第9章-手性藥物的制備技術(shù)

第九章手性藥物的制備技術(shù)

第一節(jié)手性藥物簡(jiǎn)介

手性藥物指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或者以有效的對(duì)映體為主。分子中具有手征性中心的藥物，其立體構(gòu)型往往是專一的。手性藥物的生物活性類型分為以下幾種類：1.異構(gòu)體具有相近的活性，如抗炎藥布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen)等，這種情況比較少見(jiàn)。2.一種對(duì)映體有活性，另一種對(duì)映體活性弱或無(wú)活性3.兩種對(duì)映體具有不同的藥理活性第二節(jié)手性藥物的制備

手性藥物的來(lái)源大致可歸納為：天然提取、外消旋體的拆分、手性庫(kù)技術(shù)合成（非不對(duì)稱合成）、不對(duì)稱合成及生物酶合成。一、天然提取用作主要手性原料有下面幾大類：碳水化合物類、氨基酸類、化合物、生物堿、有機(jī)酸類天然藥物：生物堿類、糖類、維生素類二、外消旋體的拆分外消旋體是等量異構(gòu)體的混合物。1.外消旋體的性質(zhì)外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固體溶液區(qū)分方法：加入純的對(duì)映體，1）熔點(diǎn)上升，則為外消旋混合物；2）熔點(diǎn)下降，則為外消旋混合物；3）熔點(diǎn)沒(méi)有變化，則為外消旋固體溶液。

2.外消旋體的拆分外消旋體的拆分方法有直接結(jié)晶法、生成非對(duì)映異構(gòu)體法、色譜拆分法、生物酶拆分法等。（1）直接結(jié)晶法又稱誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。優(yōu)點(diǎn)是不需要拆分劑，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，母液可以套用多次，因此收率較高。缺點(diǎn)拆分條件控制要求嚴(yán)格，拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。

（2）生成非對(duì)映異構(gòu)體法本法對(duì)外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對(duì)映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點(diǎn)和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。

（3）色譜拆分法色譜法是手性藥物拆分中最主要的方法之一，尤其是在制備級(jí)的規(guī)模上，其重要性尤為突出。用非對(duì)稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個(gè)外消旋體被拆分為單一的旋光體。

（4）生物酶拆分法它是利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。（5）動(dòng)力學(xué)拆分法動(dòng)力學(xué)拆分是將不對(duì)稱合成手段作用在外消旋體底物上所產(chǎn)生的一種結(jié)果。

三、不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成通過(guò)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性部分經(jīng)過(guò)反應(yīng)試劑等量地生成立體異構(gòu)體產(chǎn)物的手性單元。不對(duì)稱合成可劃分為以下幾大類：手性源法、手性輔助劑法、手性試劑法、不對(duì)稱催化合成法、雙不對(duì)稱誘導(dǎo)法等。

三、不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成通過(guò)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性部分經(jīng)過(guò)反應(yīng)試劑等量地生成立體異構(gòu)體產(chǎn)物的手性單元。不對(duì)稱合成可劃分為以下幾大類：手性源法、手性輔助劑法、手性試劑法、不對(duì)稱催化合成法、雙不對(duì)稱誘導(dǎo)法等。

四、生物酶合成利用酶法制備手性藥物是一種非常有前途的方法。與化學(xué)方法相比，酶促反應(yīng)方法所需步驟少，副產(chǎn)物少，溶劑用量少，環(huán)境污染小，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。五、手性庫(kù)方法手性庫(kù)技術(shù)合成手性藥物是以光學(xué)活性化合物為原料，反應(yīng)過(guò)程中保留原料的手性中心，使反應(yīng)在手性中心以外的其他部分發(fā)生。第三節(jié)紫杉醇的合成

紫杉醇是一種植物來(lái)源的的抗腫瘤物質(zhì)，是一種典型的手性藥物。半合成是很有實(shí)用價(jià)值的制備紫杉醇的方法。一、紫杉醇的提取從