免疫調(diào)節(jié)劑兒科的應用及思考-育嬰兒童醫(yī)院李孟榮

2024/9/251免疫調(diào)節(jié)劑在兒科(érkē)應用及思考溫州醫(yī)科大學附屬二院、育英兒童醫(yī)院李孟榮20150124杭州共四十六頁2024/9/252免疫與反復(fǎnfù)感染共四十六頁2024/9/253問題(wèntí)兒科病人有免疫特點，社會文化背景？繼發(fā)免疫缺陷與原發(fā)免疫缺陷因素?兒童反復呼吸道感染發(fā)生因素復雜？兒童反復呼吸道感染治療是否存在(cúnzài)偏離？免疫調(diào)節(jié)劑與兒童呼吸道感染治療共四十六頁2024/9/254“古人(gǔrén)善為醫(yī)者，上醫(yī)醫(yī)未病之病，中醫(yī)醫(yī)欲病之病，下醫(yī)醫(yī)已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者難以救矣?！薄肚Ы?qiānjīn)要方》論診候第四共四十六頁2024/9/255用藥(yònɡyào)依據(jù)合適的用藥對象—誰用？什么時候用？選擇合適的藥物---用對藥？用對劑量？用對時間？藥物作用機制--明確、不明確（未發(fā)現(xiàn)）、可能機制（單一成分、混合成分）藥物循證依據(jù)：體內(nèi)試驗、體外試驗；細胞—動物—人體(réntǐ)—群體（基礎—臨床）藥物安全性及費用（效價比）共四十六頁2024/9/256

植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等）

細菌凍干提取物

(泛福舒)細菌核糖體制劑(Ribomunyl)胸腺制劑

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化學物質(zhì)(左旋(zuǒxuán)咪唑)大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用非特異性免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑應用原理:反復呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關共四十六頁2024/9/257鹽腌制(yānzhì)的蘑菇滴上檸檬，能提高免疫，幫助排毒或抗感染甚至抗癌Chanterellemaycureparasytosis共四十六頁2024/9/258未被證實有效(yǒuxiào)的免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)共四十六頁2024/9/259

JAMA2003;290(21):2824-2830紫錐花

...治療2-11歲兒童(értóng)URI癥狀無效，其使用增加了皮疹的風險JAMA,2003.290(21):p.2824-2830407名2-11歲兒童(értóng)發(fā)生707次URIs，歷時4個月:337–紫錐花，370-對照組劑共四十六頁2024/9/2510紫錐花與安慰劑相比，病程及嚴重性無顯著(xiǎnzhù)差異.

AnnInternMed2010;153:769-777共四十六頁2024/9/2511兒科免疫(miǎnyì)特點共四十六頁2024/9/2512免疫系統(tǒng)的三層防御(fángyù)皮膚黏膜屏障固有免疫適應性免疫皮膚黏膜表面(biǎomiàn)的物理屏障構(gòu)成免疫系統(tǒng)的第一層防御當病原體突破皮膚物理屏障，固有免疫應答啟動固有免疫應答啟動適應性免疫應答，適應性免疫應答的細胞和產(chǎn)物增強固有免疫應答的效應病原體Roitt’sEssentialImmunology12thed.共四十六頁2024/9/2513免疫系統(tǒng)不完善：導致兒童(értóng)反復呼吸道感染T細胞免疫功能(gōngnéng)紊亂：2CD3+↓,CD4+↓,CD4+/CD8↓固有免疫系統(tǒng)：肺泡巨噬細胞清除能力下降4膠原凝集素L-ficolin減少5呼吸道感染免疫球蛋白缺乏：1IgG,IgA缺乏細胞因子生成改變：3IL-4↑,IL-18↑IFN-γ↓,IL-12↓BossuytX,etal.ClinChem.2007Jan;53(1):124-30.朱曉萍,等.臨床兒科雜志.2010;28(2):135-7LiVoltiG,etal.TransplantProc.2003Dec;35(8):2911-5.4.PryjmaJ,etal.PediatrPulmonol.1999Mar;27(3):167-73.5.AtkinsonAP,etal.ClinExpImmunol.2004Dec;138(3):517-20.共四十六頁2024/9/2514免疫(miǎnyì)的本質(zhì)識別自身(zìshēn)，排除異己抗感染清除衰老、死亡維持自身穩(wěn)定識別、清除突變細胞免疫監(jiān)視功能共四十六頁2024/9/2515免疫(miǎnyì)功能低下反復(fǎnfù)感染

腫瘤自身免疫性疾病營養(yǎng)紊亂繼發(fā)性免疫缺陷因素去除或避免共四十六頁2024/9/2516兒童(értóng)免疫球蛋白的發(fā)育IgG母親兒童IgG6月出生(chūshēng)100%兒童血中IgG水平共四十六頁2024/9/2517

g/L1412108642

1.8-0.6

4812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫(miǎnyì)球蛋白的個體發(fā)育母乳共四十六頁2024/9/2518發(fā)病(fābìng)年齡！出生(chūshēng)6個月齡體液免疫固有免疫細胞免疫共四十六頁2024/9/2519兒童(értóng)接觸微生物胚胎(pēitāi)足月6月齡入托幼機構(gòu)病原微生物益生菌共四十六頁2024/9/2520兒童(értóng)感染增加的幾個時期早產(chǎn)(zǎochǎn)足月6月齡入托幼機構(gòu)共四十六頁2024/9/2521反復(fǎnfù)呼吸道感染的發(fā)生發(fā)病時間(shíjiān)出生后6個月后入托后發(fā)病誘因預防接種后嚴重感染后其它共四十六頁2024/9/2522兒科(érkē)反復呼吸道感染共四十六頁2024/9/2523兒童(értóng)呼吸道特點兒童呼吸道特點(疾病(jíbìng)環(huán)境/疾病(jíbìng)季節(jié))易患呼吸道疾病兒童的呼吸道發(fā)育不完善解剖特點較成人短、狹窄免疫特點細胞免疫/體液免疫功能差共四十六頁2024/9/2524反復(fǎnfù)呼吸道感染標準診斷標準(biāozhǔn)：對兒童RRTI的診斷標準參考我國88年制訂的診斷標準年齡上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：

上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。

若上呼吸道感染次數(shù)不夠，可加上下呼吸道感染次數(shù)，反之則不可。胡儀吉.中華兒科雜志，1988;26:41共四十六頁2024/9/2525反復(fǎnfù)呼吸道感染的病因健康(jiànkāng)兒童RRTIs原發(fā)免疫缺陷HIV過敏性疾病病因不明抗體水平淋巴細胞分群補體水平中性粒細胞功能家族史基因診斷過敏表現(xiàn)過敏原檢測家族史抗體檢測病原檢測基礎疾病先心腎臟食道反流免疫抑制劑其它因素環(huán)境污染飲食煙塵天氣生活習慣疲勞抗生素共四十六頁2024/9/2526社會對醫(yī)療(yīliáo)需求的改變急于縮短病程新的醫(yī)患矛盾就醫(yī)期望值的提高抗菌素的不合理應用與過度治療疾病復雜化治療困難副作用的產(chǎn)生(chǎnshēng)、耐藥菌的出現(xiàn)共四十六頁2024/9/2527多重矛盾(máodùn)的產(chǎn)生與免疫調(diào)節(jié)劑的使用醫(yī)患矛盾(máodùn)、社會問題防止反復與過度治療的矛盾循證醫(yī)學與家長不容忍可能的合并癥的矛盾合理用藥與家長急于治療的矛盾共四十六頁2024/9/2528兒童(értóng)呼吸道免疫特點反復呼吸道感染兒童(értóng)免疫特征免疫功能低下反復呼吸道感染的過程臨床治療的方向免疫功能調(diào)節(jié)劑提高反復呼吸道感染治療的成功率共四十六頁2024/9/2529免疫調(diào)節(jié)劑與兒科(érkē)反復感染共四十六頁2024/9/25305歲以下(yǐxià)兒童不同病原體相關

急性呼吸道感染發(fā)病率高[1][2][3][4]NairH,etal.Lancet2010;375:1545-55.NairH,etal.Lancet2011;378:1917-30.O’BrienKL,etal.Lancet2009;374:893-902.WattJP,etal.Lancet2009;374:903–11.2005年2008年2000年2008年不同病原體引起的全球5歲以下(yǐxià)兒童呼吸道感染性疾病年發(fā)病例數(shù)共四十六頁2024/9/2531附加損害（CollateralDamage）=抗生素治療對生態(tài)學產(chǎn)生的不良影響，包括(bāokuò)篩選出耐藥菌株，出現(xiàn)不期望的多重耐藥菌株的定殖或感染PatersonDL.ClinInfectDis2004;38(suppl4):S341–S345.抗生素治療(zhìliáo)帶來附加損害“Collateraldamage”isatermusedtorefertoecologicaladverseeffectsofantibiotictherapy;namely,theselectionofdrug-resistantorganismsandtheunwanteddevelopmentofcolonizationorinfectionwithmultidrug-resistantorganisms.——Dr.DavidL.Paterson共四十六頁2024/9/2532免疫力

全面應對呼吸道感染治療(zhìliáo)的挑戰(zhàn)1.汪復，張嬰元.《實用(shíyòng)抗感染治療學》人民衛(wèi)生出版社，2004年11月(第一版)。2.翁心華等?，F(xiàn)代感染病學。上海醫(yī)科大學出版社，1998年第1版。機體良好狀態(tài)的保持是感染治愈的根本保證1共四十六頁2024/9/2533自體免疫修復功能(gōngnéng)-不能忽視治療(zhìliáo)過度治療不足共四十六頁2024/9/2534替代(tìdài)治療靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)丙種球蛋白(IVIG)：血漿:輸注白細胞：細胞因子：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、IFN-γ酶:單抗：……共四十六頁2024/9/2535

免疫重建

胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植

骨髓移植

HLA-同型移植

HLA-半合子移植

無關配型移植

臍血干細胞移植

外周血干細胞移植

胎兒肝臟移植

基因治療(尚處于(chǔyú)探索階段)干細胞移植共四十六頁2024/9/2536免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑臨床需求是明確的機體狀況(zhuàngkuàng)是復雜的藥物作用是含糊的？？？共四十六頁2024/9/2537藥物作用是含糊(hánhu)的，我們的選擇：免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑目標增強

主動免疫建立

被動免疫中藥、生物制劑、化學制劑營養(yǎng)保健、鍛煉身體共四十六頁2024/9/2538免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展史胸腺提取物細菌溶解(róngjiě)產(chǎn)物全合成注射用免疫調(diào)節(jié)劑全合成口服免疫調(diào)節(jié)劑1970年1974年1985年1993年中草藥上百年的歷史共四十六頁2024/9/2539免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑治療兒童呼吸道感染的再思考兒童呼吸道感染與免疫功能密切相關1：兒童免疫系統(tǒng)處于不斷發(fā)育和完善成熟的過程中，多種免疫細胞和免疫分子從無到有，從少到多，從幼稚到成熟；嬰幼兒與病原微生物接觸的機會較少，產(chǎn)生的特異性免疫能力不足，抗感染能力不強。免疫調(diào)節(jié)劑有助于調(diào)節(jié)呼吸道感染患兒免疫功能，縮短病程(bìngchéng)，緩解癥狀，減少抗生素使用2-51.楊卉艷，孫淑華.河北北方學院學報（醫(yī)學版）,2009,26(1)66-68；2.SchaadUB.WorldJPediatr,2010,6(1):5-12；3.Gutierrez-TarangoMD,BerberA.Chest,2001,119(6):1742-1748；4.ZagarS,Lofler-BadzekD.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735.BitarMA,SaadeR.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-673共四十六頁2024/9/2540

植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等）

細菌凍干提取物

(泛福舒)

細菌核糖體制劑(Ribomunyl)胸腺制劑

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化學物質(zhì)(左旋(zuǒxuán)咪唑)大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用非特異性免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑應用原理:反復呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關共四十六頁2024/9/2541免疫(miǎnyì)調(diào)節(jié)劑：兒童呼吸道感染治療的新思維分類1,2代表藥物1適應癥細胞因子干擾素、胸腺肽干擾素：慢性乙型和丙型肝炎3胸腺肽：慢性乙型肝炎4生物制品丙種球蛋白（IVIG）原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷病、川崎病5細菌及其提取物必思添、卡介苗素、泛福舒泛福舒：預防和治療兒童呼吸道感染7化學制劑匹多莫德兒童反復呼吸道感染、泌尿道感染、婦科感染8趙曉東,等.中華兒科雜志.2006;44(6):401-2陳楠，趙曉東.中國(zhōnɡɡuó)實用兒科雜志.2013;28(3):168-72派羅欣說明書日達仙說明書丙種球蛋白說明書卡介苗說明書泛福舒2010版中國說明書匹多莫德說明書常用免疫調(diào)節(jié)劑的分類，代表藥物和適應癥共四十六頁2024/9/2542匹多莫德有良好的臨床(línchu