NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移治療進展

NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移治療進展大約40%的非小細胞肺癌的患者在其疾病過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,EGFR突變陽性患者比EGFR野生的患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移患者的自然病程不超過3個月。

LuoDetal.TumourBiol2014;35(3):2437-44

BrowerJVetal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(7):1013-21

WelshJWetal.JClinOncol.2013;31(25):3165-6.

ShiYetal.JThoracOncol.2014;9(2):154-62.

目錄SRS/FSRT及WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用1放療聯(lián)合靶向治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用2海馬保護在腦轉(zhuǎn)移瘤放療中的應(yīng)用3免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用4研究背景：探討基于不同生物等效劑量（BED）的分次立體定向放療（FSRT）在合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC中的作用。研究納入自2005年3月至2009年3月299名NSCLC患者，合并1-5個轉(zhuǎn)移灶（共573病灶），分割次數(shù)因人而異，照射劑量為外周80Gy，中位分割次數(shù)3次（2-10次），中位外周BED10劑量為83.2Gy（19.1-89.6Gy）MatsuyamaT,KogoK,OyaN.ClinicalOutcomesofBiologicalEffectiveDose-BasedFractionatedStereotacticRadiationTherapyforMetastaticBrainTumorsFromNon-SmallCellLungCancer.IntJRadiatOncolBiolPhys.2013Mar15;85(4):984-90.所有患者6個月和12個月的局控率分別為96.3%、94.5%。局控率亞組分析BED10≥80GyVS＜80Gy者，患者1-y局控率96.6%VS89.7%，p=0.0012GTV≤10mm，10-20mm及＞20mm者的1-y局控率分別為96.9%，100%，85.2%；GTV＞20mmVS≤20mm者p=0.0007單因素分析結(jié)果顯示外周BED10是局部控制率的預(yù)測因素（p=0.0012）多因素分析結(jié)果顯示腫瘤體積是局控率的唯一影響因素（p=0.001）中位生存時間17.1月，6個月的OS為78.5%，12個月的OS為63.3%中位局部無進展生存時間14.9個月，6個月LPFS74.3%，12個月57.8%。中位顱內(nèi)無復(fù)發(fā)生存時間4.4月，6個月顱內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率41%，12個月21.8%。上表7、8、10、11四個研究行FSRT后1-y局控率分別為81%、76%、83%-89%和69%（外周BED10分別為66、59.5、76.2-85.4Gy、66Gy）。結(jié)論：對于合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC，基于BED10高的FSRT臨床獲益，毒副反應(yīng)可以接受。腫瘤體積和外周BED10是局部控制率的影響因素。最佳的分割劑量還需要進一步的研究。研究背景：WBRT是顱腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法之一，SRS可以針對病灶給予較高劑量，在WBRT基礎(chǔ)上添加SRS的效果尚不明確。本META分析著重解決此問題。PatilCG,PricolaK,SarmientoJM,GargSKetal.Wholebrainradiationtherapy(WBRT)aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases.CochraneDatabaseSystRev,2012,,9,CD006121納入標準：搜索各大數(shù)據(jù)庫自1966-2012年間的相關(guān)文獻；新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤（單個或者多發(fā)），原發(fā)腫瘤不限；僅僅納入隨機對照研究（RCT），WBRT+SRS對比WBRT。適合文獻：僅2篇RCT適合納入本研究，共358例患者。對于總OS，SRS+WBRT對比WBRT無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，（HR=0.82,95%CI0.65-1.02;p=0.077）.然而，對于僅單個腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，中位生存期SRS+WBRT（6.5月）對比WBRT（4.9月）（P=0.04）對于局控率，SRS+WBRT對比WBRT有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，（HR=0.27,95%CI0.14-0.52.p＜0.05）.進一步的研究結(jié)果顯示SRS+WBRT可以改善患者體力狀況及減少類固醇激素的用量。治療后6月，患者體力狀況改善情況，SRS+WBRT組為43%，WBRT組僅為28%（p=0.03）結(jié)論PatilCG,PricolaK,SarmientoJM,GargSKetal.Wholebrainradiationtherapy(WBRT)aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases.CochraneDatabaseSystRev,2012,,9,CD006121SRS+WBRT對比WBRT，并未明顯取得生存獲益；SRS+WBRT治療可以明顯改善患者的一般狀況及顱腦病灶的局控率；亞組分析顯示：在RPA分級（recursivepartitioninganalysis）I級或者單個顱腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，SRS+WBRT可以取得明顯的生存獲益。因此，推薦單個不可切除腦轉(zhuǎn)移瘤及RPAI級患者行SRS+WBRT;合并2-4個腦轉(zhuǎn)移瘤患者行SRS+WBRT時應(yīng)當綜合考慮以獲得較好的局部控制率、功能恢復(fù)及不增加類固醇激素的用量。研究背景：本META分析研究WBRT在顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤中的效果及毒副反應(yīng)。TsaoMN,LloydN,WongRK,etal.Wholebrainradiotherapyforthetreatmentofnewlydiagnosedmultiplebrainmetastases.CochraneDatabaseSystRev.2012Apr18;(4):CD003869.納入標準：搜索各大數(shù)據(jù)庫截止2011年間的相關(guān)文獻；新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤（多發(fā)），原發(fā)腫瘤不限；僅僅納入含有單獨WBRT或者對比其他治療方案的研究。適合文獻：共39篇RCT適合納入本研究，共10835例患者。(所有納入研究WBRT均含有3000cGy/10f或者2000cGy/5f,故將此放療劑量-分割模式定義為標準治療劑量分割模式。)關(guān)于OS，低劑量-分割模式VS標準-劑量分割模式（30Gy/10f）,結(jié)果示標準劑量分割模式更優(yōu)，p=0.013關(guān)于OS，高劑量-分割模式VS標準-劑量分割模式（30Gy/10f）,結(jié)果示兩組無明顯差異，p=0.654000cGy/20f,BID對比2000cGy/4-5f并未取得生存獲益，hazardratio(HR)1.18,95(CI)0.89to1.56,P=0.25在對神經(jīng)功能的提高上，低劑量-分割模式VS標準-劑量分割模式（30Gy/10f）,結(jié)果示標準劑量分割模式更優(yōu)，p=0.027在對神經(jīng)功能的提高上，高劑量-分割模式VS標準-劑量分割模式（30Gy/10f）,結(jié)果示兩組無明顯差異，p=0.23在對OS的提高上，SRS+WBRT對比WBRT,結(jié)果示兩者OS無明顯差異，p=0.24在對局控率的提高上，SRS+WBRT對比WBRT,結(jié)果示SRS+WBRT更優(yōu)，p＜0.05在對OS的提高上，SRS+WBRT對比SRS,結(jié)果示兩者OS無明顯差異，p=0.88在對局控率的提高上，SRS+WBRT對比SRS,結(jié)果示SRS+WBRT更優(yōu)，p＜0.05在對腦內(nèi)遠處控制率的提高上，SRS+WBRT對比SRS,結(jié)果示SRS+WBRT更優(yōu)，p＜0.05

結(jié)論與標準劑量-分割模式（30Gy/10f或20Gy/4-5f）比較，其他劑量-分割模式（＞30Gy及＜30Gy），在OS和神經(jīng)系統(tǒng)功能方面無明顯獲益。WBRT聯(lián)合放療增敏劑對比單純WBRT，未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，因此，不推薦應(yīng)用放療增敏劑。SRS+WBRT可以提高部分患者（KPS≥70，≤4個轉(zhuǎn)移灶且不超過4cm）的顱腦病灶局控率；SRS+WBRT并未增加患者的OS。單用SRS對比WBRT+SRS，兩者之間OS無明顯差異，單用SRS局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率明顯增加，但在神經(jīng)認知功能損傷方面，單純SRS患者優(yōu)于WBRT+SRS患者。研究背景：Wholebrainradiotherapy(WBRT)聯(lián)合地塞米松廣泛應(yīng)用于合并腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療，但缺乏臨床隨機對照研究支持這一治療手段。而且病人即使接受了WBRT，預(yù)后仍然很差。本研究為探討WBRT能否有效的地提高此類患者的生存率和生活質(zhì)量。MulvennaP,etal.Lancet.2016Oct22;388(10055):2004-2014.該3期臨床研究納入69個英國和3個澳大利亞研究中心數(shù)據(jù)。所有納入患者為合并腦轉(zhuǎn)移的不可手術(shù)或SRS的NSCLC患者。全腦放療（20Gy）最佳支持治療（包括應(yīng)用地塞米松）兩組患者基線數(shù)據(jù)無明顯差異。首要研究終點是生活質(zhì)量調(diào)整后生存時間quality-adjustedlife-years(QALYs).兩組患者的OS相似(HR1.06,95%CI0.90–1.26,p=0.8084).全腦放療組患者平均QALY為46.4天，最佳支持治療組患者為41.7天。進一步分析，年齡是一個顯著的影響因素（p=0.0062），年輕患者，尤其是60歲以下患者采用WBRT提高了生存率。兩組患者之間重度不良反應(yīng)無明顯差異。常見重度不良反應(yīng)為感染、神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)癥狀。在臨床基線資料相似的情況下，年輕的患者（≤60歲）可以從WBRT取得生存獲益。對于年齡較大患者僅采用最佳支持治療，而不行WBRT，對生存和生活質(zhì)量并沒有顯著的影響。結(jié)論MulvennaP.etal.Lancet.2016Oct22;388(10055):2004-2014.目錄SRS及WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用1放療聯(lián)合靶向治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用2海馬保護在腦轉(zhuǎn)移瘤放療中的應(yīng)用3免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用4JThoracOncol.2016

11(7):946-63.對于數(shù)目少、體積小的腦轉(zhuǎn)移病灶，如果技術(shù)可行，SRS比WBRT更常被選擇。SRS能導(dǎo)致更少的神經(jīng)后遺癥。對于數(shù)目少、體積小、無癥狀的腦轉(zhuǎn)移灶，雖然缺少放療可能導(dǎo)致顱內(nèi)病灶控制力度不足，但還是?？紤]優(yōu)先TKI。研究背景：在合并顱腦轉(zhuǎn)移和EGFR突變NSCLC患者，探討先行顱腦放療再行TKI能否能夠提高患者的顱腦疾病控制率和生存率。SoonYY,LeongCN,KohWY,ThamIW.EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon-smallcelllungcancerwithbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis.RadiotherOncol.2015Feb;114(2):167-72.查閱自2008-2014年間相關(guān)文獻，共納入12篇合適的研究（n=363）；患者首先接受顱腦放療，僅行TKI治療；比較顱腦病灶的ORR，4個月的PFS，2年的OS及神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)ORR（overallresponserate）TKIVScranialRT在各個治療組之間進行比較，并無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。(relativerisk(RR)0.93,95%confidenceinterval(CI)0.82–1.06;p=0.53)顱內(nèi)病灶4個月PFS序貫治療先行顱腦WBRT組相比單藥TKI組改善了4個月的PFS，(relativerisk(RR)1.05,95%CI0.98–1.12;p=0.03).同步治療顱腦WBRT組相比單藥TKI組未取得統(tǒng)計學(xué)差異。顱內(nèi)病灶2年OS先行顱腦RT組相比單藥TKI組改善了2年OS，(WBRT:60%,SRS:93%,TKIalone:45%，RR1.33,p=0.05)合并顱腦轉(zhuǎn)移和EGFR突變的NSCLC患者，先行顱腦病灶放療相比單藥TKI，可以提高患者顱腦病灶的控制率和生存率，但導(dǎo)致了更高的神經(jīng)系統(tǒng)毒。結(jié)論SoonYY,LeongCN,KohWY,ThamIW.EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon-smallcelllungcancerwithbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis.RadiotherOncol.2015Feb;114(2):167-72.

GeH,2016Astrooralscientificsessions297196EGFRmutantlungadernocarcinomapatientswithBM44receivedTKIbeforediagnosisofBM2failtocompletebrainradiation4withexon18,exon20orcompoundmutations67TKIcombinedwithbrainradiation13censored66TKIaloneGeH,2016Astrooralscientificsessions297兩組一般資料分布均衡單因素分析，TKI+RT組較單獨TKI組LPFS和OS長。此外，KPFS(≥70)和無顱外轉(zhuǎn)移灶組有更長的OS。多因素分析中，TKI+RT（P=0.012）和無顱外轉(zhuǎn)移(P=0.037)差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。而KPS(≥70)與＜70組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析對于21外顯子突變，女性,KPS(≥70),腦轉(zhuǎn)移數(shù)目(>3),合并腦外轉(zhuǎn)移的患者，TKI+RT組中位PFS優(yōu)于單純TKI組。對于21外顯子突變，女性,KPS(≥70)，

合并腦外轉(zhuǎn)移的患者，TKI+RT中位OS優(yōu)于單純TKI組。對于21外顯子突變患者，TKI+RT優(yōu)于單獨TKI無論LPFS(14vs9.5月,p=0.001)和OS(22vs13.5月,p=0.004)。OSinexon21mutationsubgroupLPFSinexon21deletionsubgroup對于19外顯子突變患者，TKI+RT不優(yōu)于單獨TKI無論LPFS(16.0vs16.0月,P=0.652)和(20.5vs18.5月,P=0.742)。OSinexon19deletionsubgroupLPFSinexon19deletionsubgroup

研究背景：六個中心，共納入351個EGFR突變陽性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者?；颊叻譃槿M：先SRS后TKI（SRS-TKI）100人，先WBRT后TKI（WBRT-TKI）120人，先TKI后WBRT/SRS（TKI-WBRT/SRS）131人。排除標準：（1）既往使用TKI；（2）EGFR耐藥突變；

（3）在WBRT/SRS后沒有接受TKI患者；

（4）在TKI后沒有接受WBRT/SRS的患者；

（5）數(shù)據(jù)不完整，隨訪＜6個月mOS(month)（P＜0.001）2年OSSRS-TKI46（95%CI，37-57）78%（95%CI，66%-85%）WBRT-TKI30（95%CI，27-38）62%（95%CI，52%-70%）TKI-WBRT/SRS25（95%CI，20-28）51%（95%CI，42%-60%）亞組分析OS亞組分析：

多因素分析：SRS-TKI組在OS優(yōu)于TKI-WBRT/SRS組。(HR,0.39;95%CI[0.26-0.58];P

＜0.001）WBRT-TKI組在OS優(yōu)于TKI-WBRT/SRS組。(HR,0.70;95%CI50%-98%;

P=0.039）。亞組分析PFS亞組分析：

多因素分析：SRS-TKI組在iPFS于TKI-WBRT/SRS組無統(tǒng)計學(xué)差異。(HR,0.92;95%CI[0.66-1.29];P=0.640）WBRT-TKI組在PFS于TKI-WBRT/SRS組也無統(tǒng)計學(xué)差異。(HR,0.73;95%CI[0.52-1.02;

P=0.062）。結(jié)論對于EGFR突變陽性腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，優(yōu)先放療(SRS/WBRT)可以提高患者的OS為了避免WBRT潛在的神經(jīng)后遺癥，對于轉(zhuǎn)移數(shù)目少，小于4cm的腫瘤可以優(yōu)先SRS。建議開展前瞻性多中心隨機對照研究SRS-TKIvsTKI-SRS。研究背景：本研究探討ALK重排的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的生存及預(yù)后因素。JohungKL,YehN,DesaiNBetal.ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK-RearrangedNon-Small-CellLungCancerandBrainMetastasis.JClinOncol.2016Jan10;34(2):123-9.6個中心共收集90例ALK重排的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者，84例接受過SRS或WBRT，86例接受過TKI基線特征圖A：中位OS為49.5月，1-y及2-yOS分別為72%，66%。圖B：顱內(nèi)中位PFS為11.9月，95%CI,10.1to18.2月亞組分析圖A：僅腦轉(zhuǎn)移者VS顱外轉(zhuǎn)移者的OS（p=0.003）圖B：KPS（≥90）、（70-80）及（＜70）者，中位OS分別為54.8月、27.8月和3.5月，（p＜0.001）診斷腦轉(zhuǎn)移之前給予TKIVS之后給予（中位OS28.4v54.8月,P＜0.001;）診斷腦轉(zhuǎn)移之前給予TKIVS之后給予（顱內(nèi)中位PFS，11.7v11.9月,P=0.978）多因素分析結(jié)果示：之前未接受ALK抑制劑、僅有顱腦轉(zhuǎn)移、KPS≥90分者是OS的獨立影響因素。對于ALK重排的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移者的采用放療（SRSand/orWBRT）及TKI可以延長生存期。這也表明了對于顱腦轉(zhuǎn)移病灶控制的重要性。推薦對KPS≥90分、僅合并顱腦轉(zhuǎn)移、初治的患者采用上述治療。優(yōu)先推薦SRS而非WBRT控制腦轉(zhuǎn)移病灶。結(jié)論JohungKL,etal.ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK-RearrangedNon-Small-CellLungCancerandBrainMetastasis.JClinOncol.2016Jan10;34(2):123-9.目錄SRS及WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用1放療聯(lián)合靶向治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用2海馬保護在腦轉(zhuǎn)移瘤放療中的應(yīng)用3免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用4GondiV,PughSL,TomeWA,etal.PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem-CellCompartmentDuringWhole-BrainRadiotherapyforBrainMetastases(RTOG0933):APhaseIIMulti-InstitutionalTrial.JClinOncol.2014Dec1;32(34):3810-6.研究背景：WBRT時，海馬神經(jīng)細胞損傷可導(dǎo)致記憶功能減退，RTOG0933是一項二期臨床研究，探討海馬保護下的全腦放療（HA-WBRT）在減輕患者神經(jīng)功能損傷中的作用?；€特征放療：30Gy/10f認知功能和生活質(zhì)量評估：第2/4/6月首要終點：采用霍普金斯言語學(xué)習(xí)測驗-修訂版評價4個月時的延遲回憶功能HA-WBRT后霍普金斯言語學(xué)習(xí)測驗下降情況在4個月時，海馬保護組平均相對下降程度為7%(95%CI,4.7%to18.7%)明顯低于普通全腦放療組，p＜0.001.海馬周圍轉(zhuǎn)移圖片，強化T1加權(quán)相示海馬部位5mm內(nèi)合并轉(zhuǎn)移，綠色區(qū)域代表海馬，紅色區(qū)域代表海馬保護部位。結(jié)論：全腦放療時給予海馬保護相比普通全腦放療，可以有效保護記憶功能并提高生活質(zhì)量。GondiV,PughSL,TomeWA,etal.PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem-CellCompartmentDuringWhole-BrainRadiotherapyforBrainMetastases(RTOG0933):APhaseIIMulti-InstitutionalTrial.JClinOncol.2014Dec1;32(34):3810-6.目錄SRS及WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用1放療聯(lián)合靶向治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用2海馬保護在腦轉(zhuǎn)移瘤放療中的應(yīng)用3免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用4研究背景：該II期臨床研究為探討PD-1抑制劑帕母單抗在合并腦轉(zhuǎn)移的NSC