抗腫瘤藥物課件

第七章抗腫瘤藥AntineoplastiAgents惡性腫瘤已成為我國第二大致死疾病。我國男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130.3～305.4/10萬人和39.5～248.7/10萬人，發(fā)病率逐年上升。1、惡性腫瘤（癌）肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。據(jù)預(yù)測，到2020年，中國將有550萬新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數(shù)將達(dá)到400萬。惡性腫瘤的治療手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療（藥物治療）缺陷選擇性低毒副作用大易產(chǎn)生耐藥性2003～2008年，抗腫瘤藥的年均復(fù)合增長率亦達(dá)到42.7%，抗腫瘤藥物已成為國內(nèi)醫(yī)院用藥增速最快的類別。分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 —吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼單克隆抗體藥物 —利妥昔單抗、曲妥珠單抗近十余年內(nèi)上市

本章內(nèi)容——作用原理和來源1、生物烷化劑2、抗代謝物3、抗腫瘤抗生素（自學(xué)）4、抗腫瘤植物有效成分及其衍生物（自學(xué)）第一節(jié)生物烷化劑biologicalalkylatingagent重點內(nèi)容生物烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要有哪幾類？根據(jù)氮甲、奧沙利鉑的結(jié)構(gòu)寫出通用名。熟悉氮芥類藥物的作用原理。一、烷基化反應(yīng)與生物烷化劑向有機(jī)分子中的C、N、O原子上引入烴基的反應(yīng)產(chǎn)物烷基化反應(yīng)。烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化C－H→C－R 2、N－烷基化N－H→N－R 3、O－烷基化O－H→O－R生物烷化劑在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進(jìn)行親電反應(yīng)和共價結(jié)合，使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管烷化劑嘌呤嘧啶鉑類化合物N－烷基化N－H→N－R二、分類及代表性藥物氮芥類乙撐亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類三氮烯咪唑類肼類Ⅰ、氮芥類：鹽酸氮芥又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲formylmerphalan化學(xué)名（±）-N-甲?；?對-[雙(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸氮芥類藥物的基本結(jié)構(gòu)載體部分烷基化部分載體部分：改善藥物在體內(nèi)的吸收與分布；烷基化部分：抗腫瘤活性部分。分類——載體部分脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸及多肽氮芥雜環(huán)氮芥、甾體氮芥等Mechanism——脂肪氮芥氮原子堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)易和β-氯原子作用生成高度活潑的乙撐亞胺離子，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。δδ+-：氮芥快快慢快慢X-、Y-：DNA中親核中心脂肪氮芥：雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）Mechanism——芳香氮芥氮原子上孤對電子與苯環(huán)產(chǎn)生共軛效應(yīng)，減弱氮原子堿性；β-氯原子可離去，生成高度活潑的碳正離子中間體，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。氮甲慢慢快快慢X-、Y-：DNA中親核中心芳香氮芥：單分子親核取代反應(yīng)（SN1）氮甲與DNA中鳥嘌呤交聯(lián)【discovery】芥子氣氮芥美法侖（溶肉瘤素）氮甲苯丁酸氮芥同類藥物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺Ⅱ、乙撐亞胺類替派塞替派P211Ⅲ、甲磺酸酯類及多元醇類

白消安二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇P208Ⅳ、亞硝基脲類

卡莫司汀P208

司莫司汀同類藥物

P209同類藥物鏈佐星氯脲霉素P210Ⅴ、三氮烯咪唑類達(dá)卡巴嗪P211Ⅵ、肼類丙卡巴肼P210肼烷化劑分類——結(jié)構(gòu)氮芥類：氮甲乙撐亞胺類：塞替派甲磺酸酯及多元醇類：白消安亞硝基脲類：卡莫司汀三氮烯咪唑類：達(dá)卡巴嗪肼類：丙卡巴肼金屬鉑類配合物符號：Pt原子量：195

奧沙利鉑

樂沙定，1996，賽諾菲安萬特又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑鉑類絡(luò)合物[(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N’][草酸(2-)-O,O’]合鉑奧沙利鉑【Mechanism】－＋【clinicaluse】對多種實體腫瘤均有效，常用于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等。同類藥物順鉑卡鉑思考題：1、抗腫瘤藥烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為哪幾類？2、寫出化學(xué)名為[（1R,2R）-1,2-環(huán)己二胺-N,N’][草酸（2-）-O,O’]合鉑的藥名。第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents重點內(nèi)容根據(jù)吉西他濱的結(jié)構(gòu)寫出通用名?？勾x物1、干擾DNA和核酸的正常合成。2、分類：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管巰嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶吉西他濱嘌呤嘧啶結(jié)構(gòu)特點一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3

；將-OH換為-SH或-NH2。氟尿嘧啶尿嘧啶一、嘧啶拮抗物鹽酸吉西他濱，健擇，1996，禮來

鹽酸吉西他濱2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷鹽酸鹽（β-異構(gòu)體）【mechanism】吉西他濱胞嘧啶核苷脫氧胞嘧啶核苷同類藥物卡培他濱阿糖胞苷P215同類藥物安西他濱氮雜胞苷P216二、嘌呤拮抗物巰嘌呤鳥嘌呤（G）三、葉酸拮抗劑甲氨蝶呤葉酸第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotocs1、是有微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板功能。3、為細(xì)胞周期非特異性藥物。4、主要有多肽類和蒽醌類?？鼓[瘤抗生素一.多肽類

博萊霉素(Bleomycin)屬于多肽類抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。同類藥物還有放線菌素Ｄ，又稱更生霉素，分子中有吩噁嗪結(jié)構(gòu)和兩個多肽鏈。二.蒽環(huán)類

多柔比星（Adriamycin，阿霉素）與柔紅霉素（Daunorubicin）是蒽醌類抗生素，結(jié)構(gòu)中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。

機(jī)制：均為蒽環(huán)類抗生素，與DNA堿基對結(jié)合，破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病。阿霉素還用于實體瘤。柔紅霉素和多柔比星柔紅霉素多柔比星第四節(jié)抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandDerivatives1、天然藥物2、結(jié)構(gòu)修飾——半合成分類一、紫杉醇從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。主要問題：(1)水溶性很差，難以制成合適制劑，生物利用度低；(2)植物中含量低，植物紫杉生長緩慢，樹皮資源有 限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴。解決：(1)半合成(2)植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)(3)結(jié)構(gòu)改造紫杉醇（Taxol）

多西他賽（Docetaxel）半合成衍生物：多西他賽紫杉醇的全合成全球已報道6條以上的不同全合成路線，其中最短途徑需要37步。（1997）（二）長春堿(Vinblastine,VLB)

和長春新堿(Vincristine,VCR)長春堿(Vinblastine,VLB)用于治療各種實體瘤；長春新堿(Vincristine,VCR)用于急性及慢性白血病等。對長春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了長春地辛(Vindesine,VDS)和長春瑞濱(Vinorelbine,NRB)。二、長春堿(Vinblastine,VLB)

長春堿用于治療各種實體瘤；長春新堿用于急性及慢性白血病等。對長春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了長春地辛和長春瑞濱。三、鬼臼毒