026.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床診治和管理指南（2024版）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床診治和管理指南（2024版）2024-03-19匯報(bào)人姓名演講人妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）是一種發(fā)生于妊娠中晚期的重要產(chǎn)科并發(fā)癥。ICP的臨床特征是皮膚瘙癢和血清總膽汁酸（totalbileacid，TBA）水平升高，并多在分娩后迅速消退。ICP對母體風(fēng)險(xiǎn)很小，但血清膽汁酸可通過胎盤屏障并在胎兒體內(nèi)及羊水中聚積，可導(dǎo)致死胎、羊水胎糞污染和早產(chǎn)等嚴(yán)重并發(fā)癥。中國已經(jīng)在ICP的診治中積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組分別在2011年和2015年制訂了第1、2版《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》（以下分別簡稱2011版中華醫(yī)學(xué)會指南、2015版中華醫(yī)學(xué)會指南），對我國ICP診治的規(guī)范起到了重要的指導(dǎo)作用。近年來，在ICP診治方面又有了新的進(jìn)展和認(rèn)識。為降低圍產(chǎn)期相關(guān)母兒并發(fā)癥的發(fā)生，指導(dǎo)臨床診斷和治療ICP，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會組織國內(nèi)多位專家，基于國內(nèi)外指南、共識和新近發(fā)表的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，圍繞ICP的高危因素、臨床表現(xiàn)、圍產(chǎn)結(jié)局、診斷、嚴(yán)重程度分度、母胎監(jiān)測、治療方法、終止妊娠時(shí)機(jī)和方式、產(chǎn)后隨訪等10個(gè)關(guān)鍵的臨床問題，組織會議反復(fù)討論并提出相應(yīng)的推薦意見，以指導(dǎo)ICP的臨床診治和管理。本指南由中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會發(fā)起，立足于解決ICP診療過程中的相關(guān)問題。臨床問題和推薦意見的構(gòu)建遵循WHO關(guān)于專家共識和指南的定義以及中華醫(yī)學(xué)會關(guān)于專家共識的規(guī)定。本指南通過專家咨詢，并基于文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果擬定臨床問題，檢索時(shí)間段為2018年1月至2023年7月，檢索數(shù)據(jù)庫主要為PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)。英文檢索詞主要包括“intrahepaticcholestasis”“pregnancy”“stillbirth”“pretermlabor”“bileacid”“ursodeoxycholicacid”，中文檢索詞主要包括“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥”“早產(chǎn)”“死胎”“膽汁酸”“熊去氧膽酸”。文獻(xiàn)的觀察對象為ICP孕婦，年齡、種族和國籍不限。治療措施為藥物治療和終止妊娠，結(jié)局指標(biāo)主要為圍產(chǎn)期結(jié)局，包括死胎、早產(chǎn)等不良并發(fā)癥的發(fā)生率等。首選國內(nèi)外公開發(fā)表的薈萃分析、系統(tǒng)評價(jià)和大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT），若無則納入隊(duì)列研究或樣本量較少的RCT。排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、發(fā)表語言非中文或英文、無法獲取全文以及質(zhì)量較低的文獻(xiàn)。篩選文獻(xiàn)時(shí)，主要通過閱讀標(biāo)題、目錄和摘要排除無效文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)按照重要性進(jìn)行精讀、泛讀、尋讀和略讀。本指南推薦意見的擬定主要基于高質(zhì)量的循證證據(jù)，對于證據(jù)質(zhì)量較低或缺少循證證據(jù)的臨床問題，基于確認(rèn)的推薦意見、循證證據(jù)和專家意見起草初稿。初稿形成后，組織相關(guān)同行專家進(jìn)行評審，并根據(jù)評審意見對指南初稿進(jìn)行修正，修正稿在經(jīng)得所有專家確認(rèn)后發(fā)布。本指南計(jì)劃3~5年內(nèi)根據(jù)臨床證據(jù)的發(fā)表情況進(jìn)行更新。《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床診治和管理指南（2024年版）》，圍繞ICP的高危因素、臨床表現(xiàn)、圍產(chǎn)結(jié)局、診斷、嚴(yán)重程度分級、母胎監(jiān)測、治療方法、終止妊娠時(shí)機(jī)和方式、產(chǎn)后隨訪等10個(gè)關(guān)鍵的臨床問題提出相應(yīng)的推薦意見，以指導(dǎo)臨床診療和管理。本文梳理歸納該共識要點(diǎn)，以饗讀者。與ICP相關(guān)的高危因素有哪些？ICP發(fā)病有明顯的地域和種族差異，世界各地的ICP發(fā)病率有很大差異，從<1%到27.6%不等。中國以四川、重慶等長江流域地區(qū)發(fā)病率最高，2000年，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院住院孕產(chǎn)婦中，ICP孕婦的占比達(dá)6.0%；2020年的研究顯示，中國ICP的發(fā)病率為6.06%。及時(shí)識別ICP的高危因素有助于盡早實(shí)施恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)前干預(yù)。目前發(fā)表的臨床研究中揭示的ICP高危因素并不完全一致。有隊(duì)列研究對納入的39742例孕產(chǎn)婦分析顯示，孕產(chǎn)婦年齡<25歲或>35歲、孕前體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）過低和過高、乙肝表面抗原陽性、多胎妊娠、母親教育程度低、妊娠期體重增加不達(dá)標(biāo)、體外受精、剖宮產(chǎn)史及≥2次流產(chǎn)史與ICP的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。除了上述因素，另有納入39244例孕產(chǎn)婦的回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，患有妊娠期高血壓、子癇前期、血小板減少癥、與ICP相關(guān)的高危因素有哪些？高脂血癥和妊娠期糖尿?。╣estationaldiebetesmellitus，GDM）的孕婦患ICP的風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究聚焦于血清TBA>100μmol/L的極重度ICP孕婦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ICP孕婦中，GDM、ICP病史、既往膽囊切除術(shù)和吸煙史的孕婦更有可能發(fā)展為極重度ICP。此外，既往有肝膽疾病史的婦女更容易患ICP。芬蘭的一項(xiàng)基于人群的RCT顯示，患有丙型肝炎（RR=3.5，95%CI為1.6~7.6）、非酒精性肝硬化（RR=8.2，95%CI為1.9~35.5）、膽結(jié)石和膽囊炎（RR=3.7，95%CI為3.2~4.2）和非酒精性胰腺炎（RR=3.2，95%CI為1.7~5.7）的婦女發(fā)生ICP的概率較高。建議臨床醫(yī)師排查ICP的高危因素，尤其是ICP高發(fā)地區(qū)；關(guān)注孕婦年齡、體重、生育史以及既往病史（包括ICP病史、乙型肝炎病史、肝膽疾病史）。此外，還應(yīng)做好妊娠期宣教、妊娠期保健與評估，監(jiān)測妊娠期血壓、血糖、體重增長出現(xiàn)異常等情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制高危因素。與ICP相關(guān)的高危因素有哪些？【推薦意見1-1】ICP的高危因素包括孕婦年齡（<25歲或>35歲）、孕前BMI（過低和過高）、多胎妊娠、體外受精、剖宮產(chǎn)史、≥2次流產(chǎn)史、乙型肝炎表面抗原陽性、妊娠期高血壓疾病、血小板減少癥、高脂血癥、GDM以及既往有肝膽疾病史等。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級中）【推薦意見1-2】建議臨床醫(yī)師排查ICP的高危因素，尤其是在ICP高發(fā)地區(qū)；做好妊娠期宣教、妊娠期保健與評估，監(jiān)測妊娠期血壓、血糖、體重增長出現(xiàn)異常等情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制高危因素。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級中）ICP有何臨床表現(xiàn)？ICP最初的主要癥狀為發(fā)生在妊娠中晚期（通常在妊娠30周以后）的皮膚瘙癢。常見部位是手掌和足底，但也可能出現(xiàn)在身體其他部位。皮膚瘙癢常于夜間加劇，可能導(dǎo)致失眠、易怒，甚至抑郁。Glantz等在1999—2002年納入了45000多例孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，皮膚瘙癢的發(fā)生率約為2.1%，而ICP的發(fā)生率約為1.5%。另有研究報(bào)道，皮膚瘙癢是妊娠期較為常見的癥狀，23%的孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢。因此，需要排除其他相關(guān)疾病導(dǎo)致的皮膚瘙癢如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、肝臟疾病、慢性腎功能衰竭，以及與妊娠相關(guān)的疾病包括妊娠特發(fā)性皮疹、妊娠性多形疹、妊娠期類天皰瘡等。ICP引起的皮膚瘙癢除了出現(xiàn)皮膚抓痕外，通常無皮疹，但嚴(yán)重的瘙癢可導(dǎo)致皮膚結(jié)節(jié)性癢疹，可能被誤診為皮疹。2015版中華醫(yī)學(xué)會指南指出，皮膚瘙癢是ICP主要的首發(fā)癥狀，同時(shí)可伴有皮膚抓痕。ICP有何臨床表現(xiàn)？此外，皮膚瘙癢發(fā)生后的4周內(nèi)，部分ICP孕婦可出現(xiàn)輕度黃疸，但發(fā)生率報(bào)道不一，為10%~25%。美國母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會（SocietyforMaternal-FetalMedicine，SMFM）指南（2020）認(rèn)為，黃疸在ICP中并不常見，偶爾可能出現(xiàn)尿色加深、糞便顏色變淺等情況，但較為少見，此時(shí)可能合并其他膽臟疾病。其他少見癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振、脂肪瀉等。ICP的臨床癥狀于分娩后1~3周內(nèi)自行消退，這更是ICP的臨床特點(diǎn)。【推薦意見2】如果孕婦于妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢，伴有抓痕、黃疸或消化道癥狀，推薦臨床醫(yī)師關(guān)注上述癥狀并對孕婦進(jìn)行ICP篩查。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級高）ICP對圍產(chǎn)結(jié)局有何影響？ICP可導(dǎo)致嚴(yán)重的圍產(chǎn)兒并發(fā)癥，包括胎兒窘迫、羊水胎糞污染、死胎、早產(chǎn)（包括治療性和自發(fā)性）等。ICP孕婦死胎的發(fā)生率顯著高于非ICP孕婦。美國報(bào)道的ICP孕婦37周及以上孕周死胎的發(fā)生率為0.1%~0.3%。排除其他可能導(dǎo)致死胎的原因（如子癇前期、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、胎兒畸形等），妊娠37周后因ICP引起的死胎發(fā)生率約為1.2%。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，20例與ICP相關(guān)的死胎病例中，其中位死亡孕周為妊娠38周，僅有2例死胎發(fā)生于妊娠37周之前。ICP孕婦死胎的發(fā)生與孕婦血清TBA水平有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究評估了孕婦血清TBA水平對胎兒的影響，在校正了年齡、BMI、種族等因素后發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦血清TBA≥40μmol/L時(shí)死胎的發(fā)生率顯著高于非ICP孕婦。2019年的一項(xiàng)研究證實(shí)，與非ICP孕婦相比，血清TBA水平為10~39μmol/L組與40~ICP對圍產(chǎn)結(jié)局有何影響？99μmol/L組死胎的發(fā)生率并無顯著差異，而≥100μmol/L組死胎的發(fā)生率顯著升高，達(dá)3.44%（RR=30.50，95%CI為8.83~105.30）；類似的研究結(jié)論在另一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中也得到了證實(shí)，孕婦血清TBA≥100μmol/L時(shí)，死胎的發(fā)生率為5.9%，圍產(chǎn)兒死亡率為6.8%。因此，2022年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists，RCOG）ICP指南指出，ICP孕婦血清TBA<100μmol/L時(shí)并不會導(dǎo)致死胎發(fā)生率升高，僅當(dāng)血清TBA≥100μmol/L時(shí)，死胎的發(fā)生率會顯著升高。然而，上述研究數(shù)據(jù)和指南應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)樵谄湟玫拇蠖鄶?shù)研究中，孕婦已通過有效的ICP管理以預(yù)防死胎的發(fā)生，ICP對圍產(chǎn)結(jié)局有何影響？從而降低了ICP的死胎發(fā)生率。因此，SMFM指南也指出，盡管ICP孕婦血清TBA水平較低時(shí)死胎的發(fā)生率較低，但是，當(dāng)血清TBA<40μmol/L時(shí)，死胎等圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍有增加，需要警惕和重視。ICP可導(dǎo)致治療性或自發(fā)性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。自發(fā)性早產(chǎn)孕婦瘙癢癥狀會更早出現(xiàn)，并且自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率隨著孕婦血清TBA水平的升高而增高，TBA水平10~39μmol/L和40~99μmol/L時(shí)早產(chǎn)的發(fā)生率分別為5.4%和8.6%，而TBA≥100μmol/L時(shí)早產(chǎn)的發(fā)生率顯著升高達(dá)18.2%。而另一項(xiàng)類似研究發(fā)現(xiàn)，血清TBA水平為10~39、40~99和≥100μmol/L的孕婦，早產(chǎn)的發(fā)生率分別為16.5%（373/2264）、ICP對圍產(chǎn)結(jié)局有何影響？19.1%（261/1368）和30.5%（157/514）。有限的證據(jù)表明，ICP孕婦子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。瑞典的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦子癇前期的校正后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為2.62（95%CI為2.32~2.78）。另一項(xiàng)隨機(jī)（非匹配）選擇性對照研究發(fā)現(xiàn)，患有ICP的孕婦子癇前期的發(fā)生率增高約5倍，其中血清TBA≥40μmol/L的孕婦風(fēng)險(xiǎn)最高。子癇前期通常發(fā)生于ICP診斷2~4周后，且所有病例中蛋白尿均先于血壓升高出現(xiàn)。此外，當(dāng)TBA≥40μmol/L時(shí)其他圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會顯著升高，包括胎兒窘迫（約19%）、新生兒窒息（5分鐘Apgar評分<7分為2%，臍動(dòng)脈pH值<7為1%）、羊水胎糞污染（約15%）等。ICP對圍產(chǎn)結(jié)局有何影響？【推薦意見3-1】產(chǎn)前檢查時(shí)應(yīng)告知ICP孕婦相關(guān)圍產(chǎn)結(jié)局，ICP主要不良結(jié)局包括死胎、早產(chǎn)（包括自發(fā)性和醫(yī)源性）、羊水胎糞污染、新生兒呼吸窘迫綜合征、子癇前期等。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級高）【推薦意見3-2】死胎和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與血清TBA水平有關(guān)，當(dāng)孕婦血清TBA≥100μmol//L時(shí)，死胎和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級中）如何診斷ICP？妊娠期間出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢，應(yīng)警惕ICP。妊娠期23%的孕婦會出現(xiàn)皮膚瘙癢，但只有1.6%由ICP所致。皮膚瘙癢是ICP最常見的臨床首發(fā)癥狀，先于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常出現(xiàn)，通常發(fā)生于妊娠晚期。ICP所致皮膚瘙癢無原發(fā)性皮損，偶有皮膚抓痕，主要影響手掌及足底，逐漸延及全身，夜間加重，分娩后快速消退。臨床上應(yīng)重視病史詢問及身體檢查，同時(shí)注意與皮膚瘙癢常見病因如妊娠特發(fā)性皮疹、妊娠性多形疹、妊娠期類天皰瘡等進(jìn)行鑒別，其中，最常見的妊娠瘙癢性疾病是妊娠特發(fā)性皮疹，其與面部、眼瞼、頸部、肘前窩和腘窩、軀干、四肢的濕疹樣皮疹有關(guān)。當(dāng)妊娠晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢、偶有皮膚抓痕、晝輕夜重，應(yīng)考慮ICP所致，需動(dòng)態(tài)檢測孕婦血清TBA水平及肝功能變化等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，避免漏診及延遲診斷。如何診斷ICP？國際上對于ICP的實(shí)驗(yàn)室診斷至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)研究正常孕婦血清TBA參考值的結(jié)果顯示，正常孕婦血清TBA水平波動(dòng)于0.3~9.8μmol/L，整個(gè)妊娠期無顯著變化。部分指南將孕婦血清TBA≥10μmol/L作為診斷ICP的閾值比較合理，2015版中華醫(yī)學(xué)會指南和2020年SMFM指南均提出，孕婦空腹血清TBA≥10μmol/L可診斷ICP。但此閾值對于ICP診斷的準(zhǔn)確率有待商榷。孕婦血清TBA水平可能受到進(jìn)餐的影響，餐后血清TBA水平通常高于空腹。一項(xiàng)RCT研究顯示，餐后TBA水平的診斷準(zhǔn)確率更高，非空腹TBA≥40μmol/L可診斷重度ICP，且當(dāng)餐后TBA<19μmol/L時(shí)自發(fā)性早產(chǎn)或死胎的發(fā)生率沒有增高，故將餐后TBA≥19μmol/L作為診斷閾值可提高ICP診斷的準(zhǔn)確率?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，如何診斷ICP？2022年RCOG指南以及2023年澳大利亞和新西蘭產(chǎn)科醫(yī)學(xué)會（SOMANZ）專家共識均將餐后TBA≥19μmol/L作為ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。基于已有證據(jù)，本共識推薦將空腹血清TBA≥10μmol/L或餐后血清TBA≥19μmol/L作為ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然90%的ICP孕婦血清TBA水平升高是最早出現(xiàn)的血液生化檢查異常指標(biāo)，但血清氨基轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)氨酶）也是臨床診斷ICP時(shí)常用的生化參考指標(biāo)。雖然敏感度沒有TBA高，但2015版中華醫(yī)學(xué)會指南、2020年SMFM指南、2022年RCOG年指南以及2023年SOMANZ專家共識均推薦有必要進(jìn)行血清轉(zhuǎn)氨酶檢測。尤其是當(dāng)孕婦出現(xiàn)體重降低、食欲差、黃疸、疲勞不適、上腹疼痛時(shí)，可以行血清轉(zhuǎn)氨酶檢測，但血清轉(zhuǎn)氨酶不是診斷ICP的必要標(biāo)準(zhǔn)。如何診斷ICP？此外，確立ICP的診斷必須排除其他原因引起的皮膚瘙癢或血清TBA水平升高等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。所有的指南和專家共識均建議診斷ICP應(yīng)排除肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒感染等，同時(shí)建議常規(guī)行超聲檢查以排除孕婦的肝膽疾病?！就扑]意見4-1】妊娠期間出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢，應(yīng)警惕ICP。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級高）【推薦意見4-2】孕婦空腹TBA≥10μmol/L或餐后TBA≥19μmol/L可診斷為ICP。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級高）【推薦意見4-3】血清轉(zhuǎn)氨酶可作為ICP診斷的生化參考指標(biāo)，但不是診斷ICP的必要標(biāo)準(zhǔn)。（弱推薦，證據(jù)等級低）如何診斷ICP？【推薦意見4-4】確立ICP的診斷必須排除其他原因引起的皮膚瘙癢或者血清TBA水平升高等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。建議常規(guī)行超聲檢查以排除孕婦的肝膽疾病。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級高）如何對ICP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分度？ICP孕婦血清TBA水平與不良圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，孕婦血清TBA≥40μmol/L時(shí)，死胎、早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征及胎兒心臟功能障礙等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，為此，孕婦血清TBA水平是ICP分度的主要指標(biāo)。我國最早于2004年首次提出將ICP進(jìn)行分度（分為輕度ICP和重度ICP），并發(fā)現(xiàn)對ICP進(jìn)行分度有助于改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。此后，2015版中華醫(yī)學(xué)會指南建議，根據(jù)孕婦血清TBA水平將ICP分為輕度及重度，將TBA水平10~39μmol/L定義為輕度ICP；將TBA≥40μmol/L、嚴(yán)重瘙癢、伴有其他情況（如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者等之一）、早發(fā)型ICP等視為重度ICP。在此指南基礎(chǔ)上，結(jié)合目前最新研究結(jié)果，本指南推薦將符合下列條件之一者定義為重度ICP：（1）孕婦血清TBA水平為40~99μmol/L；（2）血清膽紅素水平升高；（3）伴有其他情況，如多胎妊娠、子癇前期、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者等情況之一者；（4）早發(fā)型ICP。如何對ICP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分度？如前所述，已有高質(zhì)量研究表明孕婦血清TBA≥100μmol/L時(shí)，死胎和早產(chǎn)的發(fā)生率顯著升高。為提醒臨床重視和加強(qiáng)妊娠期管理，參考國際最新ICP指南和專家共識，本指南推薦將孕婦血清TBA≥100μmol/L作為極重度ICP的診斷閾值。早發(fā)型ICP圍產(chǎn)兒結(jié)局更差，推薦歸入重度ICP管理。國內(nèi)外多項(xiàng)涉及早發(fā)型ICP的研究均未使用統(tǒng)一的孕周，故國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的早發(fā)型ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究發(fā)現(xiàn)，ICP發(fā)病孕周<妊娠28周孕婦的TBA水平和不良妊娠結(jié)局（包括早產(chǎn)、羊水胎糞污染、胎兒窘迫和新生兒窒息）的發(fā)生率較晚發(fā)型（發(fā)病孕周≥28周）均顯著升高；如果將發(fā)病孕周以妊娠32周為界進(jìn)行比較，雖然兩組孕婦的TBA水平存在顯著差異，但不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；因此認(rèn)為妊娠28周前發(fā)病的ICP定義為早發(fā)型ICP更為合理。如何對ICP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分度？另有研究者將早發(fā)型ICP定義為妊娠28周前發(fā)病的ICP，認(rèn)為早發(fā)型ICP孕婦的病情更重，圍產(chǎn)結(jié)局不良。雖然目前對于早發(fā)型ICP診斷的最佳孕周節(jié)點(diǎn)尚缺乏更多高質(zhì)量證據(jù)支持，但為了更為合理和嚴(yán)格地管理早發(fā)型ICP、避免過度診斷和處理，本指南推薦將妊娠28周設(shè)定為診斷早發(fā)型ICP的時(shí)間節(jié)點(diǎn)?！就扑]意見5-1】輕度ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦空腹血清TBA水平10~39μmol/L或餐后血清TBA水平19~39μmol/L；（2）臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級高）【推薦意見5-2】重度ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦血清TBA水平40~99μmol/L；（2）血清膽紅素水平高于正常值；（3）伴有其他情況，如多胎妊娠、子癇前期、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者等情況之一者；（4）早發(fā)型ICP。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級中）如何對ICP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分度？【推薦意見5-3】極重度ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦血清TBA水平≥100μmol/L。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級中）如何進(jìn)行ICP孕婦的妊娠期母胎監(jiān)測？鑒于孕婦血清TBA水平與不良圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)性，推薦將孕婦血清TBA水平檢測作為ICP病情監(jiān)測的最主要指標(biāo)，有助于指導(dǎo)終止妊娠時(shí)機(jī)。值得注意的是，當(dāng)孕婦血清TBA水平升高考慮診斷ICP時(shí)，應(yīng)在1周左右復(fù)測TBA水平。研究報(bào)道，當(dāng)初診TBA≥100μmol/L或40~99μmol/L時(shí)，1周后復(fù)查TBA水平通常會有所降低?；诖?，RCOG指南推薦應(yīng)1周后復(fù)查TBA后再決定對ICP孕婦進(jìn)行何種方式的治療，并建議輕度ICP在接近妊娠38周時(shí)，每周復(fù)查孕婦血清TBA水平；對于重度ICP孕婦，在接近妊娠35周時(shí)每周復(fù)查TBA水平直至分娩；對于極重度ICP孕婦不推薦進(jìn)行復(fù)查，因?yàn)閺?fù)查并不能改變終止妊娠的時(shí)機(jī)。而2023年SOMANZ專家共識建議，輕度ICP應(yīng)在妊娠晚期每2周復(fù)查TBA水平，重度或極重度ICP應(yīng)每周復(fù)查1次TBA水平，與2015版中華醫(yī)學(xué)會指南的推薦類似。故本指南推薦，輕度ICP每1~2周復(fù)查1次TBA水平直至分娩；重度和極重度ICP每周復(fù)查1次TBA水平直至分娩。如何進(jìn)行ICP孕婦的妊娠期母胎監(jiān)測？對于胎兒監(jiān)測，由于ICP孕婦的胎兒宮內(nèi)死亡的不可預(yù)測性及突發(fā)性，有文獻(xiàn)報(bào)道，即使是輕度ICP也可能發(fā)生死胎。然而，迄今為止尚無特異有效的胎兒監(jiān)測手段，并且更密切的胎兒監(jiān)測尚未被證明可有效預(yù)測死胎風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，ICP死胎發(fā)生于無應(yīng)激試驗(yàn)反應(yīng)型的數(shù)日后。目前，RCOG指南、SMFM指南和SOMANZ專家共識均認(rèn)為胎兒監(jiān)測并不能減少死胎的發(fā)生，故并不推薦連續(xù)監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況，僅當(dāng)孕婦出現(xiàn)胎動(dòng)減少、電子胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)異?？赡芙K止妊娠或存在其他妊娠并發(fā)癥指征時(shí)建議行胎兒監(jiān)測，但何種監(jiān)測頻率合適尚無足夠證據(jù)推薦。結(jié)合中國國情和2015版中華醫(yī)學(xué)會指南，本指南仍推薦采用胎動(dòng)、電子胎心監(jiān)護(hù)及超聲檢查監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況?！就扑]意見6-1】輕度ICP每1~2周復(fù)查1次孕婦血清TBA水平直至分娩；重度和極重度ICP推薦每周復(fù)查1次TBA水平直至分娩。（弱推薦，證據(jù)等級低）如何進(jìn)行ICP孕婦的妊娠期母胎監(jiān)測？【推薦意見6-2】建議通過胎動(dòng)、電子胎心監(jiān)護(hù)及超聲檢查監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況，但胎兒監(jiān)測并不能減少死胎的發(fā)生。（弱推薦，證據(jù)等級低）ICP可否進(jìn)行藥物治療？ICP藥物治療的目的是改善圍產(chǎn)結(jié)局、降低圍產(chǎn)兒死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，改善孕婦瘙癢癥狀。多年來，國際和中華醫(yī)學(xué)會ICP相關(guān)指南均推薦熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）作為治療ICP的首選藥物。UDCA是一種天然親水性膽汁酸，僅占人體生理膽汁酸的3%~5%；從病理生理學(xué)的角度，UDCA可改善膽汁淤積，包括通過抑制內(nèi)源性疏水性膽汁酸的分泌以降低其水平；通過上調(diào)肝臟代謝酶和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加膽汁酸的排泄等，故UDCA原是用于治療膽固醇性膽囊結(jié)石、膽汁郁積性肝病和其他肝膽疾病。產(chǎn)科醫(yī)師期望使用UDCA治療ICP以改善母體癥狀，降低不良圍產(chǎn)兒結(jié)局，但目前仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)的支持。ICP可否進(jìn)行藥物治療？2019年前的薈萃分析支持UDCA能有效減輕母體癥狀和改善不良圍產(chǎn)結(jié)局，但納入的研究均存在不同類型的局限性，包括所納入研究對象較少，納入人群、干預(yù)方法和評估結(jié)局的異質(zhì)性，存在中至高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)等，因此，Cochrane系統(tǒng)評價(jià)認(rèn)為UDCA可能會改善孕婦瘙癢的癥狀，但尚無明確的圍產(chǎn)結(jié)局改善的證據(jù)。迄今最大型的、針對UDCA（500mg，2次/d，如果瘙癢癥狀和生化結(jié)果無明顯改善可調(diào)整藥物劑量，最大劑量為2000mg/d）治療ICP的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，納入與既往薈萃分析數(shù)量相當(dāng)?shù)脑袐D（605例），發(fā)現(xiàn)了UDCA對孕婦的一些益處，包括UDCA組孕婦的瘙癢評分和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）改善，血清TBA水平稍有升高，但其胎兒或新生兒結(jié)局并無改善。2020年的一項(xiàng)薈萃分析也顯示，UDCA治療對于胎兒或新生兒關(guān)鍵結(jié)局（如死胎、入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房等）無明顯改善。ICP可否進(jìn)行藥物治療？2021年，Ovadia等再次對UDCA治療ICP進(jìn)行了全面的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析，也得出了相似的結(jié)論，即UDCA對死胎的發(fā)生率無顯著影響，但研究結(jié)論受到死胎發(fā)生率低的限制；當(dāng)只分析這項(xiàng)研究中僅有的4項(xiàng)RCT時(shí)，UDCA與死胎和早產(chǎn)的發(fā)生率降低有關(guān)，為UDCA的臨床獲益提供了證據(jù)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦接受UDCA治療后，胎兒心臟氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平出現(xiàn)變化，這表明UDCA對某些ICP孕婦可能是一種有益的治療方法。我國的研究顯示，UDCA單用或者聯(lián)合使用仍可降低雙胎妊娠ICP孕婦血清TBA水平。鑒于UDCA在妊娠期應(yīng)用安全，且在實(shí)際臨床使用中觀察到該藥物確有降低TBA水平的效果，可緩解瘙癢癥狀，即使效果可能不甚理想，但目前尚無其他治療ICP有效的替代藥物，故本指南仍推薦UDCA為ICP治療的一線藥物，ICP可否進(jìn)行藥物治療？期待有更多高質(zhì)量臨床研究來證實(shí)。對于UDCA，尚無最佳劑量推薦。參考劑量為10~15mgkg-1d-1，可分為每日2次或3次給藥。若用藥2周后癥狀或生化結(jié)果仍無改善，可調(diào)整藥物劑量，最大劑量可達(dá)到21mgkg-1d-1。其次，谷胱甘肽前體S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-methionine，SAMe）也可考慮作為ICP的治療藥物。SAMe通過影響肝細(xì)胞質(zhì)膜的構(gòu)成及流動(dòng)性，可增強(qiáng)激素代謝產(chǎn)物的甲基化和膽汁排泄。一項(xiàng)研究分析顯示，相比800~1000mg/d的SAMe，450~1000mg/d的UDCA能更有效降低瘙癢評分及TBA、ALT水平。2015版中華醫(yī)學(xué)會指南推薦SAMe作為ICP二線用藥或聯(lián)合治療用藥，劑量為靜脈滴注1g/d，療程12~ICP可否進(jìn)行藥物治療？14d；口服500mg，2次/d。與UDCA類似，目前尚無證據(jù)表明SAMe治療ICP有確切療效并能改善妊娠結(jié)局。目前，口服SAMe（1600mg/d）已用于治療非妊娠患者的膽汁淤積。對于已使用最大劑量UDCA治療后仍然瘙癢難耐的孕婦，可考慮加用SAMe治療。本指南沿用之前指南的推薦意見，建議SAMe作為二線治療用藥或聯(lián)合治療用藥。【推薦意見7】推薦將UDCA作為ICP治療的首選用藥。SAMe可作為ICP治療的二線用藥或聯(lián)合治療用藥。（弱推薦，證據(jù)等級低）如何確定ICP孕婦的終止妊娠時(shí)機(jī)？妊娠晚期ICP孕婦死胎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。ICP孕婦終止妊娠的時(shí)機(jī)應(yīng)基于孕婦的風(fēng)險(xiǎn)分層，綜合考慮孕婦血清TBA水平、孕周、生育史、既往ICP病史和死胎史、產(chǎn)前檢查結(jié)果、發(fā)病孕周等。雖然計(jì)劃性提前分娩可以避免死胎的風(fēng)險(xiǎn)，但決定終止妊娠時(shí)機(jī)應(yīng)權(quán)衡與提前分娩相關(guān)的新生兒風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究分析了2005—2008年間美國超過160萬例的孕婦，其中0.35%（5545/1604386）診斷為ICP；ICP孕婦妊娠36周時(shí)的胎兒、新生兒或嬰兒的死亡率最低[4.7/10000，95%CI為（0.0~10.5）/10000]，明顯低于妊娠36周后繼續(xù)采取期待治療者的死亡率[19.2/10000，95%CI為（7.6~30.8）/10000]；妊娠37周（分別為12.3/10000、21.7/10000）、38周（分別為13.7/10000、如何確定ICP孕婦的終止妊娠時(shí)機(jī)？23.1/10000）和39周（分別為18.3/10000、33.6/10000）時(shí)，同樣觀察到適時(shí)分娩的死亡率低于繼續(xù)期待治療者。2019年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）指南推薦ICP孕婦應(yīng)于妊娠36~37周分娩，若足月才診斷出ICP，則在診斷后盡快分娩，但也可根據(jù)臨床情況提早分娩。但上述研究并未考慮TBA水平、轉(zhuǎn)氨酶水平、發(fā)病孕周和治療等因素，且死亡例數(shù)較少，存在一定的局限性。最近的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，輕度ICP孕婦在妊娠38或40周時(shí)引產(chǎn)的圍產(chǎn)結(jié)局相似。再者，前文已述輕度ICP孕婦死胎的發(fā)生率僅為0.13%，與同條件普通孕婦并無顯著差異，因此，RCOG指南推薦輕度ICP孕婦妊娠40周計(jì)劃分娩。綜上，本指南推薦輕度ICP在妊娠38~40周告知孕婦繼續(xù)妊娠或終止妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，如早期足月產(chǎn)、死胎發(fā)生等，在孕婦權(quán)衡利弊后盡可能選擇妊娠39周后終止妊娠。如何確定ICP孕婦的終止妊娠時(shí)機(jī)？重度ICP孕婦的死胎發(fā)生率僅為0.28%，但妊娠38~39周死胎的發(fā)生率有增高趨勢，因此，SMFM指南和RCOG指南均建議重度ICP孕婦妊娠39周前終止妊娠，同時(shí)需要考慮孕婦既往ICP病史、死胎史或是否合并其他妊娠并發(fā)癥和合并癥等，必要時(shí)可提前至妊娠36~38周終止妊娠。結(jié)合最新研究文獻(xiàn)和國際指南，本指南推薦重度ICP孕婦于妊娠36~38周終止妊娠；妊娠37周前終止妊娠者，應(yīng)給予促進(jìn)胎肺成熟治療。當(dāng)孕婦血清TBA≥100μmol/L時(shí)，死胎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且妊娠36周后繼續(xù)期待治療者，死胎的發(fā)生率顯著高于妊娠36周終止妊娠者，使用地塞米松促胎肺成熟后能平衡晚期早產(chǎn)所帶來的新生兒風(fēng)險(xiǎn)。本指南推薦，極重度ICP孕婦妊娠達(dá)到36周時(shí)應(yīng)考慮終止妊娠，以降低死胎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如何確定ICP孕婦的終止妊娠時(shí)機(jī)？但值得注意的是，當(dāng)孕婦血清TBA≥100μmol/L且合并以下情況：（1）劇烈瘙癢且藥物治療無效；（2）肝功能持續(xù)惡化；（3）既往有ICP導(dǎo)致妊娠36周前死胎史，可考慮將終止妊娠時(shí)機(jī)提前至妊娠35~36周。目前，對于ICP孕婦終止妊娠的時(shí)機(jī)還需要更多臨床研究提供證據(jù)支持?！就扑]意見8-1】ICP孕婦的終止妊娠時(shí)機(jī)應(yīng)綜合考慮孕婦TBA水平、孕周、生育史、既往ICP病史和死胎史、產(chǎn)前檢查結(jié)果、發(fā)病孕周等因素。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級低）【推薦意見8-2】輕度ICP孕婦于妊娠38~40周告知孕婦繼續(xù)妊娠或終止妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，孕婦權(quán)衡利弊后盡可能于妊娠39周后終止妊娠。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級中）【推薦意見8-3】建議重度ICP孕婦于妊娠36~38周終止妊娠。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級低）如何確定ICP孕婦的終止妊娠時(shí)機(jī)？【推薦意見8-4】建議極重度ICP孕婦于妊娠36周終止妊娠。當(dāng)存在以下情況時(shí)，可考慮妊娠35~36周終止妊娠：（1）劇烈瘙癢且藥物治療無效；（2）肝功能持續(xù)惡化；（3）既往有ICP導(dǎo)致妊娠36周前死胎史。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級低）【推薦意見8-5】妊娠37周前終止妊娠者，應(yīng)給予促進(jìn)胎肺成熟治療。（強(qiáng)推薦，證據(jù)等級高）ICP孕婦如何選擇終止妊娠方式？目前的ICP研究中，終止妊娠方式與圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)研究較少，國際各個(gè)指南對于ICP孕婦的終止妊娠方式也未給出特殊建議。與非ICP孕婦相比，ICP孕婦陰道助產(chǎn)率和剖宮產(chǎn)率并未顯著增加。因此，ICP并非剖宮產(chǎn)術(shù)指征，剖宮產(chǎn)術(shù)并不能避免ICP所致的胎兒死亡。當(dāng)孕周已達(dá)終止妊娠時(shí)機(jī)，應(yīng)考慮催引產(chǎn)計(jì)劃分娩，除非存在剖宮產(chǎn)術(shù)指征。輕度ICP且無其他妊娠并發(fā)癥或合并癥的孕婦，死胎的發(fā)生率并未顯著增高，故計(jì)劃性引產(chǎn)和陰道分娩可遵循催引產(chǎn)和正常分娩指南。重度ICP孕婦催引產(chǎn)或陰道分娩時(shí)應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況決定是否進(jìn)行持續(xù)電子胎心監(jiān)護(hù)。極重度ICP死胎的發(fā)生率顯著增高，催引產(chǎn)和產(chǎn)程中建議行持續(xù)電子胎心監(jiān)護(hù)，特殊情況如前次ICP死胎史、既往不良圍產(chǎn)史等，可考慮放寬剖宮產(chǎn)術(shù)指征。目前