淺論急性胰腺炎肝損傷研究進(jìn)展

淺論急性胰腺炎肝損傷研究進(jìn)展

摘要：

急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是臨床常見的急腹癥，常并發(fā)肝、腎、腸道等胰外器官損傷。肝臟是胰腺血液回流的第一站，又是多種細(xì)胞因子的滅活場(chǎng)所，因此可以認(rèn)為肝臟是累及的最主要的胰外臟器之一。國(guó)外HalonenK研究發(fā)現(xiàn)重癥急性胰腺炎(SAP)并發(fā)肝損傷者達(dá)％，肝功能損傷是SAP嚴(yán)重、有時(shí)是致命的并發(fā)癥。圍繞急性重癥胰腺炎相關(guān)肝損傷的機(jī)制和治療有著眾多的研究，現(xiàn)將目前研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：

急性胰腺炎

肝損傷

綜述

1病因、臨床表現(xiàn)及病理改變

張小平等在一項(xiàng)對(duì)185例AP并肝損傷患者的系統(tǒng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)膽源性所占比例最高(％)，其次為高脂血癥(％)、酒精性(％)、膽源性合并高脂血癥(％)、膽源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血癥(％)、暴飲暴食(3．0％)及不明原因(％)。藤曉琨在一項(xiàng)對(duì)311例AP肝功能損傷程度對(duì)比中發(fā)現(xiàn)膽源性因素與高脂血癥并存時(shí)患SAP明顯增加，單因素中膽源性胰腺炎所致肝功能損害的程度最高，而合并高脂血癥時(shí)肝功能損害進(jìn)一步加重。肝功能損害程度與AP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。SAP并發(fā)肝損傷臨床上主要以肝酶學(xué)改變?yōu)橹?，伴以總膽紅素升高明顯的肝細(xì)胞性黃疸為特點(diǎn)，肝功能異常出現(xiàn)早，多于發(fā)病24h以內(nèi)即可出現(xiàn)。

2發(fā)病機(jī)制

胰腺蛋白酶與肝損傷

AP時(shí)炎癥胰腺組織釋放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、彈性蛋白酶、脂肪酶、細(xì)胞色素P450、溶血卵磷脂等，通過門靜脈直接回流人肝臟。在導(dǎo)致肝功能異常中起重要作用。目前研究認(rèn)為胰彈力蛋白酶在胰外臟器損傷中作用更加重要，MurMM等的研究發(fā)現(xiàn)胰彈性蛋白酶能誘導(dǎo)肝Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，體外實(shí)驗(yàn),氯化釓能顯著減少胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，同時(shí)Kupffer細(xì)胞TNF-αmRNA的表達(dá)和NF-κB活性明顯降低；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，抑制Kupffer細(xì)胞能減少胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，降低轉(zhuǎn)氨酶活性，減少肝壞死。

腸源性內(nèi)毒素血癥與肝損傷

SAP時(shí)因炎癥反應(yīng)液體滲出，腸道組織缺血，再灌注后產(chǎn)生大量氧自由基，使腸黏膜受損，加之AP患者常腸道缺乏食物刺激，腸道屏障功能減弱，腸道內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，造成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素可促進(jìn)鈣離子從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低細(xì)胞外Ca2＋-ATP酶的活性，從而使得Ca2+在胞漿內(nèi)蓄積而致低鈣血癥。而Ca2+是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使，低鈣血癥時(shí)其信使功能受損影響很多細(xì)胞正常程序，從而造成組織細(xì)胞損傷。肝臟巨噬細(xì)胞表面存在CDl4、TLR4等多種內(nèi)毒素相關(guān)受體；內(nèi)毒素還可直接通過激活血清磷脂酶A2(PLA2)破壞細(xì)胞膜；激活血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂。引起肝臟的微循環(huán)障礙，加重肝損傷。

胰腺炎相關(guān)性腹水與肝損傷

急性壞死性胰腺炎時(shí)可產(chǎn)生胰腺炎相關(guān)性腹水(pancreatitis-associatedasciticfluid，PAAF)，UedaT等利用大鼠腹腔注射PAAF誘導(dǎo)肝細(xì)胞損害的研究發(fā)現(xiàn)，SAP組在造模2h后肝細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的酸中毒、鈉超負(fù)荷、能量?jī)?chǔ)備下降，而腹腔注射PAAF組雖然沒有引起低血壓，但也同樣導(dǎo)致肝細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境和儲(chǔ)能平衡失調(diào)，并且這種損害與暴露的時(shí)間有關(guān).

細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)與肝損傷

（1)TNF-α：目前認(rèn)為TNF-α

在參與SAP病理機(jī)制中是最重要的炎性因子之一。有研究發(fā)現(xiàn)肝巨噬細(xì)胞（KC）介導(dǎo)p38MAPK激活核因子-κB(NF-κB),并進(jìn)一步誘導(dǎo)肝KC產(chǎn)生TNF-α,它與SAP相關(guān)肝損傷有一定作用[6,7]。Malleo等實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)TNF-α是導(dǎo)致SAP炎癥反應(yīng)及休克的最重要因素之一,它可使肝細(xì)胞凋亡和壞死,導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷;而給予藥物治療后,TNF-α表達(dá)水平明顯下降,且SAP和外周器官損傷程度明顯改善。

（2)IL-18：IL-18是一種新的促炎癥細(xì)胞因子，也是目前研究AP導(dǎo)致肝損傷機(jī)制的熱點(diǎn)，它在AP的具體生理機(jī)制尚未完全明確。UenoN等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)。IL-18不僅在AP早期即可升高，而且它的表達(dá)還會(huì)隨著AP的病情發(fā)展持續(xù)增高，IL-18在炎癥免疫反應(yīng)中發(fā)揮著多種生物學(xué)作用，它可增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性的自然殺傷細(xì)胞的作用，誘導(dǎo)Fas配體表達(dá)，增加Thl細(xì)胞(T輔助細(xì)胞)1型的表達(dá)。

（3)IL-1：lL-1主要作用是誘導(dǎo)產(chǎn)生黏附分子，激活中性粒細(xì)胞,使之黏附并脫顆粒，釋放氧自由基和蛋白水解酶。作為AP重要的始動(dòng)因子，IL-1可誘導(dǎo)IL-6、TNF及其自身分泌。

研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)毒素應(yīng)激下,Kupffer細(xì)胞能產(chǎn)生IL-18,介導(dǎo)肝細(xì)胞合成細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化因子(CINC),促進(jìn)中性粒細(xì)胞在肝組織中的聚集和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放，進(jìn)而引起肝損傷。

（4)IL-10：IL-10是重要的抗炎介質(zhì)，其主要作用是抑制巨噬細(xì)胞向1型輔助性T細(xì)胞(Thl細(xì)胞)呈遞抗原，減少巨噬細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物2類分子(MHC-2)的表達(dá),從而抑制細(xì)胞因子,包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等的合成[11]。

（5)IL-8：IL-8是一種主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)有力的中性粒細(xì)胞趨化因子和活化因子,它由單核／巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有誘導(dǎo)T、B細(xì)胞分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞，促進(jìn)吞噬等功能，在中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷中起重要作用，目前認(rèn)為TNF-α、IL-6、1L-1誘發(fā)的炎癥反應(yīng)很大程度上是通過誘導(dǎo)以IL-8為代表的趨化因子的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的。

（6)一氧化氮(NO)：NO在AP導(dǎo)致肝損傷中的作用尚有爭(zhēng)議。目前多數(shù)研究認(rèn)為它在AP導(dǎo)致肝損傷的作用呈雙向作用。過量的NO產(chǎn)生，可致血管過度擴(kuò)張，使胰腺及肝臟呈低灌注狀態(tài)，致肝臟血循環(huán)障礙及造成缺血-再灌注損傷；另外NO為血管舒張因子，適量的NO可通過調(diào)節(jié)肝臟血流而起到保護(hù)肝臟作用。

（7)NF-κB：NF-κB是AP發(fā)病、介導(dǎo)肝等臟器損傷的研究新熱點(diǎn)。MurrMM等[12]朝通過體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Kupffer細(xì)胞介導(dǎo)p38MApK、ERKI／2和SAPK／JNK磷酸化、激活NF-κB以及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)均具有時(shí)間依賴性，TNF-amRNA、FasLmRNA等的峰值隨上述幾種物質(zhì)峰值的出現(xiàn)而出現(xiàn)，但減退時(shí)間相對(duì)滯后，表明NF-κB在AP時(shí)細(xì)胞因子基因表達(dá)中起中心作用，可能是細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要開關(guān)。

細(xì)胞凋亡與肝損傷

目前越來越多的研究表明，SAP發(fā)生時(shí)的肝細(xì)胞凋亡可能是導(dǎo)致肝功能損傷的重要原因。TNF-α等細(xì)胞因子在細(xì)胞凋亡中的作用已較明確。PAAF誘導(dǎo)的肝損傷和肝細(xì)胞凋亡主要是通過激活p38-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半朧氨酸蛋白酶-3(caspase-3)依賴的促凋亡途徑來發(fā)揮作用。

3

治療

目前研究表明L-精氮酸(L-Arg)、鈣離子拮抗劑、生長(zhǎng)抑素及多種炎癥介質(zhì)(TNF-α，NF-κB等)抑制劑、氧自由基清除劑等能在AP時(shí)并發(fā)肝損傷起保護(hù)作用，早期經(jīng)十二指腸鏡膽管取石對(duì)膽源性胰腺炎及腹腔灌洗治療SAP并發(fā)

大量胰性腹水明顯改善AP或SAP臨床療效明確，能夠預(yù)防AP或SAP并發(fā)肝損傷發(fā)生或減輕肝損傷。糖皮質(zhì)激素在AP或SAP地位有較多爭(zhēng)議，CosenBinkerLI等[13]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對(duì)AP大鼠具有預(yù)防損傷作用且與給藥時(shí)間和劑量相關(guān)，在誘導(dǎo)AP前30min給予氫化可的松4mg／kg效果最佳，過高或過低則效果欠佳。王剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合生大黃通過維護(hù)腸黏膜屏障功能改善肝臟微循環(huán)障礙、抑制肝臟急性炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡等作用能夠減輕AP伴肝損傷。持續(xù)性血液濾過可清除血液中大量的炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，增加攝氧量，改善微循環(huán)，能夠有效地保護(hù)和預(yù)防肝損傷。

4

結(jié)語

綜上所述，重癥急性胰腺炎(SAP)易發(fā)生多器官損傷如肝、腎、腸道等。其中肝臟是主要受損臟器之一，肝細(xì)胞損害程度與胰腺炎的程度呈正相關(guān)。對(duì)于這些并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)和處理直接關(guān)系到SAP的臨床治療效果，一方面嚴(yán)重的肝損害可發(fā)展為肝功能衰竭，導(dǎo)致患者死亡，另一方面肝功能受損后，肝臟對(duì)毒性物質(zhì)、生物活性產(chǎn)物的解毒以及清除能力下降，致病因子更易通過肝臟屏障而進(jìn)入體循環(huán)，對(duì)全身其他組織器官造成損害，為多器官功能衰竭奠定了基礎(chǔ)。所以保護(hù)肝臟功能并阻斷其損害至為重要。AP引起肝損傷的因素多樣，機(jī)制復(fù)雜，這些因素除單獨(dú)引起肝損傷外，它們之間復(fù)雜的協(xié)同作用進(jìn)一步加重了對(duì)肝臟的損傷。因此，對(duì)肝損傷的防治應(yīng)從病因，發(fā)病機(jī)制人手，采用綜合的治療原則控制AP的進(jìn)展。

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