藥理學(xué)第十四講治療中樞退行性疾病藥物

藥理學(xué)第十四講治療中樞退行性疾病藥物發(fā)病原因幾種假說(shuō):1、興奮毒性(Excitotoxicity):谷氨酸大量釋放,激動(dòng)AMPA、NMDA、代謝型谷氨酸受體及通過(guò)膜去極化激活電壓依賴(lài)性鈣通道,鈣超載2、細(xì)胞凋亡(Apoptosis):因某種特殊生長(zhǎng)因子缺乏改變了基因轉(zhuǎn)錄得改變、激活某種特殊“細(xì)胞凋亡蛋白”3、氧化應(yīng)激:氧自由基產(chǎn)生過(guò)多或氧自由基清除功能減弱導(dǎo)致得一種失衡狀態(tài)。過(guò)多得氧自由基攻擊某些關(guān)鍵酶、生物膜類(lèi)脂和DNA,導(dǎo)致細(xì)胞死亡第一節(jié)抗帕金森病藥

(AntiparkinsonismDrugs)帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱(chēng)震顫麻痹(Paralysisagitants)就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上,隨著社會(huì)老齡化,呈上升趨勢(shì)。根據(jù)病因分為

原發(fā)性:帕金森病

繼發(fā)性:動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒引起

帕金森綜合征(Parkinsonism)OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一書(shū)中第一次提出“震顫麻痹”。Parkinson去世40年后,神經(jīng)病學(xué)家CharcotJM對(duì)震顫麻痹補(bǔ)充了肌強(qiáng)直這一重要體征,完善了震顫麻痹得診斷、為紀(jì)念JamesParkinson遂以其名字命名為Parkinsondisease(PD)⑴靜止性震顫“搓丸樣”動(dòng)作

⑵肌肉僵直“面具臉”、“齒輪狀強(qiáng)直”

⑶運(yùn)動(dòng)障礙“主動(dòng)運(yùn)動(dòng)緩慢”“寫(xiě)字過(guò)小癥”“語(yǔ)言單調(diào)”⑷共濟(jì)失調(diào)“姿勢(shì)與平衡異?！?“三屈征”;“慌張步態(tài)”;嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起PD得主要臨床癥狀

紋狀體(殼核、尾核)DA(-)

脊髓前角運(yùn)動(dòng)NputamencaudatenucleusstriatumDopaminedeficiencyinPD發(fā)病機(jī)制與缺乏中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺有關(guān)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

抑制膽堿能神經(jīng)通路脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

興奮MedicalTherapiesofPDDA+藥物Ach增強(qiáng)DA的功能AchDA藥物拮抗Ach的功能DA+藥物Ach藥物聯(lián)合用藥12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流DrugstreatedonPD

—左旋多巴(多巴胺前體藥)—卡比多巴(左旋多巴增效藥)—司來(lái)吉蘭(MAO-B抑制劑)—溴隱亭,培高利特(多巴胺受體激動(dòng)劑)—金剛烷胺(促多巴胺釋放藥)苯海索、苯扎托品、丙環(huán)定DA:(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach:(Anticholinergictherapy)左旋多巴(Levodopa,L-dopa)——多巴胺前體藥治療作用多巴脫羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反應(yīng)L-dopa口服被外周MAO(MAO-A)代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細(xì)胞(胞漿)進(jìn)入循環(huán)、外周組織高香草酸,苦杏仁酸極少量(1%)進(jìn)入中樞腦內(nèi)藥理作用和臨床應(yīng)用治療各種類(lèi)型得PD

增加紋狀體中多巴胺含量,增強(qiáng)抑制性遞質(zhì)DA得作用,降低肌張力。特點(diǎn):(1)顯效慢,2～3周顯效,1～6個(gè)月后療效最強(qiáng);(2)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng);(3)輕癥和年輕者效果好;(4)改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)困難較肌震顫效果明顯;(5)對(duì)抗精神病藥引起得帕金森綜合征無(wú)效,因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體得作用不良反應(yīng)早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(DA刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ得D2受體)心血管反應(yīng)體位性低血壓,心動(dòng)過(guò)速或心律失常長(zhǎng)期反應(yīng)不自主異常運(yùn)動(dòng),“開(kāi)－關(guān)現(xiàn)象”(on-offphenomenon)精神障礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中腦-邊緣系和下丘腦-垂體DA通路有關(guān))藥物相互作用1、禁止同時(shí)服用Vit-B6因Vit-B6就是L-dopa脫羧酶輔酶,加速L-dopa在外周脫羧,進(jìn)入腦循環(huán)L-dopa↓,↓療效、↑不良反應(yīng)2、不宜合用吩噻嗪類(lèi),利血平因吩噻嗪類(lèi)、利血平等通過(guò)阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲(chǔ)存而引起藥源性帕金森氏綜合征,她們可拮抗L-dopa得作用卡比多巴(Carbidopa

)——AADC抑制劑

α甲基多巴肼得左旋體,外周脫羧酶抑制劑,不能通過(guò)血腦屏障,對(duì)中樞得脫羧酶無(wú)作用,單用無(wú)意義。與L-dopa伍用減少其在外周脫羧,增加進(jìn)入CNS得L-dopa,提高療效、減少副作用卡比多巴:L-dopa(1:10)合用,使L-dopa最適有效量比單獨(dú)用時(shí)減少75%左旋多巴增效藥

MAO-B:存在于紋狀體,參與DA得降解

其選擇性抑制劑,使DA在紋狀體降解↓單胺氧化酶B抑制劑(MAO-BI)司來(lái)吉蘭(Selegiline)Selegiline選擇性抑制中樞MAO-B,抑制內(nèi)/外源性神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生,減少DA神經(jīng)元損害,加強(qiáng)和延長(zhǎng)L-dopa得療效,可與L-dopa合用Pharmacologicaleffects-對(duì)黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強(qiáng)激動(dòng)作用-對(duì)α-R有弱激動(dòng)作用溴隱亭(Bromocriptine)——多巴胺受體激動(dòng)劑長(zhǎng)期用L-dopa療效減弱。DA-R激動(dòng)劑直接激動(dòng)DA受體,仍可獲得療效-對(duì)結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動(dòng)作用,減少催乳素釋放促DA釋放藥2、抑制神經(jīng)末梢對(duì)DA再攝取3、對(duì)DA受體有一定得直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進(jìn)紋狀體殘存得完整DA能神經(jīng)元釋放DA金剛烷胺(Amantadine)Pharmacologicaleffects抗震顫麻痹作用,與其她藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用。當(dāng)患者不能耐受L-dopa時(shí)可選用本藥。中樞抗膽堿藥早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患者抗精神病藥物引起得帕金森氏綜合征副作用較多,現(xiàn)已少用PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索(Trihexyphenidyl)又稱(chēng)安坦,artane中樞膽堿能受體阻斷藥,減弱紋狀體中Ach作用SummaryoftheTreatmentofParkinson’sDisease第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

組織學(xué)變化特征老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)腦血管淀粉樣蛋白沉積。功能基礎(chǔ)ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙,中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。阿爾茨海默病(AD)老年斑（SP）CholinergicHypothesisAcetylcholine(ACh)isanimportantneurotransmitterinareasofthebraininvolvedinmemoryformationThefinalstepinthesynthesisiscatalysedbytheenzymecholineacetyltransferase(CAT)LossofAchactivitycorrelateswiththeseverityofADAcetylcholinesteraseInhibitorsDrugsusedtotreatAlzheimer’sdiseaseactbyinhibitingacetylcholinesteraseactivityThesedrugsblocktheesterase-mediatedmetabolismofacetylcholinetocholineandacetate、Thisresultsin:–Increasedacetylcholineinthesynapticcleft–Increasedavailabilityofacetylcholineforpostsynapticandpresynapticnicotinic(andmuscarinic)acetylcholinereceptorsCurrentmedicationsAcetylcholinesteraseinhibitorsformildtomoderateADTacrine(Cognex?) 80to160mg/dDenepezil(Aricept?)5and10mg/dRivastigmine(Exelon?)6to12mg/dGalantamine(Razadyne?)20to50mg/dTacrine,areversibleAChEinhibitorthatispartlypetitivewiththesubstrateacetylc