心血管藥課件

心血管藥心血管系統(tǒng)藥物心血管藥

心血管系統(tǒng)藥物1強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物

2抗高血壓藥物

3.抗高脂蛋白血藥物和膽固醇生合成抑制藥

心血管藥第一節(jié)強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物

CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)

心血管藥強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)強(qiáng)心藥（正性肌力藥,按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結(jié)合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類；②β-受體激動作用的β-受體激動劑類；③激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑；④加強(qiáng)肌纖維絲對Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。心血管藥強(qiáng)心苷類紫花洋地黃強(qiáng)心苷類毛花洋地黃強(qiáng)心苷類毒毛旋花子強(qiáng)心苷類羊角拗強(qiáng)心苷類夾竹桃強(qiáng)心苷類鈴蘭強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)、鈴蘭毒苷(Convallatoxin)心血管藥洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)心血管藥毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)心血管藥強(qiáng)心苷的作用機(jī)理：心肌細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對肌動蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動蛋白在橫橋間滑動，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。

心血管藥強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+游離，其時(shí)相和動作電位改變與收縮張力提高平行。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3Na+個逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，2個K+主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Na+-K+ATP酶受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強(qiáng)心苷藥物對Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。心血管藥強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型3位羥基通常與糖相連接

心血管藥強(qiáng)心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對活性無影響。心血管藥強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究

17-位的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于的酶抑制是非常重要的飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。2.強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對于其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú)α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強(qiáng)心作用的，特別甾核的四個環(huán)的結(jié)合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。心血管藥在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服時(shí)其吸收率降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)較短。若當(dāng)羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時(shí)間長。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較游離的羥基化合物弱。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則增強(qiáng)活性，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換19甲基，活性也顯著降低若將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。心血管藥地高辛Digoxin化學(xué)名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內(nèi)酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide

治療血藥濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動及室上性心動過速

心血管藥

β-受體激動劑類作用機(jī)理：心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當(dāng)興奮β1-受體時(shí)，可產(chǎn)生一個有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價(jià)值。腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺(Dobutamine)心血管藥異波帕胺(Ibopamine)地諾帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)布托巴胺(Butopamine)心血管藥磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點(diǎn)；為水解和滅活cAMP和cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種同工酶，其中PDE-Ⅲ型位于細(xì)胞膜，活性也高、選擇性強(qiáng)，為心肌細(xì)胞降解cAMP的主要亞型，抑制PDE-Ⅲ的活性，將明顯減少心肌細(xì)胞cAMP降解而提高AMP含量。氨力農(nóng)(Amirinone)

米力農(nóng)(Milrinone)心血管藥依洛昔酮(Enoximone)匹羅昔酮(Piroximone)對心臟有正性肌力作用，對血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負(fù)荷，緩解CHF癥狀。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時(shí)短期治療。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴(yán)重低血壓等心血管藥抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時(shí)心房心室正常激活和運(yùn)動順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動過速和心動過緩型兩種

抗心律失常藥物的作用機(jī)理心臟電生理活動的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動形成障礙和沖動傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮是哦，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動作電位。心血管藥它分為5個時(shí)相，0相為除極，是Na+快速內(nèi)所致。1相為快速復(fù)極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺期，緩慢復(fù)極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致。3相為快速復(fù)極末期，由K+外流所致。0相至3相的時(shí)程合為稱為動作電位時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流心血管藥所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動作電位。復(fù)極過程中膜電位恢復(fù)到-60mV~-50mV時(shí)，細(xì)胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動作電位。從除極開始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時(shí)間，其時(shí)間長短一般與AOD的長短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時(shí)間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。

心血管藥①降低自律性藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動早后除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對之有效心血管藥③改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性，而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動，前者因改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，因此，停止折返激動，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動，某些抑制Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應(yīng)期及動作電位時(shí)程而減少折返心血管藥抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時(shí)間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流心血管藥①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏的藥物化學(xué)名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性質(zhì)；奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結(jié)晶見光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同，[

]25D+212°(95%乙醇)，[]25D+260°(HCl)其游離堿的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.0~6.8。奎尼丁分子中有兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)?？芍瞥筛鞣N鹽類應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?？诜r(shí)這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

心血管藥

雙氫奎尼丁

心血管藥藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物心血管藥化學(xué)名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺Procainamide普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時(shí)間短以及由于在體內(nèi)迅速的水解和酶解不能口服的缺點(diǎn)，限制其在此方面的臨床價(jià)值。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對血漿的酯酶和化學(xué)水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達(dá)70~80%。

心血管藥普魯卡因體內(nèi)代謝主要發(fā)生在肝臟，其產(chǎn)物為對氨基苯甲酸和有肝臟中的N-乙?；D(zhuǎn)移酶催化生成N-乙?；蒸斂ㄒ虬罚笳邽榛钚源x物，被稱為乙酰卡尼具有抗心律失?；钚?，屬于III類抗心律失常藥物。這種乙?；饔檬芑蛘{(diào)控，因此存在個體差異。普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏，心房顫動和心房撲動、快速型室性和房性心律失常。IB類抗心律失常藥物

主要有利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英(Phenytoin)

心血管藥IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對動作電位時(shí)間無影響

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學(xué)名為(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學(xué)異構(gòu)體，R型為左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其鹽酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。心血管藥普羅帕酮(Propafenone)化學(xué)名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點(diǎn)：可抑制心肌Na+、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應(yīng)、慢反應(yīng)動作點(diǎn)為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)性。由于結(jié)構(gòu)中含有β-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性

因其具有兩個對映的旋光異構(gòu)體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構(gòu)體的β-受體阻斷作用是(R)型異構(gòu)體的100倍，單次應(yīng)用(S)型體和(R)型體時(shí)，(S)型異構(gòu)體的代謝清除率大于(R)型異構(gòu)體。但長期應(yīng)用消旋體的制劑后，(S)型體的代謝清除率又小于(R)型體，心血管藥在體內(nèi)的光學(xué)異構(gòu)體的相互作用。(R)型異構(gòu)體通過競爭CYP2D6減慢(S)型異構(gòu)體的代謝，(S)型異構(gòu)體在體內(nèi)的消除減少，而(R)型異構(gòu)體的消除增大，(R)型異構(gòu)體競爭性抑制(S)型異構(gòu)體的體內(nèi)消除。兩異構(gòu)體在體內(nèi)氧化過程均由細(xì)胞色素P450ⅡD6酶所介導(dǎo)，(R)型異構(gòu)體與(S)型異構(gòu)體均與細(xì)胞色素P450ⅡD6酶結(jié)合并發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構(gòu)體對酶的親和力大于(S)型異構(gòu)體，所以先于與酶的結(jié)合位點(diǎn)作用，其自身代謝有所加強(qiáng)，減少(S)型異構(gòu)體與酶的結(jié)合機(jī)率，從而使(S)型異構(gòu)體的消除減慢，血藥濃度增加?？诜胀耆?，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預(yù)激綜合征等

心血管藥普羅帕酮的合成

心血管藥④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，它可使APD延長效應(yīng)，這主要取決于對各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長動作電位的時(shí)程，既二期(平臺)的延長鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學(xué)名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5-diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。心血管藥天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴(kuò)冠作用胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用

主要作用是延長房室結(jié)、心房肌和心室肌的動作電位時(shí)間和有效不應(yīng)期。胺碘酮還有抗顫動作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。

Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑心血管藥三、抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)心絞痛原因多為冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧

抗心絞痛藥物分類：硝酸酯基亞硝酸酯類；鈣拮抗劑β受體阻斷劑及其他類型的抗心絞痛藥物

本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯

硝酸酯和亞硝酸酯類心血管藥硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯戊四硝酯硝酸異山梨酯心血管藥硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通過細(xì)胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌。現(xiàn)已證明，NO既為內(nèi)皮衍生的松馳因子(EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時(shí)，EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補(bǔ)充內(nèi)源性NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的NO供體，對冠狀動脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對正常血管段的作用心血管藥硝酸酯類藥物的起效時(shí)間、最大有效時(shí)間和作用時(shí)程的關(guān)系藥物起效時(shí)間(min)最大有效時(shí)間(min)作用時(shí)程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給與硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。此類口服吸收較好，大經(jīng)肝臟首過效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機(jī)硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄

心血管藥硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate化學(xué)名為1，4，：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。硝酸異山梨酯的結(jié)晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種

2-硝酸異山梨醇酯，半衰期為1.8~2h

5-硝酸異山梨醇酯，半衰期為5~7.6h

硝酸異山梨酯的合成心血管藥5-單硝酸異山梨醇酯的合成

心血管藥第二節(jié)抗高血壓藥物(AntihypertensiveAgents)高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命。抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張藥物、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等心血管藥心血管藥一、交感神經(jīng)藥物SympatholyticDrugs交感神經(jīng)藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經(jīng)節(jié)的阻斷藥物、β-腎上腺素受體拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、混合α/β-腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用

鹽酸可樂定胍那芐胍法辛選擇性的激動延髓孤束核次級神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和延髓服外側(cè)核吻側(cè)端的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導(dǎo)致血壓下降

心血管藥鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結(jié)構(gòu)類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激α2-腎上腺素受體和I1-咪唑啉受體，導(dǎo)致了新一代中樞抗高血壓藥物的開發(fā)，既I1-咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)對I1-咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對α2-腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒有像鹽酸可樂定等激動α2-腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動過緩和精神抑郁副作用。莫索尼定利美尼定莫索尼定為鹽酸可樂定結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)后的衍生物。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當(dāng)。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經(jīng)生物電子等排置換后所得。對咪唑啉受體I亞型的親和力是a2-受體的2.5倍，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。利美尼定的另一重要作用是減少鈉潴留心血管藥2.作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine化學(xué)名為11，17

-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylicacidmethylerter)。作用特點(diǎn)；利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

心血管藥利舍平的理化性質(zhì)；略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性[

]23D–118°(CHCl3);[]26D–164°(C=0.96吡啶中);[]26D–168°(C=0.624inDMF)，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利血平C15,C20上的氫和C17上的甲氧基為α-構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明C16和C18的取代基處于同邊為-β構(gòu)型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。心血管藥本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內(nèi)代謝途徑較為復(fù)雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。利舍平的構(gòu)效關(guān)系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對于其抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，加分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。心血管藥利舍平進(jìn)行逆合成分析

利舍平的合成

心血管藥心血管藥心血管藥3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥的降壓作用強(qiáng)而可靠，但起對腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)均可產(chǎn)生重大作用，沒有選擇性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應(yīng)用，其作用發(fā)生快，作用強(qiáng)，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對于一般性高血壓已少應(yīng)用。

美卡拉明潘必定心血管藥二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通過調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物

1.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪心血管藥

苯并肽嗪類藥物的作用靶點(diǎn)激活A(yù)TP敏感鉀通道，通過激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來自引起血管平滑肌細(xì)胞超極化，細(xì)胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導(dǎo)致在動脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙酰化、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。

此類藥物的乙?；芑蛘{(diào)控，分為快乙?；吐阴；瘍深?，因此應(yīng)依于其代謝速度調(diào)整其使用劑量。心血管藥米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收后，30分鐘內(nèi)起效，2~8小時(shí)其作用達(dá)最大，持續(xù)時(shí)間為2~5天，這種持續(xù)的降壓作用為其活性代謝物的貢獻(xiàn)。

心血管藥鉀通道開放劑是氰胍類的吡那地爾Pinacidil吡那地爾的基本結(jié)構(gòu)為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。其構(gòu)效關(guān)系大致如下，氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結(jié)構(gòu)有一個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對映體。心血管藥2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)心血管藥腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌生長和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成。

心血管藥心血管藥腎素對血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動力信號、神經(jīng)元信號以及體液信號精確地控制。心血管藥ACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素Ⅱ生成過程中，ACE的酶催化作用并不是一個速率限制步驟，ACE是一種相對非特異性的二肽羧肽酶，它對底物要求僅是一個三肽，這個三肽的唯一結(jié)構(gòu)特征是在肽序列中倒數(shù)的第二個氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素Ⅱ肽序列中倒數(shù)第二位含有一個脯氨酸，因此，血管緊張素Ⅱ不能被ACE進(jìn)一步催化。ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。心血管藥2.ACE抑制劑此類藥物有三類：含硫基的ACE