危3、6、12個(gè)月復(fù)查，影像學(xué)檢查或醫(yī)院就診4陰性(0-5)陽(yáng)性(>4)均為陰性中危6、12個(gè)月復(fù)查一項(xiàng)為陽(yáng)性高危3、6、12個(gè)月復(fù)查，影像學(xué)檢查或醫(yī)院就診5弱陽(yáng)性(5-10)弱陽(yáng)性(2-4)均為陰性中危6、12個(gè)月復(fù)查一項(xiàng)為陽(yáng)性高危3、6、12個(gè)月復(fù)查，影像學(xué)檢查或醫(yī)院就診6陽(yáng)性(>10)陽(yáng)性(>4)均為陰性高危3、6、12個(gè)月復(fù)查，影像學(xué)檢查或醫(yī)院就診一項(xiàng)為陽(yáng)性高危3、6、12個(gè)月復(fù)查，影像學(xué)檢查或醫(yī)院就診癌前疾病對(duì)檢測(cè)值的影響由于細(xì)胞角蛋白與細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)、分化以及凋亡等過(guò)程相關(guān)，因此一些癌前疾病同樣會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞角蛋白片段的釋放，檢測(cè)結(jié)果會(huì)出現(xiàn)弱陽(yáng)性或陽(yáng)性。如以下疾病：（1）胃部幽門(mén)螺