免疫基因重排的調(diào)控機(jī)制

免疫基因重排的調(diào)控機(jī)制指導(dǎo)教師：張義正教授程在全劉廣超董兆勇一、免疫球蛋白的分子結(jié)構(gòu)二、免疫球蛋白基因的分子結(jié)構(gòu)三、免疫基因的重排四、免疫基因重排的調(diào)控機(jī)制一、Ig分子的結(jié)構(gòu)（一）Ig分子的基本結(jié)構(gòu)－－四鏈結(jié)構(gòu)單位不同類(lèi)別的Ig都含有4條肽鏈組成的基本結(jié)構(gòu)單位：

2條相同而Mr較大的重鏈（H鏈）和2條相同而Mr較小的輕鏈（L鏈）；重鏈和輕鏈之間以及重鏈及重鏈和重鏈之間均借鏈間二硫鍵共價(jià)結(jié)合，加上分子內(nèi)的非共價(jià)鍵維系成整個(gè)穩(wěn)定的Ig分子結(jié)構(gòu)。在重鏈上尚結(jié)合著糖鏈，故Ig又屬于糖蛋白。免疫球蛋白分子以四鏈結(jié)構(gòu)為基本單位通過(guò)共價(jià)鍵進(jìn)一步形成多聚體。（二）結(jié)構(gòu)域和功能區(qū)根據(jù)Ig分子中輕鏈和重鏈一級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列差異，它們各自可分成可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）,V區(qū)中的氨基酸序列高度變異，而C區(qū)中的氨基酸序列卻基本恒定。V區(qū)和C區(qū)在其三級(jí)結(jié)構(gòu)上均保持相對(duì)獨(dú)立性，它們各自通過(guò)一個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵形成一個(gè)肽環(huán)，肽環(huán)內(nèi)含有60-70個(gè)氨基酸殘基，每一肽環(huán)又與其周?chē)亩尉o密折疊成球狀的結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域內(nèi)含有110-120個(gè)氨基酸殘基。

輕鏈有2個(gè)結(jié)構(gòu)域，即VL和CL2個(gè)結(jié)構(gòu)域。重鏈有4-5條鏈內(nèi)二硫鍵，分別組成4-5個(gè)結(jié)構(gòu)域即VH、CH1、CH2、CH3和CH4。

在VL和VH中的氨基酸序列按最大同源性（即在各位置上盡可能多的相同殘基排列著，并留出一些缺失或插入肽段）排列，發(fā)現(xiàn)它們之間有一定的同源性。重鏈中的CH1、CH2、CH3和CH4等結(jié)構(gòu)域之間有高度的同源性，而它們又與CL同源。因此，結(jié)構(gòu)域又稱(chēng)為同源區(qū)，這種同源性反映了Ig分子在進(jìn)化起源上的關(guān)聯(lián)。

不同鏈之間的同源區(qū)在空間通過(guò)疏水作用可進(jìn)一步折疊成更為緊密的結(jié)構(gòu)，并具有一定的免疫學(xué)功能，稱(chēng)為功能區(qū)，如VH和VL組成V功能區(qū)，它與相應(yīng)抗原的決定簇發(fā)生特異性結(jié)合。（三）輕鏈和重鏈1.輕鏈輕鏈?zhǔn)且粭l由213或214個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈，Mr為22000，每條輕鏈含有2個(gè)結(jié)構(gòu)域，即VL和CL。不同輕鏈的氨基酸序列從N端的1-109位殘基（VL）各不相同，而從110-214位殘基（CL）則基本相同。根據(jù)各類(lèi)輕鏈C區(qū)的抗原性不同而可分為兩型，即κ型（κ

鏈）和λ型（λ鏈

）。單個(gè)Ig分子中的兩條輕鏈總是同型的，至今還未發(fā)現(xiàn)同一Ig分子中的兩條輕鏈?zhǔn)遣煌偷摹?.重鏈重鏈?zhǔn)且粭l由446個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈，Mr為77000-80000，每條重鏈含有4-5個(gè)結(jié)構(gòu)域，以VH、CH1、CH2、CH3和CH4表示。與輕鏈相似，不同的重鏈，從N羰起含有120個(gè)左右氨基酸殘基（VH），其序列差異性較大；而第120位殘基以后肽鏈（CH）中的氨基酸序列基本恒定。根據(jù)Ig重鏈C區(qū)的氨基酸組成差異性以及抗原性的不同可將重鏈分成5類(lèi)，以γ、α、μ、δ和ε表示，它們分別為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE的重鏈。（四）鉸鏈區(qū)

在Ig重鏈CH1與CH2之間有一段較長(zhǎng)肽鏈，這一區(qū)段稱(chēng)為鉸鏈區(qū)，區(qū)域內(nèi)富含Cys和Pro殘基，因此重鏈的鏈間二硫鍵大多集中在此區(qū)域內(nèi)。由于Pro結(jié)構(gòu)的特性，它在多肽鏈的折疊過(guò)程中很難形成α螺旋和β折疊所需的氫鍵，因此在鉸鏈區(qū)內(nèi)的肽鏈易于彎曲，可呈自由伸展，有相當(dāng)?shù)娜嵝?，與酶接觸則易于水解，因此鉸鏈區(qū)又是酶解的敏感部位。二、免疫球蛋白基因（一）免疫球蛋白的輕鏈基因（二）免疫球蛋白的重鏈基因（一）免疫球蛋白的輕鏈基因1.小鼠κ輕鏈基因鼠：小鼠κ輕鏈基因位于染色體6C2，在種系細(xì)胞和胚胎細(xì)胞中只含有一種編碼κ鏈C區(qū)的Cκ外顯子，但含有大量的編碼V區(qū)的Vκ基因片段，

Vκ基因片段約有250個(gè)，它編碼V區(qū)中第1-95、96位氨基酸。另有一種稱(chēng)為連接片段的Jκ基因是編碼第95、96-110位氨基酸，小鼠κ鏈的5種Jκ基因（Jκ1-Jκ5）中，Jκ3是假基因，它是一種不完全基因，不能合成功能性蛋白質(zhì)，其余的Jκ基因均為功能性基因。在染色體中的大量Vκ基因片段相繼排列成簇，Jκ基因也前后排列成簇，但在Vκ基因和Jκ基因之間被內(nèi)含子序列所分隔（圖2）。2.人的κ輕鏈基因

人的κ輕鏈基因與小鼠相似，它位于染色體2p12。Vκ基因片段約有100個(gè)，Jκ基因片段有5個(gè)，在胚胎細(xì)胞分化成漿細(xì)胞過(guò)程中可發(fā)生Vκ和Jκ重排，連接成VJ基因片段（如V3與J2相邊成V3J2基因片段），它編碼κ鏈V區(qū)，在漿細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄入核RNA時(shí)，通過(guò)核RNA剪接，VJ基因片段和C基因片段相邊成mRNA，翻譯成κ鏈（圖3）3.小鼠和人類(lèi)的λ輕鏈基因

小鼠和人類(lèi)的λ輕鏈基因分別位于染色體16和22q11，DNA編碼λ鏈與κ鏈一樣，也分成3種基因片段即Vλ、Jλ和Cλ基因片段。小鼠Vλ基因片段有2個(gè)，Jλ基因片段有3個(gè)；而人類(lèi)Vλ基因片段有10個(gè)，Jλ基因片段有6個(gè)，Jλ和Vλ基因片段用于編碼V區(qū)，Cλ基因片段編碼C區(qū)。在小鼠中與其Vλ基因片段相比，由于Vλ基因片段只有兩種，因此通過(guò)基因重排后所產(chǎn)生的λ鏈數(shù)目遠(yuǎn)比κ鏈少，故小鼠的輕鏈僅5%是λ型的。其次在小鼠的λ鏈基因中又有一特點(diǎn)，即2種Vλ基因與4種Jλ基因并非在染色體的兩個(gè)分離區(qū)中各自組合，而是每種V基因片段與2種Jλ－Cλ基因片段相連如Vλ1與Jλ3Cλ3和Jλ1Cλ1相連（圖2）（二）免疫球蛋白的重鏈基因種系細(xì)胞中重鏈V區(qū)基因由V、D和J基因片段組成，重鏈的同種型C區(qū)基因是一串排列成簇并位于染色體的分隔區(qū)中，處于V基因片段的下游。人和小鼠的重鏈基因分別位于染色體14q32和12F1。在染色體中的V區(qū)基因片段VH和JH也是有次序地排列成簇。小鼠有250-1000個(gè)VH基因片段，人類(lèi)有100-1000個(gè)VH基因片段，它們編碼N端98個(gè)氨基酸，包括超變區(qū)H1和H2。小鼠有10個(gè)DH基因片段，而人類(lèi)約有20個(gè)DH，DH基因片段可編碼V區(qū)中第3個(gè)超變區(qū)H3，它位于基因組DNA中VH簇和JH簇之間。DH基因片段是由它的序列變異性和長(zhǎng)度所決定，可編碼12-15個(gè)氨基酸。JH基因片段也成簇排列，它位于DH基因片段下游和C區(qū)基因片段上游的7kb處。小鼠有4個(gè)V區(qū)中最后16-21個(gè)氨基酸，因此產(chǎn)生一個(gè)重鏈V區(qū)的功能性基因必須從VH、DH和JH等基因系中各選擇一成員共同連接組成。每條重鏈的同種型基因是從JH基因片段起沿著染色體下游有序地排列，小鼠中每個(gè)基因之間相隔的DNA為200kb，人類(lèi)中CH基因組成與小鼠相似，但有幾處是重復(fù)出現(xiàn)并具有Cψε和Cφγ兩個(gè)假基因（圖4）。編碼μ和δ的C區(qū)基因位于JH片段鄰近，而處在Cδ下游的是γ鏈的各同種型C區(qū)基因，接著為ε和/或α鏈。Ig重鏈C區(qū)一般有3-4個(gè)結(jié)構(gòu)域，如IgG、IgA與IgD的CH有3個(gè)，而IgM和IgE各有4個(gè)，每一個(gè)結(jié)構(gòu)域由分隔的外顯子編碼（圖5），如μ鏈由4個(gè)外顯子分別編碼4個(gè)結(jié)構(gòu)域。此外，各同種型中所含有鉸鏈區(qū)的位置也不相同，如Cγ中的鉸區(qū)是由第1與第2結(jié)構(gòu)域之間被分隔開(kāi)的外顯子所編碼，也有的是在第2結(jié)構(gòu)域起始處的外顯子編碼。因此免疫球蛋白重鏈C區(qū)在DNA的外顯子內(nèi)含子結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)之間存在著精確的關(guān)系。三、基因重排（一）V區(qū)基因重排（二）12-36bp規(guī)則（三）莖環(huán)結(jié)構(gòu)（四）重鏈的類(lèi)別轉(zhuǎn)換（五）重鏈VDJ和輕鏈VJ片段的重組連接（六）連接的多樣性（一）V區(qū)基因重排返回

Ig基因均保留著各自的種系構(gòu)型，如重鏈和輕鏈的V區(qū)均來(lái)自每一基因庫(kù)中的多基因片段。單一基因處段經(jīng)過(guò)選擇性編碼，并由DNA重排組成功能性基因（圖6）在B淋巴細(xì)胞分化期間，重鏈基因首選組合，并分成兩個(gè)階段進(jìn)行重排，第一階段為DH與JH基因連接，第二階段才是DH－JH與VH基因片段連接。若在一染色體上的VH－DH－JH片段重排成功，則另一染色體上重鏈V區(qū)基因片段的重排即被抑制，同時(shí)激發(fā)輕鏈V區(qū)基因重排；若重鏈基因重排失敗，則試圖在第2個(gè)染色體上進(jìn)行成功的重排(即等位基因排除現(xiàn)象)。（二）12-36bp規(guī)則返回

1983年Tonegawa研究了基因片段的核苷酸序列，發(fā)現(xiàn)在每一個(gè)VH和VL基因片段下游和每一個(gè)JH和JL片段上游，以及每一個(gè)DH片段兩邊均存在著一個(gè)特殊的保守序列（圖7）。第一個(gè)保守序列是J基因3’端的7個(gè)核苷酸組成的七聚體GTGTCAC，它恰與V基因片段5‘端的七聚體CACAGTG相互補(bǔ)。第2個(gè)保守序列是從J基因片段3’端的七聚體起相隔23個(gè)無(wú)規(guī)則序列的核苷酸后出現(xiàn)的九聚體TGTTTTTGG，它與V基因片段上七聚體的5‘端起相隔12核苷酸的九聚體ACAAAAACC相互補(bǔ)（圖8）。在這些保守序列之間以12+1或23+1個(gè)核苷酸相間隔的規(guī)律出現(xiàn)，故稱(chēng)為12-23規(guī)則。（三）莖環(huán)結(jié)構(gòu)返回在V基因片段下游和J基因片段上游中通過(guò)保守序列的七聚體之間和九聚體之間的互補(bǔ)形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)，莖狀部分將經(jīng)過(guò)選擇的V基因片段與基因片段與J基因片段靠攏，其余的V和J基因片段位于環(huán)狀部分，在重組酶作用下，切除莖環(huán)部分的V、J基因片段，重新連接V、J基因形成新的DNA序列。這一機(jī)制稱(chēng)為環(huán)缺失模式。（四）重鏈的類(lèi)別轉(zhuǎn)換

在B淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，合成的Ig類(lèi)別可以變換，稱(chēng)為類(lèi)別轉(zhuǎn)換。B細(xì)胞最初表達(dá)IgM和/或IgD，然后DNA進(jìn)一步重組，先重組的VHDHJH基因片段可在不同的CH基因之間轉(zhuǎn)換，使B細(xì)胞經(jīng)過(guò)同一抗原刺激后合成具有不同C區(qū)的各種類(lèi)別Ig，并可介導(dǎo)不同的效應(yīng)功能。

Honjo和Kataoka提出了類(lèi)別轉(zhuǎn)換模型假說(shuō)，認(rèn)為小鼠CH基因片段序列為：

5’Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cγ2b-Cγ2a-Cε-Cα3’人的CH基因片段序列為：

5’Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2

3’類(lèi)別轉(zhuǎn)換也可用去環(huán)缺失模式解釋?zhuān)缭陬?lèi)別轉(zhuǎn)換期間，DNA包含的C區(qū)（如Cμ）基因去環(huán)，使重組的VDJ序列接近新的C區(qū)VK（Cγ3），任何一個(gè)DNA插入片段（包含原來(lái)的Cμ

基因和新的Cγ3

基因之間的Cδ基因）與原來(lái)Cμ

基因一起從基因組中被切除和缺失。返回（五）重鏈VDJ和輕鏈VJ片段的重組連接返回

Ig輕鏈和重鏈的V區(qū)分別由2個(gè)或3個(gè)基因片段編碼，由于在種系中VH、VL、DH、JH和JL等多基因片段的存在，使一個(gè)個(gè)體可產(chǎn)生許多重鏈和輕鏈的V區(qū)以及它們之間的組合（表1）每個(gè)B細(xì)胞都可從每一基因庫(kù)中選擇或連接成任何一基因片段，在重鏈V區(qū)組合裝配期間由于不同的DH基因片段的插入可發(fā)生驚人的變換，故可產(chǎn)生各種各樣的Ig分子。DH基因正是編碼超變區(qū)H3，故不同的V、D和J基因片段的重組連接是Ig產(chǎn)生多樣性的機(jī)制。

每個(gè)B細(xì)胞都可從每一基因庫(kù)中選擇或連接成任何一基因片段在，在重鏈V區(qū)組合裝配期間由于不同的DH基因片段的插入可發(fā)生驚人的變換，故可產(chǎn)生各種各樣的Ig分子。DH基因正是編碼超變區(qū)H3，故不同V、D和J基因片段的重組連接是Ig產(chǎn)生多樣性的機(jī)制。（六）連接的多樣性返回由于在DH－JH、VH－DHJH和VL－JL的交接處出現(xiàn)的連接方式不夠明確，則可能會(huì)進(jìn)一步增加Ig的多樣性，如：（1）在核苷酸密碼子內(nèi)的任何地方都可出現(xiàn)發(fā)生連接的位置，因此在兩片段之間，同樣兩種基因片段的連接可以產(chǎn)生不同的氨基酸（圖10（1））。（2）在某種情況下，由于連接方式不明確可直接導(dǎo)致讀碼框（圖10（2））。出現(xiàn)這種現(xiàn)象是由于連接的核苷酸在連接處可出現(xiàn)多至10個(gè)殘基變換。在DH－JH、VH－DH連接處可出現(xiàn)核苷酸缺失，導(dǎo)致V區(qū)內(nèi)氨基酸序列完全改變。有時(shí)可不產(chǎn)生讀碼框架移動(dòng)，而可停止密碼子或終止信號(hào)引入核苷酸序列中。（3）在基因片段連接過(guò)程中由于額外的核苷酸插入，增加了重鏈的多樣性（圖10（3））因此，由于基因片段連接方式的多樣性，而可產(chǎn)生多種多樣的Ig分子。四、免疫基因重排的調(diào)控機(jī)制

(SchlisselMS,Stanhope-BakerP.,1997)Antigenreceptorgenesareassembledfromtheircomponentgenesegmentsbyahighlyregulatedseriesofsite-specificDNArecombinationreactionsknownasV(D)Jrecombination.ProteinsencodedbytheRAG1andRAG2genesareresponsiblefortherecognitionanddouble-strandedcleavageofahighlyconservedDNAsequenceflankingallrearranginggenesegments.ItremainsuncertainhowthiscommonlymphoidrecombinaseistargetedtodistinctlociindevelopingBandTcellsandtospecificlociatsuccessivestagesoflymphocyte(淋巴細(xì)胞)development.ThisreviewconsidersevidencethatDNAsequenceswhichregulatethetranscriptionofantigenreceptorgenesalsoregulatetherecombinationreactionbydeterminingtheaccessibilityofindividuallocitotheV(D)Jrecombinase.

(CedarH,BergmanY.1999)Rearrangementofantigen（抗原）receptorsintheimmunesystemismediatedthroughtheactionofcomplexenhancerswhichfunctioninbothadevelopmentallystage-specificandacell-type-specificmannertodemethylateDNA,openchromatinstructureandtethertherecombinationmachinerytoonepreferredalleleateachlocus.

IgEantibodyplaysanimportantroleinallergicdiseases.IgEsynthesisbyBcellsrequirestwosignals.ThefirstsignalisdeliveredbythecytokinesIL-4orIL-13,whichtargettheCepsilongeneforswitchrecombination.ThesecondsignalisdeliveredbyinteractionoftheBcellsurfaceantigenCD40withitsligand(CD40L)expressedonactivatedTcells.Thisactivatesdeletionalswitchrecombination.

BacharierLB,GehaRS.(2000)reviewthemolecularmechanismsofIL-4andCD40signalingthatleadtoIgEisotypeswitchinganddiscusstheimplicationsforinterveningtoabortorsuppresstheIgEantibodyresponse.

V(D)Jrecombinationisrequirednotonlyforreceptordiversificationbutalsoforlymphocyte(淋巴細(xì)胞)development.

Atamolecularlevel,theserecombinationeventsaredirectedbyconservedDNAsequencesflankingallantigenreceptorgenesegmentsthatfunctionasrecognition（識(shí)別）signalsforasinglerecombinaseactivity.Despitethesesharedfeatures,recombinationeventsarecontrolledatthelevelsofstage-andtissue-specificity.Primaryresearchfocusistodissectthemechanismsthatregulateassemblyofantigen

receptorlocibyrenderingcertaingenesegmentsaccessibletoacommonV(D)Jrecombinase.OltzEM.havefoundthattranscriptionalpromotersarecriticalcis-actingregulatoryelementsfortargetingefficientrecombinationofchromosomalgenesegments.AndhavealsodemonstratedthatactivationofNF-kappaBsignalinginprecursorBcellsisrequiredforglobalregulationofIglightchaingeneassembly.

V(D)JrecombinationeventswithinthelocusareregulatedasafunctionofdevelopmentalstageandcelllineageduringT-lymphocyte(淋巴細(xì)胞)differentiationinthethymus.TheprocessofV(D)Jrecombinationisregulatedbycis-actingelementsthatmodulatetheaccessibilityofchromosomalsubstratestotherecombinase.

KrangelMS,Hernandez-MunainCandetc(1998)evaluatehowtheassemblyoftranscriptionfactorcomplexesontoenhancers,promotersandotherregulatoryelementswithintheTCRalpha/deltalocusimpartsdevelopmentalcontroltoVDJdeltaandVJalpharearrangementevents.Furthermore,wedevelopthenotionthatwithinacomplexlocussuchastheTCRalpha/deltalocus,highlylocalizedandregion-specificcontrolislikelytorequireaninterplaybetweenpositiveregulatoryelementsandblockingorboundaryelementsthatrestricttheinfluenceofthepositiveelementstodefinedregionsofthelocus.Thejoining(連接，接合)ofTcellreceptor(TCR)andimmunoglobulin(Ig)genesegmentsthroughtheprocessofV(D)Jrecombinationoccursinalineage-specificanddevelopmental-stage-specificwayduringtheearlystagesoflymphocyte(淋巴細(xì)胞)development.Suchdevelopmentalregulationisthoughttobemediatedthroughthecontrolofgenesegmentaccessibilitytotherecombinase.ThetranscriptionalenhancersEdeltaandEalphahavebeenimplicatedascriticalregulatorsthat,inconjunctionwithothercis-actingelements,conferregion-specificanddevelopmental-stage-specificchangesingenesegmentaccessibilitywithinTCRalpha/deltalocuschromatin.Currentworksuggeststhattheymaydosobyfunctioningasregionalmodulatorsofhistoneacetylation.V(D)JrecombinationistheprocessthatgeneratesthediversityamongTcellreceptorsandisoneofthreemechanismsthatcontributetothediversityofantibodiesinthevertebrateimmunesystem.ThemechanismrequiresprecisecuttingoftheDNAatsegmentboundariesfollowedbyrejoiningofparticularpairsoftheresultingtermini.Theimprecisionofaspectsofthejoiningreactioncontributessignificantlytoincreasingthevariabilityoftheresultingfunctionalgenes.SignalsequencestargetDNArecombinationandmustparticipateinahighlyorderedprotein-DNAcomplexinordertolimitrecombinationtoappropriatepartners.Twoproteins,RAG1andRAG2,togetherformthenucleasethatcleavestheDNAattheborderofthesignalsequences.Additionalrolesoftheseproteinsinorganizingthereactioncomplexforsubsequentstepsareexplored.(KimDR,ParkSJ,OettingerMA.)V(D)Jrecombinationisasite-specificgenerearrangementprocessthatcontributestothediversityofantigenreceptorrepertoires.Twolymphoid-specificproteins,RAG1andRAG2,initiatethisprocessattworecombinationsignalsequences.DuetotherecentdevelopmentofaninvitroassayforV(D)Jcleavage,themechanismofcleavagehasbeenelucidatedclearly.TheRAGcomplexrecognizesarecombinationsignalsequence,makesanickattheborderbetweensignalandcodingsequence,andcarriesoutatransesterificationreaction,resultingintheproductionofahairpinstructureatthecodingsequenceandDNAdouble-strandbreaksatthesignalends.RAG1possessestheactivesiteoftheV(D)JrecombinasealthoughRAG2isessentialforsignalbindingandcleavage.AfterDNAcleavagebytheRAGcomplex,thebrokenDNAendsarerejoinedbythecoordinatedactionofDNAdouble-strandbreakrepairproteinsaswellastheRAGcomplex.Thejunctionalvariabilityresultingfromimprecisejoiningofthecodingsequencescontributesadditionaldiversitytotheantigenreceptors.(FugmannSD.,2001)RAG1andRAG2arethekeycomponentsoftheV(D)Jrecombinase（重組酶）machinerythatcatalysesthesomaticgenerearrangementsofantigenreceptorgenesduringlymphocyte(淋巴細(xì)胞)development.InthefirststepofV(D)Jrecombination--DNAcleavage--theRAGproteinsacttogetherasanendonuclease（內(nèi)切核酸酶）toexcisetheDNAbetweentwoindividualgenesegments.TheyarealsothoughttobeinvolvedinthesubsequentDNAjoiningstep.Invitro,theRAGproteinscatalyzetheintegrationoftheexcisedDNAelementintotargetDNAcompletingaprocesssimilartobacterialtransposition.Invivo,thisreactionissuppressedbyanunknownmechanism.(HuangJ,MueggeK.,2001)IL-7isakeyfactorforlymphoiddevelopment,anditcontributestoV(D)Jrecombinationatmultiplelociinimmune-receptorgenes.IL-7signaltransduction,involvinggamma(c)andJak3,isrequiredforsuccessfulrecombinationattheTCR-gammalocus.IL-7signalingcontrolstheinitiationphaseofV(D)JrecombinationbycontrollingaccessoftheV(D)Jrecombinasetothelocus.

IntheabsenceofIL-7,theTCR-gammalocusismethylated（甲基化）andpackagedinarepressedformofchromatin（染色質(zhì)）consistingofhypoacetylatedhistones.IL-7signalinglikelyincreasestheacetylation（乙酰化）stateofthenucleosomalcorehistonesresultinginan"open"formofchromatin.ThisopeningleadstoahigheraccessibilityforthetranscriptionmachineryandincreasedaccessibilityoftheRagheterodimerthatperformsthecleavageofDNA.

MolecularregulationofclassswitchrecombinationtoIgEthroughepsilongermlinetranscription.(MaizelsN.,2000)Anewmechanismforregulationintheimmu