全球潛力靶點及FIC產(chǎn)品研究調(diào)研報告（2024.01-2024.06）

智慧芽生物醫(yī)藥作為行業(yè)的創(chuàng)新先鋒，精心構(gòu)建了由Synapse新藥情報庫、Bio生物序列數(shù)據(jù)庫和Chemical化學結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫三大核心產(chǎn)品組成的綜合數(shù)據(jù)服務(wù)平臺。這一平臺旨在為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的全產(chǎn)業(yè)鏈條提供全面、精確、實時且遵循統(tǒng)一標準的全生命周期數(shù)據(jù)服務(wù)，以支持行業(yè)內(nèi)的科研、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)決策。通過運用前沿的大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)，結(jié)合生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜业纳钊攵床旌蛧栏駥徍?，智慧芽生物醫(yī)藥實現(xiàn)了對產(chǎn)業(yè)鏈數(shù)據(jù)的高效集成和精準處理。我們的生物醫(yī)藥產(chǎn)品系列已經(jīng)建立了一個全球范圍內(nèi)的實時數(shù)據(jù)更新機制，能夠從廣泛的網(wǎng)絡(luò)資源中提取關(guān)鍵的原始數(shù)據(jù)，確保為生物醫(yī)藥行業(yè)的各個環(huán)節(jié)提供全面、深入的數(shù)據(jù)支持和解決方案。l前言l參考資料23靶點，正在被逐一攻破。確認并搶占潛力靶點，已經(jīng)是眾多生物制藥技術(shù)公司的日常工作內(nèi)FIC（first-in-class是創(chuàng)綜上，通過梳理總結(jié)2024上半年（2024.01-2024.06）全球在研的潛力靶點及相應(yīng)的FIC品由于數(shù)據(jù)源泄露、統(tǒng)計周期差異以及搜索方法的不同，報告中的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發(fā)的商業(yè)損失，本報告將不承擔任何責任。報告意見反饋：4圖1.1-1FDA-CDER近年新藥批準情況&2023年FIC品種占比圖片源：/med5是全球制藥行業(yè)的重點關(guān)注對象。隨著全球制藥行業(yè)對創(chuàng)新藥要求的不斷提高，F(xiàn)IC潛力品種的關(guān)注度逐漸提前，即那些剛剛進入到臨床I期乃至候選藥物個，分別為RORγ共價抑制劑、Citron抑制劑、ALK2抑制劑、GCN2激動劑、CDC14抑制劑；具潛力的FIC雙靶點品種6個，分別為EZH2/HSP90雙靶點抑制劑、GPX4/CDK雙Polθ/PARP雙靶點抑制劑、IDH1/NAMPT雙靶點抑制劑、PD-L1/EGFR雙靶點抑制劑、PD-圖1.2-1《JournalofMedicinalChemistry》（2024.01-2024.06）6要為RORγ共價抑制劑、Citron抑制劑、AL7圖片源：BiochemicalPharmacology（2022）./10.12024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryoftheFirst-in-ClassRORγCovalentInhibitorsforTreatmentofCas該研究是在已有眾多RORγ非共價抑制劑的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一類FIC類型的RORγ共價抑制劑。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系的研究，找到一個明確的作用位點（Cys320基于此該研究引入相應(yīng)基團（丙烯酰胺彈頭）并設(shè)計了一類RORγ共價抑制劑，且通過質(zhì)譜技術(shù)驗證了共價抑制亡誘導、AR靶基因的抑制試驗、藥代動力學研究、CRPC異種移植瘤模型的腫瘤增殖等試驗8），公司、艾伯維、默克公司等；中國地區(qū)依次為江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司、浙江東陽光健康專利結(jié)果）。近期的1件授權(quán)專利CN112135611B，發(fā)明名稱為“作為維甲酸相關(guān)孤兒受體γ（RORγ)的調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑衍生物及其藥物用途”，權(quán)12保護的化合物結(jié)構(gòu)見下圖。利結(jié)果）。近期的1件授權(quán)專利CN107709295B，發(fā)明名9蛋白的一種效應(yīng)器，與Rho蛋白結(jié)合后參與胞質(zhì)分裂。CIT可以促進胞質(zhì)中也有Citronkinase的相關(guān)研究，即CIT基因高圖片源：Bloodadvances./10.112024年，《JournalofMedicinalChemistry文章指出，CITK的研究基礎(chǔ)往往集中于泛靶點抑制劑，早期發(fā)總的來說，目前尚無選擇性CITK抑制劑，研究者基于早前的研究基礎(chǔ)，經(jīng)SAR分析，少17倍并展現(xiàn)了良好的細胞活性和體內(nèi)DMPK特性。通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“Citronkinaseinh態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）途徑中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它與包含骨形態(tài)發(fā)生蛋白的復合物結(jié)合，另，近年來研究發(fā)現(xiàn)ALK2在某些腫瘤細胞中有較廣泛的表達，如彌漫性內(nèi)源質(zhì)瘤（DIPG），這是一種罕見的具侵襲性且通常致命的兒科腦干癌，沒有有效的治療選擇。圖片源：BiochemicalPharmacology222（2024）12.3.2FIC-ALK2抑制劑2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryofConformationally合物系列，通過相繼測試其酶活性、酶選擇性、細胞活性進行構(gòu)效關(guān)系分析，同時還測定了申請（5645條專利申請），受理局申請數(shù)量依英賽特公司、再生元等，中國地區(qū)依次為成都先導藥物開發(fā)股份有限公司、博奧生物集團有再以申請人“成都華健未來科技有限公司”為期的1件申請專利WO20201354），酶均聚集在起始因子2（eIF2α)的α亞基上并使其磷酸化，進而控制相應(yīng)mRNA的翻譯上調(diào)如轉(zhuǎn)錄因子ATF4，這也是ISR和GCN2使細胞適應(yīng)氨基酸匱乏以及在低營養(yǎng)條件下存活的促進慢性應(yīng)激條件下的凋亡。有研究證實，GCN2的激活可以通過誘導細胞周期阻滯，防止圖片源：/10.1016/j.jbc.2024.107151&/10.1002.4.2FIC-GCN2激動劑在對靶點具有高活性的基礎(chǔ)上，對其成藥性如CYP3A4的抑制特點、透過性CYP3A4選擇性、肝細胞清除率、Caco-2高滲透率及低外排均展示了較好的數(shù)據(jù)。而化合物3倍，生物利用度提高了88%。后經(jīng)過siRNA和CRISPR技術(shù)驗證了GCN2的相關(guān)性，并通申請（專利權(quán)）人，美國地區(qū)依次為福泰制藥、美國百時美施貴寶公司、IovanceBiotherapeutics、DecipheraPharmaceuticals、Hibercell等；中國地區(qū)最早是利用出芽酵母溫度敏感突變株鑒定得到，該基因調(diào)控出芽酵母細胞周期，可以逆轉(zhuǎn)周50%的氨基酸序列相同。人類基因中還編碼第3個CDC14亞型：CDCl4Bretro或該亞型與CDCl4B起源于同一個逆轉(zhuǎn)錄基因，主要2.5.2FIC-CDC14抑制劑2024年上半年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DevelopmentofNovelPhosphonodifluoromethyl-ContainingPhosphotyrosSelective,andBioavailableInhibitorofHumanCDC1該化合物是一種FIC具活性、選擇性、生物利用度的CDC14（A/B）磷酸酶抑制劑。該研究也證實了基于片段的設(shè)計策略在發(fā)現(xiàn)與開發(fā)具高活性、高選擇性、良好的 地區(qū)依次為深圳阿爾法生物制藥有限公司、云南濟慈再生醫(yī)學研究院有限公司、中信湘雅生IDH1/NAMPT雙靶點抑制劑、PD-L1/EGFR雙靶點抑制劑、PD-LEZH2，是一種組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶，可通過表因表達沉默，誘導細胞癌變。在PRC2功能復圖片源：Biomedicine&Pharmacotherapy146（素和其他通過與共伴侶相互作用而導致失控增殖和凋亡抵抗的蛋白。這些相互作用有助于形成具有活性的多伴侶復合體。因此，HSP90是許多生物網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵樞紐，這些網(wǎng)絡(luò)文獻報道，HSP90的過度表達通常是為了減輕細胞損傷以應(yīng)對各種細胞壓力，導致相應(yīng)蛋白的錯誤折疊和錯誤積累，影響信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)，最終導致生理功能異常、細胞內(nèi)蛋白質(zhì)動圖片源：BBA-ReviewsonCancer18713.1.2FIC-EZH2/HSP9該研究的目標適應(yīng)癥為TMZ耐藥的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM選用的通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“HSP90雙靶點”，專利分類選擇“化合有的功能，如通過抑制脂質(zhì)過氧化發(fā)生避免鐵死亡過程中細胞死亡。GPX4可通過催化過氧化物發(fā)生還原反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒性的脂醇來保護細胞，反應(yīng)中最常見的還原劑是GSH。GPX4這對于根除耐藥性惡性腫瘤細胞尤為重要。腫瘤細胞對GPX4高度外根除癌細胞、在體內(nèi)防止腫瘤復發(fā)的效果。GPX4也被認為是通過鐵死亡途徑殺滅耐藥癌CDK，細胞周期蛋白依賴性激酶，屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，通（cyclinA/B/D/E/F/G/H等）被確認，并在細胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。圖片源：/1該研究選用的兩個結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是ML162（GPX4抑制劑）和靛玉紅肟（CDK抑制劑），基于上述重點結(jié)構(gòu)片斷，拼合出一系列的GPX4/CDK雙靶點抑制劑，其中的化合物B9191/68nM。機制研究顯示，化合物B9可同時在M將細胞周期誘導并阻滯在G1期。同時，相較于ML162和靛玉紅肟，化合物B9展現(xiàn)了較強通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，其制備方法和應(yīng)用”，其摘要如下圖所示。另，與其他靶點進行雙靶點研究的工作相對不對上述258組專利進行逐個分析，與CDK形成雙靶點產(chǎn)品開發(fā)的GSK；以HDAC為例，如專利CN110194769B，名稱為“一類Polθ,是近年來研究火熱的合成致死領(lǐng)域熱門靶點。據(jù)文獻報道，現(xiàn)階段研究證實，由水平升高可以促進癌細胞的存活，而正常細胞的Polθ表達水平較低或不存在。此外，在HR耗竭會導致腫瘤細胞對其他治療方式（如放療或化療）變得更加敏感。因此，Polθ率降低息息相關(guān)。Polθ在肺癌、乳腺癌和HR缺陷的卵巢癌細胞中的表達水平顯著升高，據(jù)非同源末端連接(non-homologousendjoining，NHEJ)等途經(jīng)，其中PARP-2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DisofPotentDualPolθ/PARPInhibitorsforEfficientTreatmentofHomoloMDA-MB-436細胞中保持了較好的敏感性。綜合來講，化合物25d可作為一種FIC的3.4IDH1/NAMPT雙靶點抑制劑文獻報道，IDH1在細胞生命活動過程中扮演著重要角色，是一種不可或缺的酶。2-羥基戊二酸（2-HG）是IDH1突變時的產(chǎn)物。由于2-HG與α-酮戊二酸結(jié)構(gòu)極其相胞分化障礙，如可以抑制氨基酸去甲基化酶，進而破壞組蛋白產(chǎn)生去甲基化反應(yīng)，抑制參與表觀遺傳調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié)細胞信號等，從而促進腫瘤圖片源：ActaPharmaceuticaSinicaB2023;13(4):1438e1466./10.1NAMPT，煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamidephosphoribosyltransfera圖片源：doi:10.1016/j.tem.3.4.2FIC-IDH1/NAMPT個關(guān)鍵靶點，并基于片斷拼合和結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)化合物23h。化合物23h對IDH114.93nM，對NAMPT的IC50值為12.抑制IDH1突變的膠質(zhì)瘤細胞（U87MG-IDH1）的增殖。另，化合物23h），IDO等，如專利CN117510484A，名稱為“mIDH1/NAMPT雙靶3.5PD-L1/EGFR雙靶點抑制劑），與PD-1同屬于I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細數(shù)腫瘤是可以被T細胞的免疫監(jiān)視功能消除。在這個免疫反應(yīng)中，T細胞通過抗原中的T細胞受體的相互作用被激活。但是，如果腫瘤細胞上的PD-L1和PD-L2與T細胞上將蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)招募到SHP1和SHP2通過抑制TCR下游的信號通路，包括PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc等，抑圖片源：CombinatorialChemistry&HighThroughputScreening,2022,25,1399-1410.D在進行四代藥物的研發(fā)，不過尚無能挑戰(zhàn)既往三代圖片源：CombinatorialChemi2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊發(fā)表題為《DiscoveryofNovelSmall-Molecule-BasedPotentialPD-L1/EGF在雙靶點抑制劑。其中化合物EP26對EG分別為37.5nM和1.77μM。另，在U87MG/Jurkat細胞模型中，E好的藥代動力學特性(F=22%)，抑制腫瘤生長(TGI=92.0%)的效果優(yōu)于吉非替尼(77.2%)和果證明EP26是首個小分子PD-L1/EGFR雙靶點抑制劑，可進一步研究并作為癌癥圖片源：J.Med.Chem.2024,67,7995?8019./10.1021通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“PD-L1雙靶點”，專利分類選擇“化合3.6PD-L1/CD73雙靶點抑制劑），與PD-1同屬于I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細數(shù)腫瘤是可以被T細胞的免疫監(jiān)視功能消除。在這個免疫反應(yīng)中，T細胞通過抗原呈遞中的T細胞受體的相互作用被激活。但是，如果腫瘤細胞上的PD-L1和PD-L2與T細胞上將蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2SHP1和SHP2通過抑制TCR下游的信號通路，包括PI3K/Akt、RAS、ERK、c-Myc等，抑圖片源：CombinatorialChemistry&HighThroughputScreening,2022,25,1399-1410.D免疫細胞如B細胞、T細胞、Th細胞和多種細胞因子和信號通路可以調(diào)節(jié)CD73圖片源：Cancers2023,15,5706.該研究基于設(shè)計并合成了一系列的雙靶點PD-L1/CD73小分子抑制劑，現(xiàn)有針對于PD-L1的組合靶點為CD73。經(jīng)化合物組合優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，化合物CC-5對PD-L1的抑制作用最強，IC50值近于6nM，對CD73的IC50為0.773μM。SPR實驗進一步證實CC-5具有較高的PD-L1/CD73抑制圖片源：J.Med.Chem.2024,67,9447?9464./10.1021/ac通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“PD-L1雙靶點”，專利分類選擇“化合按相關(guān)度進行排序，與CD73組合的靶點1./loi/jmcmar2.DiscoveryoftheFirst-in-ClassRORγCovalentInhibitorsforTreatmentofCastrat3.First-in-ClassDu5.Structure-GuidedDesignandSy6.DiscoveryandCharacterizationofSelective，F(xiàn)irst-in-ClassInhibitors7.DiscoveryandProofofConceptofPotentDualPolθ-PARPInhibitorsforEfficientTreatmentofHRecombination-Deficient.JMC.20248.DiscoveryofConformationallyConstrainedALK2Inhibitors.JMC.20249.DiscoveryofHC-7366_AnOrallyBioavailableandEfficaciousGCN2KinaseActivator.10.DiscoveryofNovelDualInhibitorsTargetingMutantIDH1aIDH1Mutation.JMC.202411.RORγisacontext-specificmasterregulatorofcholesterolbiosynthesandautoimmunediseases.BiochemicalPharma12.Theintegratedstressresponseinmetabolicadaptat13.Eukaryoticresponsetohypothermiainrelatio15.BiochemicalPharmacology22216.Bloodadvances./10.1182/bloodadvances.201802845620.Biomedicine&Pharmacotherapy146（2022.BBA-ReviewsonCancer1871（2019）24025.ChineseJournalofBiotechnology/cjbcnAp26./10.1016/j.semcancer.2022.12.00628.ActaPharmaceuticaSinicaB