抗腫瘤藥物課件

第七章抗腫瘤藥AntineoplastiAgents惡性腫瘤已成為我國(guó)第二大致死疾病。我國(guó)男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130.3～305.4/10萬(wàn)人和39.5～248.7/10萬(wàn)人，發(fā)病率逐年上升。1、惡性腫瘤（癌）肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年，中國(guó)將有550萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數(shù)將達(dá)到400萬(wàn)。惡性腫瘤的治療手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療（藥物治療）缺陷選擇性低毒副作用大易產(chǎn)生耐藥性2003～2008年，抗腫瘤藥的年均復(fù)合增長(zhǎng)率亦達(dá)到42.7%，抗腫瘤藥物已成為國(guó)內(nèi)醫(yī)院用藥增速最快的類(lèi)別。分子靶向藥物表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 —吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼單克隆抗體藥物 —利妥昔單抗、曲妥珠單抗近十余年內(nèi)上市

本章內(nèi)容——作用原理和來(lái)源1、生物烷化劑2、抗代謝物3、抗腫瘤抗生素（自學(xué)）4、抗腫瘤植物有效成分及其衍生物（自學(xué)）第一節(jié)生物烷化劑biologicalalkylatingagent重點(diǎn)內(nèi)容生物烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要有哪幾類(lèi)？根據(jù)氮甲、奧沙利鉑的結(jié)構(gòu)寫(xiě)出通用名。熟悉氮芥類(lèi)藥物的作用原理。一、烷基化反應(yīng)與生物烷化劑向有機(jī)分子中的C、N、O原子上引入烴基的反應(yīng)產(chǎn)物烷基化反應(yīng)。烴基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，廣義上有羧甲基，羥甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化C－H→C－R 2、N－烷基化N－H→N－R 3、O－烷基化O－H→O－R生物烷化劑在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類(lèi)）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進(jìn)行親電反應(yīng)和共價(jià)結(jié)合，使生物大分子喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管烷化劑嘌呤嘧啶鉑類(lèi)化合物N－烷基化N－H→N－R二、分類(lèi)及代表性藥物氮芥類(lèi)乙撐亞胺類(lèi)甲磺酸酯及多元醇類(lèi)亞硝基脲類(lèi)三氮烯咪唑類(lèi)肼類(lèi)Ⅰ、氮芥類(lèi)：鹽酸氮芥又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲formylmerphalan化學(xué)名（±）-N-甲酰基-對(duì)-[雙(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸氮芥類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)載體部分烷基化部分載體部分：改善藥物在體內(nèi)的吸收與分布；烷基化部分：抗腫瘤活性部分。分類(lèi)——載體部分脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸及多肽氮芥雜環(huán)氮芥、甾體氮芥等Mechanism——脂肪氮芥氮原子堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)易和β-氯原子作用生成高度活潑的乙撐亞胺離子，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。δδ+-：氮芥快快慢快慢X-、Y-：DNA中親核中心脂肪氮芥：雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）Mechanism——芳香氮芥氮原子上孤對(duì)電子與苯環(huán)產(chǎn)生共軛效應(yīng)，減弱氮原子堿性；β-氯原子可離去，生成高度活潑的碳正離子中間體，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。氮甲慢慢快快慢X-、Y-：DNA中親核中心芳香氮芥：?jiǎn)畏肿佑H核取代反應(yīng)（SN1）氮甲與DNA中鳥(niǎo)嘌呤交聯(lián)【discovery】芥子氣氮芥美法侖（溶肉瘤素）氮甲苯丁酸氮芥同類(lèi)藥物環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺Ⅱ、乙撐亞胺類(lèi)替派塞替派P211Ⅲ、甲磺酸酯類(lèi)及多元醇類(lèi)

白消安二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇P208Ⅳ、亞硝基脲類(lèi)

卡莫司汀P208

司莫司汀同類(lèi)藥物

P209同類(lèi)藥物鏈佐星氯脲霉素P210Ⅴ、三氮烯咪唑類(lèi)達(dá)卡巴嗪P211Ⅵ、肼類(lèi)丙卡巴肼P210肼烷化劑分類(lèi)——結(jié)構(gòu)氮芥類(lèi)：氮甲乙撐亞胺類(lèi)：塞替派甲磺酸酯及多元醇類(lèi)：白消安亞硝基脲類(lèi)：卡莫司汀三氮烯咪唑類(lèi)：達(dá)卡巴嗪肼類(lèi)：丙卡巴肼金屬鉑類(lèi)配合物符號(hào)：Pt原子量：195

奧沙利鉑

樂(lè)沙定，1996，賽諾菲安萬(wàn)特又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑鉑類(lèi)絡(luò)合物[(1R,2R)-1,2-環(huán)己二胺-N,N’][草酸(2-)-O,O’]合鉑奧沙利鉑【Mechanism】－＋【clinicaluse】對(duì)多種實(shí)體腫瘤均有效，常用于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等。同類(lèi)藥物順鉑卡鉑思考題：1、抗腫瘤藥烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為哪幾類(lèi)？2、寫(xiě)出化學(xué)名為[（1R,2R）-1,2-環(huán)己二胺-N,N’][草酸（2-）-O,O’]合鉑的藥名。第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents重點(diǎn)內(nèi)容根據(jù)吉西他濱的結(jié)構(gòu)寫(xiě)出通用名?？勾x物1、干擾DNA和核酸的正常合成。2、分類(lèi)：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質(zhì)酶微管巰嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶吉西他濱嘌呤嘧啶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3

；將-OH換為-SH或-NH2。氟尿嘧啶尿嘧啶一、嘧啶拮抗物鹽酸吉西他濱，健擇，1996，禮來(lái)

鹽酸吉西他濱2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷鹽酸鹽（β-異構(gòu)體）【mechanism】吉西他濱胞嘧啶核苷脫氧胞嘧啶核苷同類(lèi)藥物卡培他濱阿糖胞苷P215同類(lèi)藥物安西他濱氮雜胞苷P216二、嘌呤拮抗物巰嘌呤鳥(niǎo)嘌呤（G）三、葉酸拮抗劑甲氨蝶呤葉酸第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotocs1、是有微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板功能。3、為細(xì)胞周期非特異性藥物。4、主要有多肽類(lèi)和蒽醌類(lèi)?？鼓[瘤抗生素一.多肽類(lèi)

博萊霉素(Bleomycin)屬于多肽類(lèi)抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。同類(lèi)藥物還有放線菌素Ｄ，又稱更生霉素，分子中有吩噁嗪結(jié)構(gòu)和兩個(gè)多肽鏈。二.蒽環(huán)類(lèi)

多柔比星（Adriamycin，阿霉素）與柔紅霉素（Daunorubicin）是蒽醌類(lèi)抗生素，結(jié)構(gòu)中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。

機(jī)制：均為蒽環(huán)類(lèi)抗生素，與DNA堿基對(duì)結(jié)合，破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病。阿霉素還用于實(shí)體瘤。柔紅霉素和多柔比星柔紅霉素多柔比星第四節(jié)抗腫瘤的植物有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandDerivatives1、天然藥物2、結(jié)構(gòu)修飾——半合成分類(lèi)一、紫杉醇從紅豆杉的樹(shù)皮和樹(shù)葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類(lèi)化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。主要問(wèn)題：(1)水溶性很差，難以制成合適制劑，生物利用度低；(2)植物中含量低，植物紫杉生長(zhǎng)緩慢，樹(shù)皮資源有 限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴。解決：(1)半合成(2)植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)(3)結(jié)構(gòu)改造紫杉醇（Taxol）

多西他賽（Docetaxel）半合成衍生物：多西他賽紫杉醇的全合成全球已報(bào)道6條以上的不同全合成路線，其中最短途徑需要37步。（1997）（二）長(zhǎng)春堿(Vinblastine,VLB)

和長(zhǎng)春新堿(Vincristine,VCR)長(zhǎng)春堿(Vinblastine,VLB)用于治療各種實(shí)體瘤；長(zhǎng)春新堿(Vincristine,VCR)用于急性及慢性白血病等。對(duì)長(zhǎng)春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了長(zhǎng)春地辛(Vindesine,VDS)和長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine,NRB)。二、長(zhǎng)春堿(Vinblastine,VLB)

長(zhǎng)春堿用于治療各種實(shí)體瘤；長(zhǎng)春新堿用于急性及慢性白血病等。對(duì)長(zhǎng)春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱。三、鬼臼毒