第十六章 新技術(shù)與新劑型課件

第三十六章制劑新技術(shù)

平?jīng)鲠t(yī)專中藥教研室16第十六章新技術(shù)與新劑型第二節(jié)微囊化技術(shù)微囊：天然的或合成的高分子材料(囊材)將固體或液體藥物（囊心物）包裹而成的封閉微小實體。16第十六章新技術(shù)與新劑型微囊應(yīng)用散劑口服混懸劑膠囊劑片劑注射劑醫(yī)療診斷、實驗?zāi)Ｐ偷慕⒐I(yè)和日用品行業(yè)中16第十六章新技術(shù)與新劑型微囊化的優(yōu)點

1、掩蓋不良氣味及口味：大蒜素微囊膠囊劑、單萜烴微囊片、氯霉素微囊片

2、提高穩(wěn)定性：阿司匹林、揮發(fā)油類、復方維生素A片

3、防止胃內(nèi)失活、減少胃腸刺激：紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起潰瘍。

4、液態(tài)藥物固態(tài)化：油類、香料、脂溶性維生素、牡荊油微囊片

16第十六章新技術(shù)與新劑型微囊化的優(yōu)點（續(xù)）5、減少配伍變化：阿司匹林+撲爾敏分別包囊6、緩、控釋或長效作用:

慢心律微囊骨架片、復方甲地孕酮微囊注射液醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液7、靶向8、活細胞和生物活性物質(zhì)包囊16第十六章新技術(shù)與新劑型

藥物微囊化技術(shù)的進展微囊化技術(shù)發(fā)展階段：第一代：80年代以前，粒徑5μm-2000μm第二代：80年代左右，粒徑1-250μm，用在藥物緩控釋的給藥系統(tǒng)里邊。第三代：納米級粒子靶向制劑。粒徑小于1μm，1-1000nm，主要用于納米囊。16第十六章新技術(shù)與新劑型囊心物與囊材囊心物主藥：固體或液體附加劑（穩(wěn)定劑，稀釋劑，促進劑)囊材性質(zhì)穩(wěn)定，有適宜的釋藥速度無毒無刺激，能與藥物配伍有一定的強度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度，滲透性，親水性，溶解性等特性。16第十六章新技術(shù)與新劑型囊材的分類天然高分子囊材:明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等，最常用的囊材，穩(wěn)定、無毒、成膜性好。半合成高分子囊材:CMC-Na、EC、CAP、MC、HPMC合成高分子囊材:生物不降解：Eudragit，PVA生物可降解：PLGA、PLA16第十六章新技術(shù)與新劑型天然高分子囊材明膠：酸性明膠：pH3.8～6，等電點7～9堿性明膠：pH5～7.4，等電點4.7～5用法：單獨使用或混合使用，用量20～100g/L2.阿拉伯膠：與明膠、白蛋白合用，用量20～100g/L16第十六章新技術(shù)與新劑型3.海藻酸鈉①組成：多糖類陰離子化合物②性質(zhì)：溶于水，不溶于乙醇等有機溶劑③用法：a

CaCl2固化法

b與甲殼素或聚賴氨酸混合使用

16第十六章新技術(shù)與新劑型4.殼聚糖①組成：甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子多糖②性質(zhì)：溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。16第十六章新技術(shù)與新劑型半合成高分子囊1.羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)：陰離子高分子電解質(zhì)常與明膠配合使用：

1～5g/L的CMC-Na:30g/L明膠=2:1

2.醋酸纖維素酞酸酯(CAP)：溶于pH>6的水溶液單獨使用(30g/L)或與明膠合用

16第十六章新技術(shù)與新劑型半合成高分子囊(續(xù))3.乙基纖維素(EC)：不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有機溶劑單獨使用：溶劑-非溶劑法、改變溫度法等4.甲基纖維素(MC)：單用或與明膠、CMC-Na、PVP合用

5.羥丙基甲基纖維素(HPMC)：溶于冷水，有表面張力16第十六章新技術(shù)與新劑型合成高分子材料非生物降解類：聚酰胺、硅橡膠、PVA、聚丙烯酸樹脂生物降解類：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）16第十六章新技術(shù)與新劑型囊材選用原則常用天然或半合成高分子材料，但注射或植入時，應(yīng)選用可生物降解材料更為適宜16第十六章新技術(shù)與新劑型

單凝聚法復凝聚法物理化學法（相分離法）溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法噴霧干燥法噴霧凝結(jié)法物理機械法空氣懸浮法多孔離心法鍋包衣法化學法：界面縮聚法、輻射交聯(lián)法微囊的制備16第十六章新技術(shù)與新劑型㈠物理化學法:相分離法(Phaseseparation)

相分離工藝現(xiàn)已成為藥物微囊化的主要工藝之一。微囊化步驟：16第十六章新技術(shù)與新劑型在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法?；驹恚耗蹌┳饔?、凝聚條件的可逆性、固化作用凝聚劑：

a.強親水性非電解質(zhì)：乙醇、丙酮

b.強親水性電解質(zhì)：硫酸鈉、硫酸銨

單凝聚法16第十六章新技術(shù)與新劑型(2)工藝流程：固體（或液體）藥物3%～5%明膠溶液

混懸液或乳狀液

50℃10%HAC液調(diào)pH3.5～3.8加60%Na2SO4溶液

凝聚囊

加稀釋液

沉降囊20%NaOH調(diào)pH8～9

5℃以下37%甲醛微囊

水洗至無甲醛固化囊

制劑16第十六章新技術(shù)與新劑型16第十六章新技術(shù)與新劑型微球(microspheres)定義：藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成基質(zhì)骨架的球形或類球形實體。粒徑：1

250μm一般制備成混懸劑供注射或口服用國內(nèi)產(chǎn)品為：肌內(nèi)注射用丙氨瑞林微球植入用黃體酮微球口服用阿昔洛韋微球布洛芬微球

藥物制成微球后主要特點：1.緩釋長效；2.靶向作用16第十六章新技術(shù)與新劑型鹽酸川芎嗪明膠微球×4500倍16第十六章新技術(shù)與新劑型微球的制備一、材料：與微囊基本相同蛋白類：明膠、白蛋白等糖類：瓊脂糖、淀粉、葡聚糖、殼聚糖等合成聚酯類：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等二、制備工藝多于微囊劑工藝相似16第十六章新技術(shù)與新劑型微球制備舉例明膠微球的制備將含藥明膠溶液制成乳狀液，再交聯(lián)固化成球。將空白明膠微球加到藥物溶液中，使藥物浸入微球中，稱為兩步法。16第十六章新技術(shù)與新劑型第三節(jié)固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)是將藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。通常是難溶性，也可以是水溶性藥物分子、膠態(tài)、微晶無定形狀態(tài)水溶性、難溶性、腸溶性16第十六章新技術(shù)與新劑型顆粒片劑膠囊加工藥物固體分散體16第十六章新技術(shù)與新劑型固體分散體的用途提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度。阻止藥物釋放，達到緩釋或控釋目的。提高藥物的選擇性，減少藥物的副作用，制成新劑型。提高藥物的穩(wěn)定性。16第十六章新技術(shù)與新劑型雙炔失碳酯：聚維酮（PVP）的比例，溶出速度

，比原藥增大了38倍。20分鐘的溶出度16第十六章新技術(shù)與新劑型尼莫地平：難溶性藥物，37℃水中溶解度4.6μg/mL。溶劑熔融法制備成PEG6000固體分散體生物利用度溶出度固體分散體片劑固體分散體片劑16第十六章新技術(shù)與新劑型(1)安全：無毒、無致癌。(2)有效：使藥物達到最佳的分散效果。(3)穩(wěn)定：不與藥物反應(yīng)，不影響藥物的穩(wěn)定性、測定。(4)經(jīng)濟:價廉，易得。載體材料具備的條件：16第十六章新技術(shù)與新劑型常用載體材料水溶性難溶性腸溶性聚乙二醇類(PEG)聚維酮類(PVP)表面活性劑類有機酸類纖維素(EC)聚丙烯酸樹脂類纖維素類(CAP、HPMCP)聚丙烯酸樹脂類(Ⅱ、Ⅲ號)16第十六章新技術(shù)與新劑型固體分散體的制備方法1.熔融法：2.溶劑法：3.溶劑-熔融法：4.溶劑-噴霧：5.研磨法：6.其它：螺旋擠壓等16第十六章新技術(shù)與新劑型藥物與載體材料混勻加熱至熔融在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核迅速形成，藥物高度分散，而非粗晶。1、熔融法16第十六章新技術(shù)與新劑型熔融法優(yōu)點：1.簡單經(jīng)濟2.適用于熱穩(wěn)定藥物

3.適用于熔點低，不溶于有機溶劑的載體材料，PEG類、枸櫞酸、糖類等。缺點：藥物可能發(fā)生分解和揮發(fā)。16第十六章新技術(shù)與新劑型藥物與載體材料共同溶于有機溶劑蒸去有機溶劑，使藥物與載體材料同時析出共沉淀固體分散體2、溶劑法16第十六章新技術(shù)與新劑型溶劑法PVP、半乳糖、甘露糖、膽酸可選用多種有機溶劑，常用氯仿、無水乙醇、95％乙醇、丙酮等優(yōu)點：適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物缺點：有機溶劑的用量較大，成本高16第十六章新技術(shù)與新劑型3、溶劑—熔融法藥物溶液(固體分散體中總量<10%，g/g）

直接加入熔融載體中（攪拌均勻）冷卻固化16第十六章新技術(shù)與新劑型溶劑－熔融法適用于液體藥物，劑量小于50mg的藥物凡適用于熔融法的載體均可采用藥物溶液在體系中不得超過10％，否則難以形成脆而易碎的固體藥劑學Ⅱ3816第十六章新技術(shù)與新劑型4、溶劑－噴霧（冷凍）干燥法

藥物與載體共溶于溶劑中藥劑學Ⅱ