合成對(duì)硝基（藥物合成技術(shù)課件）

合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮藥物合成技術(shù)氯霉素的合成路線（對(duì)硝基溴代苯乙酮）一、反應(yīng)原理合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮對(duì)硝基苯乙酮發(fā)生烯醇式與酮式的互變異構(gòu)。烯醇式與溴進(jìn)行加成反應(yīng)，消除一分子的溴化氫而生成所需的溴化物。溴化的速度取決于烯醇化速度。溴化產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化的催化劑，但由于開始時(shí)其量尚少，只有經(jīng)過一段時(shí)間產(chǎn)生足夠的溴化氫后，反應(yīng)才能以穩(wěn)定的速度進(jìn)行。這就是本反應(yīng)有一段誘導(dǎo)期的原因。二、合成方法名稱規(guī)格用量對(duì)硝基苯乙酮自制（實(shí)訓(xùn)產(chǎn)品）10.0g（0.06mol）溴素化學(xué)純9.7g（0.06mol）氯苯工業(yè)75mL（95%以上）1.合成對(duì)硝基α-溴代苯乙酮所需主要原料實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮（1）搭建反應(yīng)裝置實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮二、合成方法2.合成操作步驟（2）講解反應(yīng)裝置。（3）稱取固體藥品、液體藥品。（4）開始操作。實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮二、實(shí)驗(yàn)室合成方法2.合成操作步驟3.注意事項(xiàng)①冷凝管口上端裝有氣體吸收裝置，吸收反應(yīng)中生成的溴化氫。漏斗略微傾斜，一半在水中，一半露在水面。這樣，既能防止氣體逸出，又可防止水被倒吸至反應(yīng)瓶中。②所用儀器應(yīng)干燥，試劑需做無水處理。少量水分將使誘導(dǎo)期延長(zhǎng)，較多水分甚至導(dǎo)致反應(yīng)不能發(fā)生。③若滴加溴后較長(zhǎng)時(shí)間不反應(yīng)，可適當(dāng)提高溫度，但不能超過50℃，當(dāng)反應(yīng)開始后要立即降低到規(guī)定溫度。④滴加溴素的速度不宜太快，滴加太快及反應(yīng)溫度過高，不僅使溴素積聚易逸出，而且還導(dǎo)致二溴化合物的生成。⑤溴化氫應(yīng)盡可能除去，以免消耗下步原料六亞甲基四胺。實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮三、工業(yè)生產(chǎn)方法1.對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮生產(chǎn)工藝流程工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮2.操作過程（1）將對(duì)硝基苯乙酮、氯苯加入到搪玻璃溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約全量的2%～3%）。（2）有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色溴素消失時(shí)，保持溫度（27±1）℃，逐漸將其余的溴加入。溴的用量稍超過理論量。（3）反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出，用水吸收，制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處逸出便可。（4）溴加畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h。升溫至35～37℃，通壓縮空氣以盡量排走反應(yīng)液中的溴化氫。（5）靜置0.5h后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步進(jìn)行成鹽反應(yīng)。工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮3.反應(yīng)條件及控制①水分水分的存在對(duì)反應(yīng)大為不利（誘導(dǎo)期延長(zhǎng)甚至不起反應(yīng)），必須嚴(yán)格控制溶劑的水分。②金屬應(yīng)避免與金屬接觸，因?yàn)榻饘匐x子的存在能引起芳香環(huán)上的溴代反應(yīng)。③對(duì)硝基苯乙酮質(zhì)量若使用不合格的對(duì)硝基苯乙酮進(jìn)行溴化，會(huì)造成溴化物殘?jiān)^多、收率低，甚至影響下步的成鹽反應(yīng)，使成鹽物質(zhì)量下降、料粘。工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮探索與思考1.溴化反應(yīng)開始時(shí)，為什么存在有一段誘導(dǎo)期呢？操作上如何縮短誘導(dǎo)期？2.從設(shè)備、操作過程等方面大家進(jìn)行比較，工業(yè)生產(chǎn)與實(shí)驗(yàn)室制備，在方法上有何區(qū)別于聯(lián)系？合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮藥物合成技術(shù)氯霉素的合成路線（對(duì)硝基溴代苯乙酮）一、反應(yīng)原理合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮對(duì)硝基苯乙酮發(fā)生烯醇式與酮式的互變異構(gòu)。烯醇式與溴進(jìn)行加成反應(yīng)，消除一分子的溴化氫而生成所需的溴化物。溴化的速度取決于烯醇化速度。溴化產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化的催化劑，但由于開始時(shí)其量尚少，只有經(jīng)過一段時(shí)間產(chǎn)生足夠的溴化氫后，反應(yīng)才能以穩(wěn)定的速度進(jìn)行。這就是本反應(yīng)有一段誘導(dǎo)期的原因。二、合成方法名稱規(guī)格用量對(duì)硝基苯乙酮自制（實(shí)訓(xùn)產(chǎn)品）10.0g（0.06mol）溴素化學(xué)純9.7g（0.06mol）氯苯工業(yè)75mL（95%以上）1.合成對(duì)硝基α-溴代苯乙酮所需主要原料實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮（1）搭建反應(yīng)裝置實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮二、合成方法2.合成操作步驟（2）講解反應(yīng)裝置。（3）稱取固體藥品、液體藥品。（4）開始操作。實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮二、實(shí)驗(yàn)室合成方法2.合成操作步驟3.注意事項(xiàng)①冷凝管口上端裝有氣體吸收裝置，吸收反應(yīng)中生成的溴化氫。漏斗略微傾斜，一半在水中，一半露在水面。這樣，既能防止氣體逸出，又可防止水被倒吸至反應(yīng)瓶中。②所用儀器應(yīng)干燥，試劑需做無水處理。少量水分將使誘導(dǎo)期延長(zhǎng)，較多水分甚至導(dǎo)致反應(yīng)不能發(fā)生。③若滴加溴后較長(zhǎng)時(shí)間不反應(yīng)，可適當(dāng)提高溫度，但不能超過50℃，當(dāng)反應(yīng)開始后要立即降低到規(guī)定溫度。④滴加溴素的速度不宜太快，滴加太快及反應(yīng)溫度過高，不僅使溴素積聚易逸出，而且還導(dǎo)致二溴化合物的生成。⑤溴化氫應(yīng)盡可能除去，以免消耗下步原料六亞甲基四胺。實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮三、工業(yè)生產(chǎn)方法1.對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮生產(chǎn)工藝流程工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮2.操作過程（1）將對(duì)硝基苯乙酮、氯苯加入到搪玻璃溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約全量的2%～3%）。（2）有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色溴素消失時(shí)，保持溫度（27±1）℃，逐漸將其余的溴加入。溴的用量稍超過理論量。（3）反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出，用水吸收，制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處逸出便可。（4）溴加畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h。升溫至35～37℃，通壓縮空氣以盡量排走反應(yīng)液中的溴化氫。（5）靜置0.5h后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步進(jìn)行成鹽反應(yīng)。工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮3.反應(yīng)條件及控制①水分水分的存在對(duì)反應(yīng)大為不利（誘導(dǎo)期延長(zhǎng)甚至不起反應(yīng)），必須嚴(yán)格控制溶劑的水分。②金屬應(yīng)避免與金屬接觸，因?yàn)榻饘匐x子的存在能引起芳香環(huán)上的溴代反應(yīng)。③對(duì)硝基苯乙酮質(zhì)量若使用不合格的對(duì)硝基苯乙酮進(jìn)行溴化，會(huì)造成溴化物殘?jiān)^多、收率低，甚至影響下步的成鹽反應(yīng)，使成鹽物質(zhì)量下降、料粘。工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮探索與思考1.溴化反應(yīng)開始時(shí)，為什么存在有一段誘導(dǎo)期呢？操作上如何縮短誘導(dǎo)期？2.從設(shè)備、操作過程等方面大家進(jìn)行比較，工業(yè)生產(chǎn)與實(shí)驗(yàn)室制備，在方法上有何區(qū)別于聯(lián)系？合成氯霉素合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮氯霉素的合成路線（對(duì)硝基溴代苯乙酮）一、反應(yīng)原理合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮對(duì)硝基苯乙酮發(fā)生烯醇式與酮式的互變異構(gòu)。烯醇式與溴進(jìn)行加成反應(yīng)，消除一分子的溴化氫而生成所需的溴化物。溴化的速度取決于烯醇化速度。溴化產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化的催化劑，但由于開始時(shí)其量尚少，只有經(jīng)過一段時(shí)間產(chǎn)生足夠的溴化氫后，反應(yīng)才能以穩(wěn)定的速度進(jìn)行。這就是本反應(yīng)有一段誘導(dǎo)期的原因。二、合成方法名稱規(guī)格用量對(duì)硝基苯乙酮自制（實(shí)訓(xùn)產(chǎn)品）10.0g（0.06mol）溴素化學(xué)純9.7g（0.06mol）氯苯工業(yè)75mL（95%以上）1.合成對(duì)硝基α-溴代苯乙酮所需主要原料實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮（1）搭建反應(yīng)裝置實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮二、合成方法2.合成操作步驟250mL四口瓶回流冷凝管電動(dòng)攪拌器恒壓低液漏斗（2）講解反應(yīng)裝置。（3）稱取固體藥品、液體藥品。（4）開始操作。實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮二、實(shí)驗(yàn)室合成方法2.合成操作步驟3.注意事項(xiàng)①冷凝管口上端裝有氣體吸收裝置，吸收反應(yīng)中生成的溴化氫。漏斗略微傾斜，一半在水中，一半露在水面。這樣，既能防止氣體逸出，又可防止水被倒吸至反應(yīng)瓶中。②所用儀器應(yīng)干燥，試劑需做無水處理。少量水分將使誘導(dǎo)期延長(zhǎng)，較多水分甚至導(dǎo)致反應(yīng)不能發(fā)生。③若滴加溴后較長(zhǎng)時(shí)間不反應(yīng)，可適當(dāng)提高溫度，但不能超過50℃，當(dāng)反應(yīng)開始后要立即降低到規(guī)定溫度。④滴加溴素的速度不宜太快，滴加太快及反應(yīng)溫度過高，不僅使溴素積聚易逸出，而且還導(dǎo)致二溴化合物的生成。⑤溴化氫應(yīng)盡可能除去，以免消耗下步原料六亞甲基四胺。實(shí)驗(yàn)室合成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮三、工業(yè)生產(chǎn)方法1.對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮生產(chǎn)工藝流程工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮2.操作過程（1）將對(duì)硝基苯乙酮、氯苯加入到搪玻璃溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約全量的2%～3%）。（2）有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色溴素消失時(shí)，保持溫度（27±1）℃，逐漸將其余的溴加入。溴的用量稍超過理論量。（3）反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出，用水吸收，制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處逸出便可。（4）溴加畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h。升溫至35～37℃，通壓縮空氣以盡量排走反應(yīng)液中的溴化氫。（5）靜置0.5h后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步進(jìn)行成鹽反應(yīng)。工業(yè)生產(chǎn)對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮3.反應(yīng)條件及控制①水分水分的存在對(duì)反應(yīng)大為不利（誘導(dǎo)期延長(zhǎng)甚至不起反應(yīng)），必須嚴(yán)格控制溶劑的水分。②金屬應(yīng)避免與金屬接觸，因?yàn)榻饘匐x子的存在能引起芳香環(huán)上的溴代反應(yīng)。③對(duì)硝基苯乙酮質(zhì)量