醫(yī)學(xué)教材 常見治療深部真菌感染藥物的比較

常見治療深部真菌感染藥物的比較第一頁，課件共有41頁抗真菌藥物的發(fā)展NystatinAmphotericinB(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole

L-AmBABCDABLCTerbinafineVoriconPosaconSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin第二頁，課件共有41頁系統(tǒng)性抗真菌藥物分類分類代表藥物多烯類兩性霉素B（AmphotericinB）唑類（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑（Miconazole）第二代酮康唑（Ketoconazole）三唑類第一代伊曲康唑（Itraconazole）氟康唑（Fluconazole）第二代伏立康唑（Voriconazole）泊沙康唑（Posaconazole）棘白菌素類卡泊芬凈（Caspofungin）米卡芬凈（Micafungin）阿尼芬凈（Anidulafungin）嘧啶類氟胞嘧啶（Flucytosine）丙烯胺類特比萘芬（Terbinafine）第三頁，課件共有41頁抗真菌藥物作用機(jī)制細(xì)胞壁

細(xì)胞膜核酸其他：作用于線粒體DNA

作用于真菌繁殖周期第四頁，課件共有41頁多烯類－兩性霉素B優(yōu)點(diǎn)抗真菌譜廣，耐藥真菌少，價(jià)廉，金標(biāo)準(zhǔn)缺點(diǎn)

毒性大，不良反應(yīng)多(即刻肝、腎、血液、低鉀、心臟等)不能透過血腦屏障給藥需從小劑量遞增第五頁，課件共有41頁真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈白念 熱帶念 近平滑念克柔念光滑滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉*ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*****多烯類－兩性霉素B－抗菌譜第六頁，課件共有41頁多烯類－兩性霉素B脂質(zhì)劑型類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名多烯類兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物靜脈1995Abelcet多烯類兩性霉素B膠樣分散劑靜脈1996Amphotec多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome第七頁，課件共有41頁多烯類－兩性霉素B與磷脂復(fù)合構(gòu)成帶狀結(jié)構(gòu)，顆粒大小:1.6-11μmAmphotec?ABCD兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物兩性霉素B膠樣分散劑兩性霉素B脂質(zhì)體Ambisome?L-AMB與膽固醇硫酸酯結(jié)合形成小脂質(zhì)片狀物，盤狀顆粒顆粒大小:0.12-0.14μm包裹在含磷脂的脂質(zhì)微粒中，單層的脂質(zhì)體顆粒大小:0.08μmAbelcet,?ABLC第八頁，課件共有41頁兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較AmB含量每日劑量兩性霉素B去氧膽酸鹽2－7％0.5-1mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（ABLC）33％5mg/kg(用5％糖水)兩性霉素B膠樣分散劑（ABCD）50％3-6mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）10％

4mg/kg第九頁，課件共有41頁兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較名稱脫氧膽酸鹽Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)靜滴即時(shí)毒性－較高相仿較低腎毒性－較低較低較低血峰濃度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容積－增加增加減少清除－增加增加減少劑量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前試驗(yàn)劑量需要需要不需不需第十頁，課件共有41頁兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較輸藥反應(yīng)L-AmB發(fā)生率較ABLC，ABCD及常規(guī)制劑低，只有ABCD在首次用藥時(shí)需用小劑量試驗(yàn)輸藥時(shí)間L-AmB最短(30－60分鐘)，ABLC每小時(shí)2.5mg/kg，ABCD每小時(shí)1mg/kgL-AMB最具優(yōu)勢(shì)療程中仍需監(jiān)測(cè)肝、腎功能第十一頁，課件共有41頁兩性霉素B應(yīng)用建議兩性霉素B含脂制劑確認(rèn)能夠降低藥物腎毒性適宜劑量的兩性霉素B含脂制劑抗菌作用與兩性霉素B脫氧膽酸鹽作用相等沒有證據(jù)顯示其療效優(yōu)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽盡管缺乏臨床證據(jù)，但兩性霉素B含脂制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療中可能具備更好的穿透性。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)在毛霉病治療中，兩性霉素B含脂制劑治療效果和生存率顯著優(yōu)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。含脂制劑最適于需要長期大劑量使用兩性霉素B（＞1.0mg/kg/d）且要降低腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的患者——2011ATS指南BestpracticeguidelinesforthemanagementofamphotericinBlipidcomplex.ExpertOpinDrugSaf.2010.9(1):139-147.Anofficialamericanthoracicsocietystatement.AmJRespirCritCareMed,2011,183(1):96-128.Recentadvancesinthetreatmentofmucormycosis.CurrInfectDisRep.2010.12(6):423-429.第十二頁，課件共有41頁吡咯類咪唑類：克霉唑酮康唑咪康唑益康唑吡咯類三唑類：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑口服吸收差，毒副作用大，多局部用藥使用第十三頁，課件共有41頁三唑類治療深部真菌感染的一線藥物具有高效、廣譜、低毒等優(yōu)點(diǎn)三唑類抗真菌藥物可作用于人體的肝臟細(xì)胞P450酶，具有一定的肝毒性結(jié)構(gòu)分類第一代第二代氟康唑類氟康唑伏立康唑伊曲康唑類伊曲康唑泊沙康唑第十四頁，課件共有41頁真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈白念 熱帶念 近平滑念克柔念光滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉*ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*****三唑類－抗菌譜第十五頁，課件共有41頁三唑類-比較氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑給藥途徑口，靜口，靜口，靜口生物利用度(％)9036(膠囊)55(溶液)968-47半衰期(h)22-3515-20616-31蛋白結(jié)合率(％)1199.85895CSF，穿透性(％)60-80<150較高第十六頁，課件共有41頁氟康唑藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)親水的羥基，80%原型腎排無肝臟蓄積，組織分布廣，口服不受食物pH影響蛋白結(jié)合率12%，半衰期30hrs每日一次給藥，首劑加倍（負(fù)荷劑量給藥法）推薦用法：首日400mg(200ml)IV以后200mg(100ml)IVQd生物利用度90%序貫療法無需改變劑量能透過血腦屏障隱球菌腦膜炎鞏固和維持治療第十七頁，課件共有41頁氟康唑不良反應(yīng)：最常見胃腸道反應(yīng)，頭痛以及一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹等臨床應(yīng)用：念珠菌感染治療及高危人群的預(yù)防；中樞以外的隱球菌病的治療及隱球菌腦膜炎的維持治療；還可用于雙相真菌、皮膚癬菌等感染的治療。第十八頁，課件共有41頁氟康唑-應(yīng)用建議念珠菌血癥：如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，而且最近未接受唑類治療，可以選擇氟康唑如果患者臨床狀況不穩(wěn)定，或是念珠菌種屬未鑒別出，可以選擇兩性霉素B及其含脂制劑，或棘白菌素類藥物如果念珠菌種類已經(jīng)明確，應(yīng)選擇特異的有效藥物。白色，熱帶，近平滑——氟康唑光滑，克柔——棘白菌素類/兩性霉素B非白念分離率大于10%的醫(yī)院初始經(jīng)驗(yàn)治療不建議使用氟康唑IDSAguideline-2009ATSguideline-2011第十九頁，課件共有41頁真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈白念 熱帶念 近平滑念克柔念光滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉******氟康唑－抗菌譜第二十頁，課件共有41頁伊曲康唑理化特征：高親脂性、親角質(zhì)性、蛋白結(jié)合率高，不溶于水；下圖示伊曲康唑組織濃度和血藥濃度的比值給予伊曲康唑（單劑量200mg）后組織濃度和血藥濃度比值第二十一頁，課件共有41頁伊曲康唑膠囊制劑生物利用度較低（36%），胃酸可促進(jìn)藥物吸收。伊曲康唑與環(huán)糊精復(fù)合物制成的口服混懸液和靜脈注射劑，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了藥物的吸收和生物利用度。血漿蛋白結(jié)合率99%，不能通過血腦屏障。主要在肝臟中代謝為有活性代謝產(chǎn)物。腎功能不全者口服伊曲康唑混懸液無需調(diào)整劑量。不易被透析除去。第二十二頁，課件共有41頁真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈白念 熱帶念 近平滑念克柔念光滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉*ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*****三唑類－抗菌譜第二十三頁，課件共有41頁伊曲康唑：對(duì)各種念珠菌都有很好的抗菌活性Cuenca-EstrellaM.Antimicrob.AgentsChemother.2006Mar,50:917.2006年西班牙研究菌株AmB氟胞嘧啶FLUITRVORPOSCAS白念9400.120.500.250.030.020.020.25近平滑念3870.250.250.50.060.030.031.0熱帶念2020.250.250.500.060.060.061.0光滑念2440.250.2516.01.01.01.00.25克柔念940.504.064.00.250.500.250.50季也蒙念520.250.258.00.500.120.1216.0葡萄牙念210.120.250.500.060.020.021.0乳酒念130.25>64.01.00.030.020.030.12未定名念珠菌101.064.0>64>8.0>8.0>8.0>16第二十四頁，課件共有41頁伊曲康唑：對(duì)各種曲霉菌都有很好的抗菌活性Cuenca-EstrellaM.Antimicrob.AgentsChemother.2006Mar,50:917.2006年西班牙研究菌株二性霉素B伊曲康唑伏立康唑煙曲霉3750.500.501.0黃曲霉1102.01.02.0土曲霉748.00.501.0黑曲霉550.254.01.0第二十五頁，課件共有41頁伊曲康唑曲霉病念珠菌病隱球菌?。ǚ悄X膜炎）組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、孢子絲菌病等深部真菌感染-一線用藥皮膚癬菌病、花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、皮膚粘膜念珠菌病第二十六頁，課件共有41頁伏立康唑伏立康唑化學(xué)結(jié)構(gòu)氟康唑加入一個(gè)甲基氟代嘧啶環(huán)取代三唑環(huán)第二十七頁，課件共有41頁伏立康唑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)抗菌譜廣，包括霉菌對(duì)念珠菌是抑菌劑，非殺菌劑對(duì)曲霉菌屬有殺菌作用氟康唑耐藥的念珠菌，對(duì)其有交叉耐藥有口服及胃腸外劑型潛在的藥物相互作用副作用包括短暫的視覺障礙和心血管問題第二十八頁，課件共有41頁伏立康唑-適應(yīng)癥伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的真菌感染侵襲性曲霉菌病一線治療（2008IDSA/2011ATS）對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括光滑、克柔念珠菌)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染第二十九頁，課件共有41頁伏立康唑口服和靜脈兩種劑型，可以序貫治療組織分布廣泛，可通過血腦屏障首次給藥應(yīng)給予負(fù)荷劑量靜脈口服負(fù)荷劑量

(第一個(gè)24小時(shí)內(nèi))6mg/kgq12h400

mgq12h維持劑量

(第一個(gè)24小時(shí)后)4mg/kgbid200mgbid第三十頁，課件共有41頁伏立康唑-安全性伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異很大。肝臟細(xì)胞色素P450同工酶

弱代謝（亞洲人15~20%，高加索人2~3%）/強(qiáng)代謝藥物濃度檢測(cè)能夠提高療效和增加安全性Voriconazoletherapeuticdrugmonitoringinpatientswithinvasivemycosesimprovesefficacyandsafetyoutcomes.ClinInfectDis,2008,46(2):201-11.TheEffectofTherapeuticDrugMonitoringonSafetyandEfficacyofVoriconazoleinInvasiveFungalInfections:ARandomizedControlledTrial.ClinInfectDis,2012.第三十一頁，課件共有41頁伏立康唑-安全性常見視覺障礙

視覺增強(qiáng)，視力模糊，色覺改變，畏光口服發(fā)生率15%靜脈發(fā)生率30%最常見導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)性不良事件：肝酶升高、皮疹和視覺障礙第三十二頁，課件共有41頁泊沙康唑伊曲康唑的衍生物。抗菌譜廣，體外優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑?qū)η沟幕钚耘c兩性霉素B相似對(duì)光滑、克柔念珠菌，耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用差三唑類藥物中是唯一對(duì)接合菌有良好抗菌活性的藥物第三十三頁，課件共有41頁真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈白念 熱帶念 近平滑念克柔念光滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉******泊沙康唑－抗菌譜第三十四頁，課件共有41頁泊沙康唑只有口服制劑，重癥侵襲性感染療效有限較好地透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度高飽和吸收現(xiàn)象（800mg），高脂飲食有助吸收嚴(yán)重免疫缺陷患者預(yù)防侵襲性真菌感染（FDA，2006）200mg3/日（A-I）第三十五頁，課件共有41頁棘白菌素β-（1，3）-D葡聚糖合成酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于真菌細(xì)胞壁破壞真菌細(xì)胞壁糖苷合成，為殺菌劑分子量大，無口服制劑有三個(gè)品種卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈第三十六頁，課件共有41頁真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈白念 熱帶念 近平滑念克柔念光滑念 新生隱球菌莢膜