2型糖尿病治療策略

2型糖尿病聯(lián)合治療策略徐州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科徐春榮徐春榮12型糖尿病聯(lián)合藥物治療策略2型糖尿病特點糖尿病口服降糖藥物的特點如何聯(lián)合糖尿病口服降糖藥徐春榮2糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢糖尿病已成為繼腫瘤、心腦血管病之后影響人們身體健康的第三大重要疾病。40%-50%失明，30%的慢性腎功能衰竭，50%的心腦血管病，60%的截癱是糖尿病引起的。世界各國糖尿病患病率均上升，其中90%為2型糖尿病。21世紀糖尿病將會在中國、印度等發(fā)展中國家流行。徐春榮3DCCT的結(jié)果和意義

嚴格的血糖控制使下列臨床病變的危險性顯著降低：視網(wǎng)膜病變76％腎病54％神經(jīng)病變60％徐春榮4與糖尿病相關(guān)的死亡21%心臟病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，如腎病和失明37%減少糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵-嚴格控制血糖

降低HbA1C，減少并發(fā)癥StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.徐春榮5治療的基本目標，適用于2型糖尿病緩解癥狀改善生活質(zhì)量預(yù)防各種急、慢性并發(fā)癥減少死亡率治療各種伴發(fā)疾病徐春榮62型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病診斷

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相對功能(%)胰島素抵抗胰島素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥徐春榮72型糖尿病發(fā)病機制

遺傳易感性環(huán)境因素

細胞缺陷肝細胞缺陷In受體、后缺陷

分泌異常In肝糖輸出增加In抵抗

In分泌減少葡糖異生增加

高血糖徐春榮82型糖尿病的發(fā)病機理徐春榮9徐春榮102型糖尿病胰島素分泌缺陷的特點對血糖變化不能作出快速分泌反應(yīng)第一時相減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常F02-17胰島素分泌（縱坐標）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時間徐春榮11T2DM胰島素的分泌模式◆◆◆■■■SRIFControl******徐春榮122型糖尿病藥物治療中的問題應(yīng)該首選什么樣的藥物？劑量應(yīng)該以什么樣的速度增加？希望達到控制的血糖水平是什么？聯(lián)合治療的時機？2-3種藥物如何聯(lián)合治療較好？徐春榮132型糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則以血糖為中心，全面控制代謝異常及多種危險因子徐春榮14UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲(A組)、胰島素(B組)、二甲雙胍(肥胖)(C組)HbA1c控制在7%以下病例

A(%)B(%)C(%)3年 50 47 446年 34 37 349年 24 28 13徐春榮15聯(lián)合和單獨用藥在HbA1c達標率的比較3.75/735mg1795mg7.5mg患者百分比平均最終劑量平均HbA1c值8.8%8.5%8.7%GarberAJ,etal.J

Clin

Endocrinol

Metab.2003;

88(8):3598-604.徐春榮16UKPDS：2型糖尿病治療的經(jīng)驗UKPDS－單一藥物長程治療的效果磺脲類、胰島素、二甲雙胍第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復(fù)到開始治療前水平傳統(tǒng)的磺脲+雙胍聯(lián)合治療不能滿足達標治療要求徐春榮17聯(lián)合療法提出的基礎(chǔ)小劑量降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用可達到更好的降糖效果，并能夠減少單一藥物的毒副作用。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關(guān)重要。主要口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)，每年約5-10%二甲雙胍類(MET)，每年約5-10%徐春榮18糖尿病口服降糖藥物的特點

徐春榮19降糖藥物的種類

磺脲類（SU）非SU促胰島素分泌劑雙胍類（MET）

噻唑烷二酮類（TZDs）a-糖苷酶抑制劑（AGI）

胰島素

徐春榮20磺酰脲類--作用機制刺激

細胞分泌Ins，

細胞

30%以上。改善2型患者In受體或In受體后缺陷，增強Ins敏感性。

特點

對正常人有降血糖作用。徐春榮21磺酰脲類藥物作用機理徐春榮22磺酰脲類--適應(yīng)癥、禁忌癥適應(yīng)癥單純飲食治療不能控制的2型DM禁忌癥

1）1型DM2）重癥DM或伴急性并發(fā)癥、嚴重并發(fā)癥者。

3）對磺酰脲類過敏者。徐春榮23磺酰脲類--常用藥物常用藥物第一代：甲磺丁胺（D860）、氯磺丙脲、醋磺己脲第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖）、格列奇特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲徐春榮24常見的磺酰脲類降糖藥及作用特點作用快而強﹢603～41、2格列美脲作用最強，價格便宜﹢﹢﹢5010～162.5格列苯脲作用較強，快速短效﹢902～45格列吡嗪作用平和，腎病可用﹢51～330格列喹酮作用時間較長﹢﹢7010～1240、80格列齊特作用平和，價格便宜﹢～﹢﹢1003～8500甲磺丁脲作用特點低血糖腎排率半衰期（h）mg/片藥名徐春榮25磺酰脲類--藥物選擇從小劑量開始，按治療需要每周增加劑量，直到取得良好的療效。如病例選取適當，80%患者可取得良好療效。徐春榮26應(yīng)盡可能用一天一次的磺酰脲類降糖藥物！徐春榮27磺酰脲類(SU)

副作用低血糖癥：最常見也最危險體重增加：未及時調(diào)整飲食和運動者消化道反應(yīng)：偶有，中毒性肝炎少見皮膚過敏反應(yīng)：不常見，較輕血細胞減少：偶見神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、視力模糊、共濟失調(diào)，不常見繼發(fā)性失效徐春榮28雙胍類藥物作用機制作用機制：1、增加外周組織對胰島素的敏感性2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低基礎(chǔ)血糖3、增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化

徐春榮29雙胍類--適應(yīng)癥、禁忌癥

適應(yīng)癥

1.輕、中度肥胖的2型DM2.1型DM(可與Ins合用)禁忌癥1.嚴重并發(fā)癥的DM2.有酮癥傾向的DM3.線粒體DM4.對雙胍類過敏者

徐春榮30雙胍類--常用藥物

①苯乙雙胍(phenformin),又稱降糖靈,

副反應(yīng)大；

②二甲雙胍(metformin),又稱降糖片，副反應(yīng)小,餐中口服，每次0.25～

0.5g,一日3次。徐春榮31雙胍類--不良反應(yīng)消化道反應(yīng)主要有口干苦、金屬味、惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉。過敏反應(yīng)皮膚紅斑，蕁麻疹乳酸性酸中毒促進無氧酵解，產(chǎn)生乳酸徐春榮32噻唑烷二酮類藥物作用機制作用機制：1、降低胰島素抵抗性，增強胰島素作用2、作用于各種胰島素敏感組織，主要使脂肪組織葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加3、使外周胰島素水平降低，對胰島素分泌無直接刺激作用4、改善脂質(zhì)代謝

徐春榮33胰島素增敏劑（一）適應(yīng)癥

胰島素抵抗綜合征2型糖尿病IFGIGT肥胖，多囊卵巢,有過GDM者。徐春榮34胰島素增敏劑（二）禁忌癥

嚴重貧血、白細胞減低肝腎功能損害孕婦，哺乳婦女和兒童對此類藥物過敏者徐春榮35胰島素增敏劑（三）常用藥物

曲格列酮(Troglitazone)羅格列酮(Risoglitazone)吡格列酮(Pioglitazone)單用或和其他口服藥或胰島素合用。徐春榮36胰島素增敏劑（四）副作用

Hb減低，中性粒細胞減少肝酶（AST,ALT，LDH）增高，個別病人可發(fā)生暴發(fā)性肝炎（曲格列酮）水腫徐春榮37a-糖苷酶抑制劑阿卡波糖

作用機制：

小腸淀粉、糊精和雙糖的吸收需要a-糖苷酶抑制a-糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收降低餐后血糖

徐春榮38α糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥2型糖尿病1型糖尿病與胰島素合用副作用

腹脹、腹瀉徐春榮39餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈(repaglinide)是促胰島素分泌劑。適用于2型糖尿病病人，每片0.5mg、1mg、2mg，餐前給藥，推薦的最大單劑量為每一次主餐前4mg，每日總的最大劑量不超過16mg。不良反應(yīng)與磺酰脲類相似。徐春榮40

餐時血糖調(diào)節(jié)劑

這類藥物和磺酰脲類藥物結(jié)構(gòu)雖然不同，但作用機制卻有相同之處，均為通過抑制ATP依賴性鉀通道，造成K+外流，使胰島β細胞去極化，從而使鈣通道開放，使β細胞的Ca+內(nèi)流增加，誘發(fā)胰島素分泌。它們的不同之處在于對β細胞的結(jié)合部位不同。

徐春榮41苯甲酸衍生物類

適用對象2型糖尿病，有胰島素分泌但對磺脲藥效果不佳者血糖，尤其是餐后血糖較高者體重較輕或正常者徐春榮42常見的苯甲酸衍生物類藥60mg、120mg唐力那格列奈0.5、1、2諾和龍、孚來迪瑞格列奈mg/片商品名藥名徐春榮43瑞格列奈（諾和龍

）的藥代動力學起效時間：<30分鐘達峰時間：1小時半衰期：1小時4-6小時被清除<8％經(jīng)腎排出諾和龍產(chǎn)品說明書服藥后時間(分鐘)01002002520151050300400瑞格列奈濃度

(ng/ml)徐春榮44諾和龍?顯著改善1相分泌HollingdalM,etal.,DiabetMed,2005;22:1408–1413.諾和龍治療5周后安慰劑治療5周后1相胰島素分泌試驗葡萄糖時間（分鐘）012108642050100150200血清胰島素（pmol/L）徐春榮45與其他促泌劑比較：

諾和龍

治療能恢復(fù)2型糖尿病患者1相分泌過依,寧光等.《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005;21(3):206-21005101520250306090120150180時間（min）303540胰島素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控釋片

5mg

格列本脲2.5mg安慰劑

徐春榮46SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200降低HbA1c幅度諾和龍?降低HbA1c能力優(yōu)于或等于其他口服藥噻唑烷二酮類阿卡波糖那格列奈1.5-2.0%1.0-1.5%0.5-1.0%磺脲類二甲雙胍諾和龍?降低HbA1c水平明顯優(yōu)于阿卡波糖和那格列奈，與磺脲類、雙胍類相當諾和龍?徐春榮47諾和龍?顯著降低HbA1c的同時

有效控制餐后及空腹血糖（與基線相比）1SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.,AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%1較基線下降值徐春榮48大型德國研究證實：諾和龍

對未使用過口服

降糖藥的患者整體血糖控制效果顯著LandgrafR,etal.,InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.*p=0.0001HbA1c空腹血糖餐前血糖餐后血糖使用諾和龍?后使用諾和龍?前2468101214%05985名患者2468101214mmol/l

0****50100150200250mg/dl徐春榮49DerosaG,etal.,Clin

Ther2003;25:472-84諾和龍?控制PPG顯著優(yōu)于格列美脲，

控制FPG與格列美脲相當

Derosaetal諾和龍格列美脲隨機、雙盲，單中心研究，n=124例T2DM，52周諾和龍：2.5mg/日；格列美脲：3mgqd-1.2-2.1-2.6-1.1-2.2-1.2-3-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c%FPG(mmol/L)PPG（mmol/L）*組間比較P＜0.05*徐春榮50

醫(yī)生主要關(guān)注的口服降糖藥安全性：低血糖肝腎功能胃腸道不良反應(yīng)體重變化徐春榮51諾和龍?嚴格控制血糖減少低血糖風險1.AdaptedfromDCCTResearchGroup,19962.SchmitzO,LundS,AndersonPH,JonlerM,PorksenN.DiabetesCare2002;25(2):342-63.諾和龍?藥品說明書徐春榮52以上數(shù)據(jù)參考自SFDA批準的藥品說明書

不同藥物低血糖發(fā)生率比較AGI、雙胍、TZD單用不發(fā)生聯(lián)用可見諾和龍低血糖發(fā)生率0.01%-0.1%無嚴重低血糖及后遺癥格列吡嗪控釋片、格列美脲等>3%嚴重低血糖少見那格列奈低血糖發(fā)生率2.4%格列本脲等可見嚴重低血糖徐春榮53肝功能不全患者可以考慮選用諾和龍?對于中重度肝功能不全[慢性肝病導(dǎo)致中重度肝損害時

（Child－Pugh分級B或C<11分，咖啡因清除率<0.8ml/min/kg）]的患者：諾和龍Cmax

升高,Tmax

變化不顯著藥效學及安全性與正常人無顯著差異當轉(zhuǎn)氨酶超過正常值2.5倍以上，有明顯黃疸或膽紅素升高的患者建議不要使用諾和龍Hatorp

v,et

al.J

Clin

Pharmacd2000;40(2):142-52徐春榮54

諾和龍?——關(guān)注腎臟安心降糖ParvingHH,etal.KidneyInternational2006;69:2057-63王先令，潘長玉等。中華內(nèi)科雜志2004；43（3）：170-173徐春榮55

諾和龍極少經(jīng)尿液排出腎臟安全性良好諾和龍已被FDA、EMEA、SFDA去除腎功能不全方面的禁忌癥參見FDA(美國食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評審局)、SFDA(中國食品藥品監(jiān)督管理局)批準的產(chǎn)品說明書徐春榮56

胃腸道不良反應(yīng)徐春榮57HbA1c<8%1新病人0.5-1mg/每餐前HbA1c≥8%3,4未用過藥1-2mg/每餐前HbA1c<8%2以往用過口服藥1-2mg/每餐前諾和龍?用量推薦（供參考）

HbA1c≥9%時直接聯(lián)合二甲雙胍或加胰島素治療可根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，三餐前劑量可不均一諾和龍推薦用量1SchmitzO,etal.,Diabetescare2002:25(2):342-62VanGaalLF,etal.,DiabetesResClin

Pract2001:53(3):141-83RosenstockJ,etal.,DiabetesCare2004:27(6):1265-704JovanovicL,etal.,JournalofClinicalpharmacology2000;40(1):49-57徐春榮582型糖尿病口服降糖藥

的作用部位徐春榮59不同口服降糖藥的總結(jié)作用特點降糖不良反應(yīng)對心血管系統(tǒng)的影響治療評價磺酰脲類降低空腹血糖為主+++低血糖體重增加第一代對心血管無明顯收益（甚至有害）；第二代和第三代可能有益非肥胖2型糖尿病一線藥物苯甲酸類起效迅速,降低餐后血糖++低血糖體重增加缺乏大型相關(guān)研究非肥胖2型糖尿病一線藥物二甲雙胍降低體重;不引起低血糖++乳酸酸中毒胃腸道不適UKPDS證實減少心血管死亡肥胖2型糖尿病一線藥物噻唑烷二酮類（格列酮類）改善胰島素抵抗;++肝臟損害;;液體瀦留;水腫；體重增加可改善臨床指標；但缺乏對臨床終點的研究肥胖2型糖尿病一線藥物α–糖苷酶抑制劑降低餐后血糖;改善心血管危險因子++胃腸道不適降低IGT和2型糖尿病的任一心血管事件發(fā)病危險糖尿病基礎(chǔ)治療（無論肥胖或非肥胖；不同疾病階段）徐春榮60口服降糖藥的安全性徐春榮61口服降糖藥物的代謝效應(yīng)噻唑烷二酮類藥物二甲雙胍促胰島素分泌劑α-糖苷酶抑制劑體重

或↑

或↓

↑或↓LDL-C↓↑

或↓或↓小而密LDL-C↓或↓HDL-C↑或↑TG或↓↓或↓FFA↓↓↓高血壓或↓PAI-1↓↓↓CRP↓↓↓徐春榮62胰島素直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細胞功能和胰島素抵抗不興奮內(nèi)源性胰島素釋放徐春榮632型糖尿病的聯(lián)合治療徐春榮642型糖尿病聯(lián)合降糖療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖起病階段血糖即較高，HbA1c>7.5%聯(lián)合應(yīng)用作用機制不同的藥物發(fā)揮不同類型藥物的優(yōu)點避免/減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效和安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物徐春榮65始動因素不同，治療策略也應(yīng)不同以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。以

細胞功能受損為主者宜首選刺激胰島素分泌的藥物甚至輔以胰島素治療。嚴重

細胞功能衰竭同時伴明顯胰島素抵抗者，及早聯(lián)合使用胰島素增敏劑及提高機體內(nèi)源性或外源性胰島素濃度的藥物也是合理的。徐春榮66

EASD/ADA共識(2006)早治療,早聯(lián)合,早用胰島素診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c≥7%否是a+基礎(chǔ)胰島素

療效最佳+磺脲類