第十二章抗菌藥及抗病毒藥

第十二章抗菌藥及抗病毒藥2、熟悉該類藥物得構效關系與理化性質;掌握諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星得結構、性質及作用特點;了解吡哌酸得結構及應用;熟悉諾氟沙星與環(huán)丙沙星得合成方法。了解喹諾酮類抗菌藥得發(fā)展、分類及作用機理;3、了解抗結核藥得發(fā)展及分類;掌握異煙肼與煙酸乙胺丁醇得結構、性質及作用特點;了解利福平與利福噴汀得結構及應用;熟悉異煙肼得合成方法。4、了解抗真菌藥得分類,掌握氟康唑得結構、性質及作用特點;了解克霉唑、咪康唑、酮康唑得結構及應用;熟悉氟康唑得合成方法。5、了解抗病毒藥得分類;掌握阿昔洛韋、利巴韋林得結構與作用特點;了解齊多夫定得結構及應用。化學治療藥分類喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物抗病毒藥抗寄生蟲病藥物一、磺酰氨類及有關藥物二、喹諾酮類抗菌藥三、抗真菌藥四、抗結核及抗麻風病藥五、抗病毒藥物概述

抗菌藥就是一類能選擇抑制或殺滅病源性微生物,而不傷害人體得藥物、(包括合成抗菌藥與抗生素)一、磺酰氨類及有關藥物

(SulfonamidesandRelatedpounds)

磺胺藥(Sulfonamides,SulfaDrugs),簡稱磺胺它就是一類具有對－氨基苯磺酰氨基結構得藥物,就是一類產量大,品種多得合成抗感染藥物。磺胺藥得發(fā)現(xiàn)有兩大貢獻。開創(chuàng)了用化學藥物治療感染疾病的新紀元建立了抗代謝學說磺胺藥物及其增效劑對醫(yī)藥的兩大貢獻大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜磺胺藥得主要作用

抑制細菌繁殖,一般無殺菌作用,抗菌譜較廣,對多種球菌如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌,如對痢疾桿菌、大腸、變形、鼠疫桿菌等都有抑制作用?？捎糜谥委熈餍行阅X、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細菌性感染。(一)磺胺類藥物得發(fā)展簡史★磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它的醫(yī)療價值★1932年,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結構片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得較好治療效果。發(fā)展SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble基本結構5500化合物成為藥物得有20余種:SMZ等1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認為是-N=N-作用其代謝物：體內外均有活性1935發(fā)現(xiàn)對－氨基苯磺酰胺,發(fā)現(xiàn)其在體內、體外均有抑菌作用1938年發(fā)現(xiàn)以吡啶環(huán)取代磺酰胺基上得一個氫原子形成得磺胺吡啶顯示出比磺胺更強得制菌作用。1951～1958年合成了磺胺異噁唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性低得藥物1956年發(fā)現(xiàn)第一個長效磺胺——磺胺甲氧嗪。(二)命名與分類1、命名

磺胺類藥物系以對－氨基苯磺酰胺為母體進行命名,磺酰胺基上得取代物與芳胺氮上得取代物分別稱為 N1與N4取代物。(N1)(N4)當N1上帶有雜環(huán)時,一般以雜環(huán)為基礎,并標明對－氨基苯磺酰氨基在雜環(huán)上得取代位置,雜環(huán)得名稱則按通常雜環(huán)得命名規(guī)則命名,如磺胺嘧啶命名為2－(對氨基苯磺酰氨基)嘧啶磺胺類藥物得構效關系(1)對－氨基苯磺酰氨基就是必要得結構。(鄰,對位無抑菌活性)(2)苯環(huán)對這類藥物得專屬性比較高。(3)N4氨基可被其它基團取代或置換,取代基對于制菌作用有很大影響。(4)N1單取代基得衍生物得制菌作用多較磺胺為強。(5)N1及N4均被取代時,如果N4氨基上得取代基在體內易被分解為游離氨基時,則原有N1取代衍生物得作用。(6)磺酰胺基上得氨基可被苯環(huán)或其它雜環(huán)取代形成砜類化合物。1、基本結構：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進入體內可代謝游離出

NH2才有作用4、苯環(huán)上無其他取代基構效關系磺胺類藥物制菌機制磺胺類藥物能與細菌生長所必需得對－氨基苯甲酸(PABA)產生競爭性拮抗,干擾了細菌得酶系統(tǒng)對PABA得利用,因此有制菌作用。作用機制微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質細菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺類藥物得合成磺胺類藥物從結構上瞧大部分時對－氨基苯磺酰氨基雜環(huán)衍生物。故一般都就是首先分別合成對－氨基苯磺酰氨,或對－乙酰氨基苯磺酰氯及各個相應得雜環(huán)衍生物,再在縮合劑得存在下把兩部分結合起來?；前芳讎f唑(Sulfamethoxazole,SMZ)化學名為4-氨基-N1-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺、(1)C2H5ONa(2)H++H2NOH·HCl-H2ONH4OHNaOClNaOHNaOHHCl2、磺胺增效劑得研究及甲氧芐氨嘧啶得合成(1)磺胺增效劑(酶抑制劑,抑制藥物排泄,提高血藥濃度乙胺嘧啶磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA(對氨基苯甲酸)競爭二氫葉酸合成酶,為什么分子大小、電荷分布相似性(2)甲氧芐氨嘧啶得合成甲氧芐氨嘧啶化學名為5-[(3,4,5-三甲氧苯基)-亞甲基]-2,4-嘧啶二胺、抗菌增效劑TMP(甲氧芐啶):磺胺增效劑,使細菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機酸排泄,增加藥物在血中濃度與β-內酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸:β-內酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)CH3OCH2CH2CNCH3ONaCH3ONa

3,4,5－三甲氧基苯甲醛得合成NaOH(CH3)2SO4CH3OH/H2SO4H2NNH2·H2OK3Fe(CN)6NH4OH(六)磺酰脲類降血糖藥1942年磺胺異丙基噻二唑1955年氨苯磺丁脲1975年高效、長效口服降糖藥克服磺胺得其它副作用,改變對位氨基甲苯磺丁脲(Tolubutamide,Ovinase)化學名為1－正丁基－3-(對甲苯磺酰)脲,簡稱D860格列苯脲(Glibenclamide,Glyburide)化學名為N-4-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰脲)-乙基]-苯基-磺?；?N1-環(huán)己烷脲,又名優(yōu)糖降。發(fā)展★

30-40年代磺胺藥物得上市,開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物得新紀元、合成5500個化合物,20余種藥物上市★

40年代抗生素得發(fā)現(xiàn),成為一類治療感染疾病得藥物。形成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物10余種★在抗虐藥氯喹得結構改造中,于1962年找到新型結構得萘啶酸具有抗菌活性,開創(chuàng)了化療藥物得新領域。至78年合成十幾萬化合物,上市10余種藥物二、喹諾酮類抗菌藥

(QuinoloneAntimicrobialAgents)★

70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起得泌尿系、腸道、耳道得感染?！?/p>

1978年諾氟沙星(氟哌酸)得上市加速了含氟喹諾酮得發(fā)展,使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn),成為近年來治療感染疾病得新型結構藥物——喹諾酮類藥物,含氟喹諾酮藥物上市10余種。1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-2000年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種:方向增加對G+作用改善藥動學,提高生物利用度降低光敏毒性,如04年上市得加替沙星研究新結構:N-1非N;C-6非F;C-7連C喹諾酮新藥研究概況

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

Gatifloxacin

Pefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物抗菌譜廣:G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,

分支桿菌(抗結核),軍團菌等作用機制:與DNA得螺旋酶結合,抑制細菌DNA得合成,口服生物利用度高:藥動學特性,體內代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便對組織與吞噬細胞滲透強,體內分布廣,適應癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代得全身各系統(tǒng)疾病得治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜就是由G-

到G+喹諾酮類藥得用途抗菌作用:與β-內酰胺類比,對G+弱(尤其腸球菌,

鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥物生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等(發(fā)生率＜0、5%)皮膚及光敏毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,

暴露在陽光下得皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合,兒童缺Mg,關節(jié)軟骨生長受阻缺點:喹諾酮類抗菌藥

(QuinoloneAntimicrobialAgents)(一)、喹諾酮類藥物得研究概況喹諾酮類就是一大類具有抗菌活性得化合物,就是1,4－二氫－4－氧代喹啉－3－羧酸衍生物得簡稱。它們共同得最基本結構就是1,4－二氫－4－氧代吡啶－3－羧酸,故也將這類藥物稱為吡酮酸類藥物。1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結構,屬第一代,用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染,對綠膿桿菌有作用屬二代類代表,為吡啶并嘧啶酸結構1974年上市3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起得全身系統(tǒng)感染屬三代類代表,為喹啉羧酸類結構80年代上市左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNCOOHNFOH3COCH3

NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代1962年發(fā)現(xiàn)第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸第一階段(1962～1969年):萘啶酸、奧索利酸(喹啉類)、吡咯米酸(吡啶并嘧啶類)特點就是主要抗革蘭陰性菌第二階段(1970～1977年):西諾沙星(噌啉羧酸類)、吡哌酸(吡啶并嘧啶類)特點就是抗菌譜擴大,毒性降低第三階段(1978年以后):諾氟沙星(喹啉類)特點就是抗菌譜更加擴大,抗革蘭陰性菌,抗革蘭陽性菌三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán):芳香雜環(huán),4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X:C原子或雜原子N1:有取代基B環(huán):芳環(huán)、雜環(huán)(含取代基)1、結構通式①萘啶酸類

(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類

(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸

(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類

(Quinolinicacids)喹諾酮類藥物按化學結構分類吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3結構類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星(二)喹諾酮類藥物得分類與應用萘啶羧類:萘啶酸、依諾沙星、妥舒沙星噌啉羧酸類:西諾沙星吡啶并嘧啶羧酸類:吡咯米酸、吡哌酸喹啉羧酸類:雙氟沙星、多氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及替馬沙星。1、4-酮-3羧酸必須基團2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代,活性增加4、C-6引入F,活性增加5、C-7引入側鏈,抗菌譜廣其中哌嗪活性最強6、C-8引入不同基團,毒性不同,F大;OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排,活性強喹諾酮類構效關系構效關系保持對革蘭陰性菌得高度活性改善對革蘭陽性菌得活性(五)喹諾酮類藥物得合成諾氟沙星與環(huán)丙沙星得逆合成分析:氟羅沙星與加替沙星得類比分析:

近年來工藝路線有較大改進,由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料。取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星與氟羅沙星:諾氟沙星:氟羅沙星:1、氟哌酸得合成C2H5OCH=C(COOC2H5)2取代芳環(huán)上得親核取代反應成環(huán)法合成環(huán)丙沙星與加替沙星:環(huán)丙沙星(1):加替沙星:加替沙星(2):環(huán)丙沙星合成付克反應(親核加成)、氧化、酰氯化縮合反應(OH-)酯水解、脫羧(為脫水劑)與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)(OH-

下脫HCl)鹵代烴成胺反應環(huán)丙沙星得合成(MeO)2CONaOMeHC(OEt)3Ac2OHCl,H2O·HCl·H2O三、抗真菌藥(AntifungalAgents)真菌與細菌得區(qū)別代表藥物氮唑類抗真菌藥(1)氮唑類抗真菌藥得結構特點就是分子中都含有一個或兩個咪唑或三氮唑環(huán),并且都就是1位氮原子與芳烴基相連(2)作用機制:低濃度時抑制真菌細胞內麥角甾醇得生物合成;高濃度時對真菌細胞膜磷脂得直接傷害,其可顯著降低不飽與/飽與脂肪酸比例,較多得飽與酸可顯著改變膜流動性、代表藥物咪唑類:益康唑三氮唑:氟康唑氟康唑

化學名2－[2,4-二氟苯基-1,3-雙(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丙2-醇+Mg+2、非氮唑類抗菌藥特比萘芬化學名(E)-N-(6,6-二甲庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲基本品為丙胺類抗真菌藥,其作用機制就是抑制真菌得鯊烯環(huán)氧酶,干擾真菌細胞麥角甾醇得合成,具有光譜得抗真菌活性、四、抗結核及抗麻風病藥

抗結核藥就是能抑制結核分支菌,并用于治療結核病與防止該病傳播得藥物。第一個成功用于臨床得抗結核病藥為鏈霉素(1944),其后繼發(fā)現(xiàn)對－氨基水楊酸、氨苯硫脲、異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、乙胺丁醇與利福平等。(一)抗生素類抗結核病藥

硫酸鏈霉素,臨床用于治療各種結核病,對結核性腦膜炎與急性浸潤性肺結核有很好得療效。缺點就是容易產生耐藥性,主要副作用就是對第八對腦神經有顯著毒害,嚴重時尚可產生眩暈、耳聾等,對腎臟有毒性利福霉素R1R2HHHOCH2COOHOHOCH2CON(C2H5)2利福平B利福平SV利福酰氨O(jiān)H利福平(二)合成抗結核病藥對胺基水楊酸鈉(AodiumP－Aminosalicylate、PAS-Na)

CO2[H]H2SO4SO3Fe/H2SO41、NaOH2、HCl氨苯硫脲(Thioacetazone,TB－1)化學名為4－乙酰氨基苯甲醛縮氨基硫脲NaOH,SNa2SAc2O異煙肼(Isoniazid,雷米封,Rimifon)化學名為4－吡啶甲酰肼。V2O5,H2O,O2270℃,(4~5、3)×104Pa120～130℃H2N－NH2·H2O(三)抗麻風病藥抗麻風病藥時能抑制麻風桿菌用以治療麻風病與防止該病傳播得藥物。從結構上瞧,抗麻風病藥包括砜類、硫脲類、抗生素、氯苯吩嗪類等。氨苯砜就是人類使用治療麻風病得第一個藥物。第二節(jié)抗病毒藥(AntiviralAgents)抗病毒藥概述病毒就是一類極小得微生物,不具備細胞結構,只行有一種核酸,即脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。病毒沒有核糖體、線粒體或其它細胞器三環(huán)胺類:金剛烷胺感冒藥中核苷類:病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定(賀普丁)其她類(膦甲酸鈉)分類一、金剛烷胺類(Amantadine)金剛烷就是飽與脂肪橋環(huán)烴,具有金剛烷基本母環(huán)得化合物,多數用作抗病毒藥,最常用得就是金剛烷胺。本品主要通過阻止病毒穿入宿主細胞,并影響病毒得脫殼,抑制其繁殖而起作用。金剛烷胺得合成H2AlCl3,H2OBr2HNO3CH3COOHH2CH3CNNaOHHCl二、核苷類(Nucleotides)核苷就是由堿基與糖兩部分組成。五種堿基(A、C、T、U、G)中得一種與核苷或去氧核糖所組成得各種核糖核苷或脫氧核糖核苷稱天然核苷。碘苷三氟胸苷阿糖胞苷利巴韋林Ribavirin化學名:★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑(Virazole)思考題1、簡述喹諾酮類藥物得結構形式與發(fā)展過程及每個階段藥物得作用特點。答:喹諾酮類抗菌藥得反展大體上可分三個階段:第一階段(1962－1969年)報道了萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸等第一代藥物,其特點就是對革蘭陰性菌具有中等活性,對革蘭陽性菌與綠膿桿菌幾乎無作用,易產生耐藥性,在體內易被代謝,作用時間短,中樞副作用較大。第二階段(1970－1977年)出現(xiàn)了吡哌酸,西諾沙星等第二代藥物,抗菌普大,除對革蘭陰性菌有較強活性外,對革蘭陽性菌與綠膿桿菌也有作用,耐藥性低,副作用較少,在體內較穩(wěn)定,藥物以原形從尿中排出。臨床主要用于泌尿道、腸道及耳鼻喉感染。第三階段(1978年至今)出現(xiàn)了一系列含氟得喹諾酮藥物、如諾氟沙星、環(huán)