2025胰高糖素樣肽1受體激動劑治療糖尿病腎臟病的研究進展

2025胰高糖素樣肽-1受體激動劑治療糖尿病腎臟病的研究進展co-transporter2inhibitor,SGLT2i)和胰高糖素樣肽-1受體激動劑 用展開綜述。生。因此，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphat交換器3(Na+/H+exchangers3,NHE3)失活并促進心房鈉尿肽分泌，素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)抑制蛋白激酶C-β,但增奧美沙坦和艾塞那肽的組合已被證明可以減弱胰島素抵抗大鼠腎臟NADPH氧化酶4的表達[5]。Hendarto等[6]研究表明，利拉魯肽通過PKA介導(dǎo)的腎NADPH氧化酶抑制作用，減輕鏈脲佐菌素 已被證明可以減少晚期糖基化終末產(chǎn)物(advancedglycationendproducts,AGE)誘導(dǎo)的白細胞介素-6和腫瘤壞死因子a(tumor的細胞死亡[10]。轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細胞2相關(guān)因子2(nuclearfactorNrf2作為以氧化應(yīng)激和炎癥為發(fā)病機制的慢性疾病，包括慢性腎臟病活血管平滑肌細胞[13]和視網(wǎng)膜色素上皮細胞[14]中的Nrf2信號通胰高糖素樣肽-1受體(glucagon-likepeptide-1receptor,GLP-1R)證明可以通過下調(diào)NF-kB通路激活腎內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial內(nèi)皮細胞中的GLP-1R介導(dǎo)的[19]。Ye等[18]研究表明，利拉魯肽信號通路也參與利拉魯肽誘導(dǎo)的腎臟保護作用，Zitman-Gal等[21]研究表明，利拉魯肽減弱了AGE刺激的內(nèi)皮細胞和db/db小鼠腎臟中JAK2和STAT3的磷酸化。此外，Wang等[22]發(fā)現(xiàn)在STZ誘導(dǎo)的糖子(CC基序)配體5水平?？偠灾寡趸瘧?yīng)激和炎癥是GLP-1RA2.排鈉：在動物實驗[23-24]和人體研究[25-26]中，急性輸注GLP-1已被證明可誘導(dǎo)NHE3磷酸化和失活[29-31]。利司那肽已被證明可以分配到利司那肽(20μg)組(每日1次，早餐前半小時皮下注射)或谷賴胰島素(每日1次，2U起始，早餐前15min皮下注射，滴定至餐后2h血糖為≥5.0mmol/L且≤8.0mmol/L)治療組。隨訪8周后，與每日1次的谷賴胰島素治療相比，利司那肽增加了NHE3的鈉反應(yīng)是否是GLP-1RA的直接影響，因為已報道近曲小管中缺乏來促進鈉排泄[35]。觀察結(jié)果一致，利拉魯肽已被證明可以通過抑制重組轉(zhuǎn)化生長因子 (transforminggrowthfactor,TGF)-β1及其下游信號通路(包括4.改善內(nèi)皮功能：DKD與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[39]。GLP-1R皮細胞eNOS磷酸化減少和一氧化氮減少[44]。Sukumaran等[45]研究表明，利拉魯肽通過增加腎臟eNOS表達來改善高鹽飲食的肥胖細胞功能障礙[46]。總而言之，這些發(fā)現(xiàn)驗證了GLP-1RA可通過改善hemoglobinAlc,HbA1c)降低0.4%[48-49]。由于HbA1c降低0.5%是一個臨床上的重要差異[49],利拉魯肽更大程度地減少糖毒性可能有助于腎臟保護作用。此外，使用利拉魯肽可使體重減輕2.3kg。在SUSTAIN(SemaglutideUnabateType2Diabetes)-6研究中，使用司美格魯肽0.5mg、1.0mg每周1次與安慰劑相比，HbA1c分別降低了0.66%(0.5mg組)與1.05%(1.0mg組),體重分別降低了2.9kg(0.5mg組)與4.4kg(1.0mg組)度拉糖肽使HbA1c值降低了0.61%,體重降低了1.46kg[51]。在這些因。如上所述，GLP-1RA可減輕蛋白尿并使估算的腎小球濾過率 潛在的白蛋白尿疊加降低作用[53]。一項meta分析顯示，與SGLT2i重(-1.61kg)和收縮壓(-3.32mmHg)的降低幅度更大[54],表明這7.改善血壓與調(diào)整脂質(zhì)代謝：一項納入了22890例患者示，長期予以GLP-1RA治療的T2DM患者(至少治療12周),可以觀LDL-C)、總膽固醇(totalcholesterol,TC)及甘油三酯(triglyceride,HDL-C)無升高作用[56]。GLP-1RA降脂作用機制雖不完全清楚，但產(chǎn)熱[57]。險的T2DM受試者的心腎結(jié)局帶來有益影響?；加袊?yán)重腎功能損害的的臨床研究。1.利拉魯肽：一項觀察性研究顯示，52周的利拉魯肽治療可增加3期CKD超重T2DM患者的eGFR為5.4ml·min-1·(1.73m2)-1[2],治療12周可使T2DM患者的蛋白尿減少32%[59]。在飽腹感和臨床肥隨機分配接受3.0mg利拉魯肽或1.8mg利拉魯肽或安慰劑治療，為期56周。研究結(jié)束時，利拉魯肽(3.0mg)、利拉魯肽(1.8mg)和安慰劑分別降低了18.36%、10.79%、2.34%[60]。在LIRA-RENAL試驗中，279例患有中度腎功能不全的T2DM受試者eGFR值為Evaluation,LEADER)評估了利拉魯肽(1.8mg)與安慰劑相比對心血管結(jié)局的影響[48]。共有9340例年齡≥50歲且HbA1c≥7%的患者eGFR為30~59ml·min-1·(1.73m2)-1[2],2.4尿的患者分別占26.3%和10.5%。LEADER研究中用于腎臟結(jié)局的定義 eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1[2]和蛋2.司美格魯肽：SUSTAIN-6研究是評估T2DM使用司美格1.0mg每周1次皮下注射司美格魯肽或安慰劑?；€時，25.2%受試者肌酐清除率<45ml·min-1·(1.73m2)-1[2]或需要RRT。中位隨訪服司美格魯肽(14mg)與安慰劑相比的心血管安全性。共有3183例年齡≥50歲且患有CVD或CKD的受試者，或年齡≥60歲且患有CVD危險因素的參與者，觀察時間中位數(shù)為15.9個月。基線時，26.9%的參與 [eGFR=30~59ml·min-1·(1.73m2)-1[2]]是安全有效的[66]。抑制T2DM患者CKD惡化的大型臨床試驗[67]。腎損傷定義為eGFR=50~75ml·min-1·(1.73m2)-1[2]和UACR300~5000mg/或eGFR=25~50mlmin-1·(1.73m2)-1[2]和UACR100~5000mg/g(從0.25mg開始，劑量將在4周時增加到0.5mg,在8周時增加到1.0mg),持續(xù)時間長達5年，受試者平均年齡為66.6歲(標(biāo)準(zhǔn)差為9.0歲),基線HbA1c為7.8%(標(biāo)準(zhǔn)差為1.3%),平均糖尿病患病時間為17.4年(標(biāo)準(zhǔn)差為9.3年),基線eGFR為47.0ml·min-1·(1.73m2)-1[標(biāo)準(zhǔn)差為15.2mlmin-1·(1.73m2)-1],中位UACR為568mg/g。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織CKD指南分類，68.2%的患者CKD進展低≥50%或因腎臟或心血管原因亡。2023年10月10日，諾和諾德宣布研究中期數(shù)據(jù)，其療效達到了預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。2024年3月5日，諾和諾德官究達到主要終點：相較于安慰劑，使用司美格魯肽1.0mg每周1次治療3.其他GLP-1RA:過去10年，針對T2DM開展了多項大規(guī)模的心血管利司那肽心血管結(jié)局研究(ELIXA研究)納入過去180d內(nèi)心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛住院的T2DM患者共6068例，中位隨訪期108周，干預(yù)措仍不明確[70]。艾塞那肽心血管結(jié)局研究(EXSCE研究)納入147例T2DM,其中73.1%既往有CVD,中位隨訪期3.2年，干預(yù)措施為2mg艾塞那肽微球組和相REWIND研究納入9901例50歲及以上T2DM,且有CVD或CVD危險因素，中位隨訪期5.4年，干預(yù)措施為1.5mg度拉糖肽組與相同劑量eGFR持續(xù)下降≥50%,研究結(jié)果顯示，度拉糖肽能顯著降低腎臟復(fù)合結(jié)次亦與延緩eGFR下降有關(guān)[72]。的腎臟保護作用，目前已廣泛應(yīng)用于臨床T2D