臨床高鈣血癥病因、病因生理機制、臨床表現(xiàn)、評估、鑒別診斷、診斷及治療

臨床高鈣血癥病因、病因生理機制、臨床表現(xiàn)、評估、鑒別診斷、診斷及治療高鈣血癥（定義為血鈣水平>10.5mg/dl或2.5mmol/L）是一個重要的臨床問題。在眾多引起高鈣血癥的病因中，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（PHPT）和惡性腫瘤最常見，占80%~90%。PHPT是普通人群中高鈣血癥的主要病因，約占60%左右的病例，而惡性腫瘤是住院患者的主要病因，約占54%~65%的病例。癌癥患者約30%有高鈣血癥，預后較差。高鈣血癥的臨床表現(xiàn)受起病速度和嚴重程度的影響。癥狀沒有特異性，包括：乏力、虛弱、惡心、嘔吐、腹痛、骨痛，嚴重者有多尿、意識不清和昏迷。高鈣血癥可導致心律不齊、腎血管收縮、容量減少伴急性腎損傷（AKI）和腎性糖尿病性尿崩癥（NDI）。

病因和病理生理機制與高鈣血癥有關(guān)的常見情況常被分為兩類：甲狀旁腺激素（PTH）水平升高和PTH水平被適當抑制。PTH依賴的過程包括：甲狀旁腺腺瘤或增生導致的PHPT，少見的分泌PTH的腫瘤和家族性低尿鈣高血鈣癥（FHH）。非PTH依賴的情況包括：大多數(shù)惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥（MAH）、維生素D中毒、肉芽腫性疾病、維生素A中毒、甲狀腺毒癥和乳堿綜合征。MAH的病因有四種情況：（1）腫瘤細胞PTH相關(guān)肽（PTHrP）產(chǎn)生過多（惡性腫瘤體液性高鈣血癥HHM）；（2）淋巴瘤將維生素D轉(zhuǎn)化為1,25二羥維生素D過多，導致腸道鈣的吸收增加（吸收性高鈣血癥）；（3）腫瘤轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤通過分泌局部PTHrP和其它因子導致骨溶解（局部的骨溶解）；（4）（少見）腫瘤細胞分泌PTH過多（甲狀旁腺腺癌或異位甲狀旁腺激素產(chǎn)生）。高鈣血癥臨床表現(xiàn)輕度高鈣血癥患者[鈣濃度超過正常上限但<12mg/dL(3mmol/L)]可能無癥狀或訴非特異性癥狀，如便秘、乏力及抑郁。血清鈣濃度中度升高，即為12-14mg/dL(3-3.5mmol/L)時，患者可能長期耐受良好，但急劇升?至該濃度可能引發(fā)明顯的癥狀，包括多尿、煩渴、脫水、厭?、惡心、肌無力及神志改變。對于重度高鈣血癥患者[鈣濃度>14mg/dL(3.5mmol/L)]，這些癥狀常常加重。神經(jīng)精神障礙：高鈣血癥和許多輕度神經(jīng)精神障礙相關(guān)，多見于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者。最常見的癥狀為焦慮、抑郁及認知功能障礙。有報道稱在糾正甲狀旁腺功能亢進后，這些癥狀中的部分或全部得到改善。任何原因引起的重度高鈣血癥[鈣>14mg/dL(3.5mmol/L)]患者都可能出現(xiàn)更嚴重的癥狀，包括嗜睡、意識模糊、木僵及昏迷。這些癥狀更可能出現(xiàn)于老年患者及血鈣濃度快速升?的患者。胃腸道異常：常發(fā)生胃腸道癥狀，如便秘、厭食及惡心。便秘可能與平滑肌張力降低和/或自主神經(jīng)功能異常有關(guān)。胰腺炎和消化性潰瘍病沒有其他胃腸道癥狀常見。?前提出的胰腺炎發(fā)生機制包括胰管鈣沉積和鈣激活胰腺內(nèi)的胰蛋白酶原。有報道顯示，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥的患者可出現(xiàn)消化性潰瘍病，其原因可能是鈣誘導的胃泌素分泌增加。腎功能障礙：最重要的腎臟表現(xiàn)為多尿(遠端小管濃縮能力降低所致)、腎結(jié)石，以及急慢性腎功能不全。心血管疾?。杭毙愿哜}血癥能直接縮短心肌動作電位，表現(xiàn)為QT間期縮短。盡管中度高鈣血癥對心臟傳導或者對室上性或室性心律失常患病率的影響似乎沒有臨床意義，但在重度高鈣血癥患者中已經(jīng)報道過心律失常。此外，還有報道稱此類患者出現(xiàn)類似心肌梗死的ST段抬?。長期高鈣血癥(如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者中)可導致其他心臟異常，包括鈣沉積于心臟瓣膜、冠狀動脈及心肌纖維，以及高血壓和心肌病。肌肉骨骼癥狀：在甲狀旁腺功能亢進患者的最初報道中，重度肌無力較顯著。如今，大多數(shù)此類患者的情況并非如此，但是若進?檢查，輕度肌無力可能較為明顯(部分原因為更早得到診斷)。肌無力可為其他原因(如惡性腫瘤)所致?鈣?癥的重要特征，但這可能是基礎疾病的表現(xiàn)，?非僅由于高鈣血癥。惡性腫瘤或原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥?鈣血癥的患者可出現(xiàn)骨痛。甲狀旁腺功能亢進的患者可能出現(xiàn)?質(zhì)骨量減少。高鈣血癥評估高鈣血癥的評估始于確證血鈣水平升高。血清白蛋白水平低或高的患者的血清總鈣水平不能反映具有生理活性的離子鈣的含量。因此，用白蛋白水平校正血清鈣或測定離子鈣水平很重要。

一旦證實高鈣血癥，應該詳細詢問病史和回顧用藥史（包括：是否有補充維生素D、服用中草藥制劑、飲食攝入情況和之前的血鈣水平）。長期存在無癥狀的輕度高鈣血癥（通常<12mg/dl）往往提示PHPT。在MAH中，當出現(xiàn)癥狀時基礎疾病腫瘤往往都是晚期了。病史和體格檢查可能引導做出正確的判斷而實驗室評估價值有限。

實驗室檢查評估始于通過免疫放射或免疫化學發(fā)光分析法測定全段PTH（iPTH）（見圖1）。iPTH水平正常上限或升高通常是由PHPT所導致的，然而也還應該考慮到FHH。iPTH水平正常低限或降低（<20pg/ml）與非PTH依賴的過程相一致。其它的檢查還應該包括評估HHM、維生素D過量和副球蛋白血癥。高鈣血癥鑒別診斷高鈣血癥最常見的病因為PHPT和惡性腫瘤。對于持續(xù)高鈣血癥的患者，首先要考慮是否由PTH介導。同時PTH相關(guān)的高鈣血癥是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起，非PTH引起的高鈣血癥通常是由于潛在的惡性腫瘤、肉芽腫疾病或維生素D中毒引起。PTH介導的高鈣血癥大部分原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者血PTH濃度超過正常范圍。然而，有20%的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者PTH雖不超出參考范圍上限，但有與高鈣血癥不匹配的升高。血清無機磷濃度和24h尿鈣排泄的測定通常有助于PTH介導的疾病的診斷。低磷血癥是由于PTH抑制腎近端小管對磷的重吸收引起。盡管低磷血癥也可見于PTH相關(guān)蛋白（PTHrP）介導的高鈣血癥，但不見于其他非PTH相關(guān)的高鈣血癥。大部分原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者24h尿鈣排泄或者在正常范圍的上限或者超過正常上限。然而，對于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進此結(jié)果并不特異，也見于其他大部分原因?qū)е碌母哜}血癥。乳堿綜合征、家族性低鈣尿高鈣血癥或者服用噻嗪類利尿藥的患者，24h尿鈣排泄通常低于100mg。血清1，25(OH)2D（骨化三醇）濃度通常由于PTH介導的腎中25-(OH)D的1α羥化增加而升高。非甲狀旁腺激素介導的高鈣血癥當高鈣血癥患者的進一步血清PTH濃度低時，進一步的檢查考慮25-(OH)D,1,25-OH2D，PTH相關(guān)蛋白，血清TSH（對于甲狀腺功能亢進）和維生素A的測定及血清蛋白電泳（多發(fā)性骨髓瘤）。PTH相關(guān)蛋白（PTHrP）是PTH受體的激動劑，是一種引起惡性腫瘤患者高鈣血癥的激素，可能由實體惡性腫瘤過度分泌而來。不同于PTH，PTHrP不誘導25-(OH)D向1,25-(OH)2D的轉(zhuǎn)換。如果血PTHrP的濃度低，血25-(OH)D和1,25-(OH)2D需被測定。血25-(OH)D顯著升高可見于維生素D中毒的患者，而血1,25-(OH)2D升高可見于肉芽腫性疾病和淋巴瘤等引起腎外25-(OH)D羥化增多的疾病。其中，結(jié)節(jié)病通?？赏ㄟ^胸部X線片或CT發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為兩側(cè)肺門淋巴結(jié)病和網(wǎng)格狀肺部浸潤影。如果非PTH介導的高鈣血癥患者的維生素D和PTHrP水平不高，那么需檢測血清蛋白電泳和血清TSH、維生素A水平。這種高鈣血癥的情況見于骨吸收增加（如多發(fā)性骨髓瘤、甲亢、維生素A中毒或長期制動）或腎功能不全情況下的鈣攝入增加（乳堿綜合征）。其他原因?qū)е碌娘@性高鈣血癥血清鈣總濃度的增加通常是由于游離鈣（離子鈣）的增加，游離鈣與生理作用相關(guān)。血清總鈣偶爾可能由于鈣結(jié)合蛋白的升高（如多發(fā)性骨髓瘤中鈣結(jié)合旁蛋白升高），而游離鈣比例仍然正常，這被稱為假性高鈣血癥。家族性低鈣尿性高鈣血癥（FHH）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病為編碼鈣敏感受體的基因失活突變所致。通常由于偶然發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥而發(fā)現(xiàn)，這些患者有低尿鈣，尿鈣排泄分數(shù)低于1%。FHH的患者有輕度的高鈣血癥，PTH正?；蜉p度升高。FHH的突變使鈣敏感受體對鈣的敏感性下降。因此，患者需要有高于正常范圍的血鈣，減少PTH釋放，腎小管鈣和鎂重吸收的增加導致了高鈣血癥、低尿鈣癥和高鎂血癥。這些患者是無癥狀的，F(xiàn)HH為良性病，不需要治療。所有的一級親屬需要測定是否存在高鈣血癥，并需要注意這不是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，不需要手術(shù)治療。高鈣血癥診斷血清鈣≥2.75mmol/L，考慮高鈣血癥。確定高鈣血癥需兩次血標本檢查，同時應排除綁壓帶捆扎時間過長、血液濃縮和血清蛋白對鈣測定值的影響。按血鈣升高水平可將高鈣血癥分為輕、中和重度：輕度：血總鈣值2.75~3.0mmol/L（11~12mg/dL）；中度：血總鈣值3.0~3.5mmol/L（12~14mg/dL）；高鈣危象：血總鈣值大于3.5mmol/L（14mg/dL）；高鈣血癥治療高鈣血癥是多種疾病的并發(fā)癥，治療上主要針對原發(fā)病進行處理。臥床的患者應盡早活動，以避免和緩解長期臥床造成的高鈣血癥。血鈣低于3.0mmol/L時，可暫不處理，積極尋找、治療原發(fā)病。建議這些患者避免可能加重?鈣血癥的因素，包括應?噻嗪類利尿劑和碳酸鋰治療、容量不足、長時間臥床休息或不活動以及?鈣飲食(>1000mg/d)。推薦充分補液(每日?少6-8杯水)，以最大程度地降低腎結(jié)石風

險。定期隨訪。血鈣濃度高于3.5mmol/L時，稱為高鈣危象，此時不管有無癥狀必須緊急處理降低血鈣，減少并發(fā)癥，為原發(fā)病的病因?qū)ふ壹爸委煚幦C會。1.擴容、增加尿鈣排泄處方一0.9%氯化鈉注射液

2000ml

ivdrip

st處方二速尿

40mg

iv

q6h用藥說明①每日補充生理鹽水3000～4000ml可糾正脫水及增加尿鈣排泄。②心腎功能異常的患者補液需謹慎。③液體量補足之后再開始應用速尿，否則會有循環(huán)衰竭的風險。④注意監(jiān)測電解質(zhì)，合并低血鉀者應同時補充鉀鹽。⑤理論上速尿可促進尿鈣排泄，但最近的研究顯示高鈣血癥患者應用袢利尿劑的效果有限或無證據(jù)。⑥噻嗪類利尿劑可增加腎小管對鈣的重吸收使血鈣升高，嚴重高血鈣者應禁用。以200-300mL/h的初始速度靜脈輸注等張鹽水以擴充血容量，然后調(diào)整輸液速度，使尿量維持在100-150mL/h。如果患者不存在腎衰竭或心力衰竭，不推薦使用袢利尿劑直接增加鈣排泄，因為該治療可能引起并發(fā)癥，并且有其他抑制骨吸收(骨吸收是?鈣血癥的主要原因)的藥物可供選擇。2.二膦酸鹽處方一0.9%氯化鈉注射液

100ml

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st唑來膦酸

4mg

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st（持續(xù)15min以上）處方二0.9%氯化鈉注射液

500ml

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st帕米二膦酸鹽

60mg

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st（持續(xù)2小時以上）用藥說明一旦明確診斷，應盡早應用。二膦酸鹽起效需2~4d，達到最大效果需4~7d，效果可持續(xù)1~3周。頭對頭的對照研究顯示，無論在有效性還是持續(xù)時間方面，唑來膦酸均優(yōu)于帕米二膦酸鹽。必要時，唑來膦酸可重復使用（8mg）以控制高鈣血癥。最常見的副作用是短暫性發(fā)熱和肌肉疼痛。3.降鈣素處方鮭魚降鈣素200U

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q6h用藥說明①

鮭魚降鈣素可抑制骨的重吸收，促進尿鈣排泄，從而使血鈣降低。②

鮭魚降鈣素劑量為2～8U/kg，每6h肌注或皮下注射1次，6h內(nèi)可使血鈣降低0.25～0.5mmol/L。③

降鈣素2h內(nèi)起效，每4～6h測定血鈣，調(diào)整用藥劑量。給藥后在幾小時后復測血清鈣水平。如果觀察到血鈣降低，說明患者對降鈣素敏感，可每6-12小時重復給予降鈣素(4-8IU/kg)。通常對血鈣水平?于14mg/dL且有癥狀的患者使用降鈣素，同時給予雙膦酸鹽類藥物。降鈣素聯(lián)合生理鹽水給藥應該在12-48小時內(nèi)明顯降低血清鈣濃度。雙膦酸鹽類藥物會在用藥第2-4日起效，因此可以維持對高鈣血癥的控制。

4．糖皮質(zhì)激素可用于治療由于血液系統(tǒng)惡性腫瘤如淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤導致的高鈣血癥，也可用于治療維生素D中毒或肉芽腫病導致的血鈣升高。對于實性腫瘤或原發(fā)性甲旁亢所致的高鈣血癥無效。潑尼松口服每日20~40mg，或氫化可的松200～300mg每日靜脈滴注，共用3～5d。對于過量給予或服?維?素D或者內(nèi)源性骨化三醇(1,25-?羥維?素D，是維生素D最具活性的代謝產(chǎn)物)生成過多相關(guān)的高鈣血癥，主要(非全部)的原因是膳食鈣的吸收增加。骨化三醇生成增加可見于慢性肉芽腫性疾病(如結(jié)節(jié)病)患者，偶爾也可見于淋巴瘤患者。對于這類患者，糖?質(zhì)激素通?？蓽p少肺和淋巴結(jié)內(nèi)活化單個核細胞的骨化三醇?成，從而在2-