藥學(xué)前沿總結(jié)

藥學(xué)前沿討論課文獻(xiàn)總結(jié)和心得體會(huì)題目：利用合成致死作用研究抗癌藥物姓名：范民霞專業(yè)：中藥學(xué)學(xué)號(hào)：201428012250020單位：西北高原生物研究所學(xué)院：生命科學(xué)院一，文獻(xiàn)清單文獻(xiàn)標(biāo)題：Harnessingsyntheticlethalinteractionsinanticancerdrugdiscovery利用合成致死作用研究抗癌藥物文獻(xiàn)作者：DeniseA.Chan，AmatoJ.Giaccia期刊名稱：DRUGDISCOVERY期10年份：2011頁碼：351-364二文獻(xiàn)摘要腫瘤可通過靶向治療的特征是當(dāng)前腫瘤研究的一個(gè)關(guān)鍵因素，其中合成致死篩選法就是方法之一。這種方法涉及到篩選兩種突變體的遺傳相互作用，這種相互作用是單個(gè)突變體存在對(duì)細(xì)胞活性沒有影響，但是兩種突變體相互作用會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。癌細(xì)胞的遺傳突變涉及基因的失活及表達(dá)放大，存在于癌細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的的特性可以創(chuàng)造機(jī)會(huì)通過利用靶向治療模仿第二突變的影響來殺死細(xì)胞。文章中，總結(jié)了用來識(shí)別合成致死作用的策略來發(fā)現(xiàn)抗癌藥物，這種相互作用例子的描述是目前在靶向抗癌治療臨床前和臨床研究比較熱門的，并討論了實(shí)現(xiàn)這種療法的全部潛力面臨的挑戰(zhàn)。三研究背景癌癥的治療方法有手術(shù)、化療、放療、靶向療法、和免疫療法，化療最初被人們所接受是因?yàn)樗梢詺⑺揽焖俜至训募?xì)胞，已經(jīng)證明了癌細(xì)胞對(duì)順鉑和米托蒽醌有很好的敏感性，順鉑在酵母菌株復(fù)制后缺陷修復(fù)可以增強(qiáng)其特異性。而可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的米托蒽醌導(dǎo)致酵母菌株在雙鏈缺陷敏感性DNA斷裂修復(fù)中增強(qiáng)特異性?，F(xiàn)在的努力是在尋找腫瘤驅(qū)動(dòng)通路的過程中不再局限于模式生物，如那些參與基因組不穩(wěn)定性或DNA損傷修復(fù)。相當(dāng)大的技術(shù)進(jìn)步是哺乳動(dòng)物中合成致死篩選成為可能篩選合成致死基因可能。合成致死的篩選可以用來識(shí)別基因或小分子化合物專門針對(duì)特異的腫瘤細(xì)胞同時(shí)保留正常的組織。第一個(gè)基因突變對(duì)癌癥的發(fā)展是必不可少的（例如，腫瘤抑制基因功能的喪失癌基因突變的增益）。第二基因能夠確定通過RNA干擾（RNAi）庫或通過小分子化合物將直接被抑制。第二個(gè)基因通過RNAi或小分子被抑制不會(huì)干擾腫瘤的生長(zhǎng)，但是它可以對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性殺傷。只有一個(gè)原癌基因不同的等基因細(xì)胞被熒光標(biāo)記后等數(shù)混合在一起。這些細(xì)胞被添加到96板上用RNA干擾和小分子復(fù)合物庫的處理。幾天內(nèi)熒光可被觀測(cè)到。一些化合物不會(huì)對(duì)任何一種細(xì)胞類型的有毒；有些會(huì)對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇毒性；有的對(duì)兩種基因類型都有毒。4.3合成致死案例研究4.3.1DNA修復(fù)和合成致死：PARP抑制劑和BRCA1/2不足PARP的抑制劑是其中的一個(gè)小分子化合物，PARP已經(jīng)被證明合成致死方式與DNA修復(fù)的基因編碼蛋白突變相互作用，

。PARP的功能是作為一個(gè)傳感器來識(shí)別和招募DNA修復(fù)蛋白對(duì)單鏈DNA斷裂。腫瘤抑制蛋白BRCA1和BRCA2基因的雙鏈修復(fù)很重要。4.3.2DNA修復(fù)和合成致死：MSH和DNA聚合酶二氯乙酸（DCA）在線粒體中抑制丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）的作用，減輕（PDH）。PDH催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，這是檸檬的重要基酸循環(huán)。當(dāng)PDH活性，檸檬酸循環(huán)利用氧，增加氧消費(fèi)，從而導(dǎo)致缺氧。缺氧的條件下，可以通過合成致死性。五個(gè)人看法屬于綜述性文章，總體難度不大，其中對(duì)實(shí)驗(yàn)的涉及太少，缺乏一定的說服力，實(shí)驗(yàn)技術(shù)也很少提到，在寫綜述的時(shí)候可以尋找一些實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面的支撐，個(gè)人認(rèn)為，在抗癌理念提出的過程中，從表觀狀態(tài)上的治療只是治標(biāo)不治本，從基因，分子方面的切入才是未來的一個(gè)發(fā)展方向。六總結(jié)藥學(xué)前沿課程的開設(shè)讓我有了很大的進(jìn)步，相信它對(duì)我的影響是長(zhǎng)遠(yuǎn)的，它使我不再懼怕閱讀文獻(xiàn)，英語文獻(xiàn)的閱讀不在那么吃力，通過課上老師對(duì)我們訓(xùn)練。讓我掌握到了看圖，看數(shù)據(jù)去分析文章的能力。課堂中新的研究方法，新概念，新思路，新技術(shù)的提出拓寬了我的視野，由于課程的特殊性，課堂所讀文章都是最新的研究，最新的動(dòng)態(tài)，讓我能較早了解到前沿的東西，在以后的學(xué)習(xí)中將繼續(xù)保持對(duì)前沿知識(shí)的學(xué)習(xí)，開闊視野，帶來靈感。在這個(gè)課程中學(xué)到最多的就分享，和大家分享自己的想法，分享自己的資料，讓我知道了科研不是閉門造車，而是要和大家交流學(xué)習(xí)。七參考文獻(xiàn)1DeniseA.Chan，Harnessingsyntheticlethalinteractionsinanticancerdrugdiscovery[J].DRUGDISCOVERY10,2011,351-3642DonalP.McLornan.ApplyingSynth