口服緩釋制劑處方與制備工藝研究

口服緩釋制劑處方與制備工藝研究口服緩釋制劑的處方與制備工藝研究可參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布的《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》，并結(jié)合緩釋制劑的特點(diǎn)進(jìn)行。（一）處方工藝前工作1、文獻(xiàn)資料調(diào)研由于緩釋制劑較普通制劑的技術(shù)要求高，處方設(shè)計(jì)及制備工藝更為復(fù)雜，所以需更加注重處方前的文獻(xiàn)調(diào)研工作，包括對(duì)已上市的同類(lèi)產(chǎn)品的調(diào)研，獲得盡可能多的信息，為處方工藝設(shè)計(jì)提供依據(jù)。2、劑型、規(guī)格設(shè)計(jì)口服緩釋制劑最常采用的劑型為片劑和膠囊（填充緩釋小丸或顆粒），其他有緩釋顆粒、緩釋混懸劑等。對(duì)于具體藥物，需要根據(jù)其理化性質(zhì)特點(diǎn)、臨床用藥特點(diǎn)、可采用的輔料、工藝設(shè)備等情況確定具體劑型。例如親水凝膠骨架片制備工藝簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備沒(méi)有特殊要求；膜包衣緩釋小丸的釋藥均一性較好，但對(duì)工藝及設(shè)備要求較高；滲透泵片在一定程度上可達(dá)到恒速釋藥，但對(duì)處方設(shè)計(jì)、輔料、工藝設(shè)備等方面有更高的要求?？诜忈屩苿┑拿咳沼盟巹┝恳话銘?yīng)與普通制劑相同，特殊情況下，增加或減少劑量應(yīng)有充分的依據(jù)。在確定每日用藥劑量后，可根據(jù)擬定的每日給藥次數(shù)（1次或2次）及具體劑型的特點(diǎn)確定制劑的規(guī)格。3、處方的初步設(shè)計(jì)在進(jìn)行緩釋制劑的處方工藝研究前，需要充分了解原料藥的性質(zhì)，如溶解性、穩(wěn)定性、與常用的輔料的相容性等，以便為選擇合適的輔料和制備工藝提供依據(jù)。根據(jù)原料藥和輔料的性質(zhì)，設(shè)計(jì)制訂幾種基本合理的處方，并在此基礎(chǔ)上開(kāi)展篩選和優(yōu)化?？诜忈屩苿┲惺欠癜籴尣糠郑约八籴尣糠炙急壤?，需要結(jié)合臨床治療需要和藥物的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)等來(lái)確定，總的目標(biāo)是制劑的體內(nèi)釋藥與血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程應(yīng)達(dá)到設(shè)計(jì)要求。（二）處方篩選和優(yōu)化指標(biāo)1、釋放度釋放度是處方篩選和優(yōu)化的重要指標(biāo)之一。緩釋制劑與普通制劑的最明顯差別就是體內(nèi)釋放行為不同，而這種不同一般可以通過(guò)體外釋放度有所體現(xiàn)，所以在進(jìn)行緩釋制劑的處方篩選和優(yōu)化時(shí)，需要充分重視釋放度的考察。前面已對(duì)釋放度研究的基本原則和要求進(jìn)行了闡述。在進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化時(shí)，可能還沒(méi)有建立釋放度檢查的最終方法，但應(yīng)初步建立比較合理的釋放度檢查方法，即基本可以區(qū)分不同產(chǎn)品的質(zhì)量，具有一定的耐用性。這樣，才能夠保障處方篩選和優(yōu)化工作的順利進(jìn)行。在處方篩選和優(yōu)化過(guò)程中，釋放度檢測(cè)方法的合理可行性也可得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，并應(yīng)結(jié)合處方篩選研究中得到的信息，對(duì)釋放度檢查方法進(jìn)一步完善。2、其他質(zhì)量指標(biāo)在處方篩選和優(yōu)化的工作中，也應(yīng)充分考慮產(chǎn)品的其他性質(zhì)，如制劑的外觀性狀、片劑的硬度、壓片時(shí)顆粒的流動(dòng)性、可壓性、制劑的穩(wěn)定性等。3、體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果是制劑處方的最終驗(yàn)證指標(biāo)。由于體外釋放度測(cè)定條件與制劑在胃腸道中的釋藥環(huán)境存在差異，釋放度測(cè)定結(jié)果并不能完全反映制劑在體內(nèi)的釋藥情況。有時(shí)候體外釋放行為符合設(shè)計(jì)要求的緩釋制劑，其體內(nèi)行為可能不完全符合要求。由于制劑最終需要應(yīng)用于臨床，故產(chǎn)品的體內(nèi)行為是否符合設(shè)計(jì)要求，是衡量產(chǎn)品質(zhì)量、處方工藝合理性，甚至釋放度檢測(cè)方法合理性的最終標(biāo)準(zhǔn)。（三）制備工藝研究1、工藝設(shè)計(jì)和研究在進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。由于緩釋制劑的制備較普通制劑更加復(fù)雜，故需要對(duì)制備工藝中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的考察。在進(jìn)行工藝研究的過(guò)程中，釋放度也是重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，在工藝研究的過(guò)程中，釋放度檢查方法的合理可行性也得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，并可根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)一步完善。2、工藝的放大進(jìn)行工藝放大研究的過(guò)程中，需要充分關(guān)注對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制及其對(duì)緩釋制劑質(zhì)量的影響。一方面，為保證放大工藝的可行性，應(yīng)在小試和中試生產(chǎn)的過(guò)程中，對(duì)工藝進(jìn)行充分的研究，確定影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵工藝因素以及關(guān)鍵工