空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)與驗證--錢應(yīng)璞.ppt

1、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)與驗證,培訓(xùn)中心兼職教授 藥品認(rèn)證管理中心專家 制藥工程專委會委員 高級工程師 注冊執(zhí)業(yè)藥師,國家藥品監(jiān)督管理局 中 國 藥 學(xué) 會,用戶的特定需要,基礎(chǔ)設(shè)計,執(zhí) 行,功能性指標(biāo),技術(shù)性指標(biāo),安裝確認(rèn) IQ,運(yùn)行確認(rèn) OQ,性能確認(rèn) PQ,DQ,設(shè)計確認(rèn)關(guān)系,一、空氣凈化系統(tǒng)與驗證,空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗證 1.驗證的依據(jù) 不同藥品生產(chǎn)對空氣潔凈度的要求(SDA 98版GMP規(guī)范及其附則); 藥品生產(chǎn)工藝條件對HVAC系統(tǒng)的特殊要求; 無菌制品和接觸藥品的容器與環(huán)境直接接觸的區(qū)域應(yīng)符合條件: -區(qū)域內(nèi)潔凈度為100級； -區(qū)域內(nèi)空氣流動狀態(tài)為單向流； -相鄰環(huán)境至少為1萬級

2、，鄰室潔凈度也至少為1萬級，并與非潔凈區(qū)空氣保持正壓關(guān)系。 藥品的微生物檢查要求; 待驗證潔凈廠房的工程設(shè)計參數(shù);（見后頁例）,例：10萬級待驗證潔凈廠房凈化空調(diào)流程與參數(shù);,例： 1萬級待驗證潔凈廠房凈化空調(diào)流程與參數(shù);,潔凈室(區(qū))空氣潔凈度級別表,2.空氣的潔凈度 按SDA 98版GMP規(guī)范第十四條規(guī)定,將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度劃分為四個級別：,歐共體97版潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn),潔凈區(qū)動態(tài)條件下微生物參考限度標(biāo)準(zhǔn),微,生,物,污,染,限,度,參,考,標(biāo),準(zhǔn),( a ),級,別,空,氣,樣,CFU / m,3,沉降碟,(,F,90mm ),CFU / 4,小時,( b ),接觸碟,(,

3、F,55mm ),CFU /,碟,5,指,手,套,CFU /,手,套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,小結(jié): 國際上GMP規(guī)范對潔凈級別的特點 a)強(qiáng)調(diào)動態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān) b)關(guān)鍵區(qū)(高風(fēng)險區(qū))有風(fēng)速及氣流組織要求 c)對關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施 BA 級 d)美國的標(biāo)準(zhǔn)最嚴(yán)關(guān)鍵區(qū)不超1CFU/m3 我國GMP規(guī)范只有局部層流，沒有B級標(biāo)準(zhǔn)，級別標(biāo)準(zhǔn)在概念上是清楚的。,室內(nèi)空調(diào)負(fù)荷來源,roof,屋面,燈,隔熱層,外墻,ceiling,天花板,送風(fēng),顯熱,潛熱,return,回風(fēng),送風(fēng),回風(fēng),傳統(tǒng)集中空調(diào)系統(tǒng)簡圖,片劑生

4、產(chǎn)的空氣凈化系統(tǒng),低濕度房間的空氣凈化系統(tǒng),單獨房間控制濕度的空氣凈化系統(tǒng),帶消毒排風(fēng)的無菌室空氣凈化系統(tǒng),空氣處理單元結(jié)構(gòu)示意圖,風(fēng)門,混和段,回風(fēng),初/中效 過濾,預(yù)熱段,去濕 冷卻,風(fēng)機(jī),消聲,中/亞高效,緩沖空段 或回風(fēng)管 圖中沒標(biāo),表冷器,新風(fēng),立式空調(diào)箱,H.C,C.c,回風(fēng)機(jī),回風(fēng),粗效,新風(fēng),送風(fēng),中效,加濕,加熱,送風(fēng)機(jī),表冷器,按口服固體工藝劃分空調(diào)系統(tǒng)（主要目的：節(jié)約能源靈活生產(chǎn)安排）,更衣,AHU-2 制?；旌蠀^(qū),AHU-3 成型區(qū),倉儲區(qū),AHU-4 內(nèi)包裝生產(chǎn)區(qū),AHU-1 正壓 公共 區(qū)域,AHU-5 外包裝生產(chǎn)區(qū),配電,空壓機(jī)房,純化水站,脫外包,粉碎過篩,10

5、01,1002,除塵機(jī)房,稱量,1003,配漿,中間站,備料,濕法制粒,1004,1005,沸騰干燥,機(jī)房,1006,1007,1008,整粒,總混,安全門,外包間,緩沖,塑料瓶自動包裝線,1015,包衣輔料,配漿,緩沖,包衣,1014,機(jī)房,待洗容器存放,安全門,潔具 洗滌,潔具,洗滌中心,潔凈容器存放,整衣,洗衣,不合格存放,脫外衣,更鞋,門廳,脫外衣,穿潔衣鞋,手消毒,穿潔衣鞋,車間管理,不合格品 處 理,檢查,維修,模具,素片處理,前室,壓片,1013-2,1011,膠囊打光,1010-2,膠囊充填,前室,壓片,1013-1,膠囊充填,1010-1,鋁塑包裝,1012-2,1012-1

6、,1009-1,1009-2,鋁塑包裝,顆粒分裝,顆粒分裝,暫存間,外包裝材料,標(biāo)簽,更衣,更鞋,潔具洗滌,原輔料,膠囊殼,內(nèi)包裝材料,緩沖,緩沖,空調(diào)機(jī)房,凈化系統(tǒng)分區(qū)實例(中藥固體口服制劑),空調(diào)系統(tǒng)驗證參數(shù)圖例,凈化裝置配件介紹,;,傳遞窗,機(jī)械余壓閥,微壓計,微壓計,機(jī)房管道,DOP試驗儀器,風(fēng)管漏風(fēng)檢查 1.漏光試驗： 對一定長度的風(fēng)管，在漆黑的周圍環(huán)境下，用一個電壓不高于36V、功率100W以上、帶保護(hù)罩的燈泡，在風(fēng)管內(nèi)從風(fēng)管的一端緩緩移向另一端，若在風(fēng)管外能觀察到光線射出，說明有比較嚴(yán)重的漏風(fēng)，應(yīng)對風(fēng)管進(jìn)行修補(bǔ)后再查。 合格標(biāo)準(zhǔn)：低壓系統(tǒng)風(fēng)管每10m接縫，漏光點不應(yīng)超過2處，且1

7、00m接縫平均不應(yīng)大于16處。中壓系統(tǒng)風(fēng)管每10m接縫，漏光點不應(yīng)超過1，且100m接縫平均不應(yīng)大于8處為合格。,漏光試驗中發(fā)現(xiàn)的條形漏光，應(yīng)進(jìn)行密封處理。 2.漏風(fēng)聲音試驗： 本試驗在漏風(fēng)量測量之前進(jìn)行。 將支管取下，用盲板和膠帶密封開口處，將試驗裝置的軟管連接到被試風(fēng)管上。 關(guān)閉進(jìn)風(fēng)擋板，啟動風(fēng)機(jī)。 逐步打開進(jìn)風(fēng)擋板，直到風(fēng)管內(nèi)靜壓值上升并保持在700Pa為止。 注意傾聽風(fēng)管所有接縫和孔洞處的漏風(fēng)聲音，將每個漏風(fēng)點作出記號并進(jìn)行修補(bǔ)。,空調(diào)系統(tǒng)過濾器的驗證 HVAC系統(tǒng)空氣過濾器的類型及性能,初效過濾器20%(0.3m),中效過濾器(=2090%)及安裝方式 高效過濾器（HEPA）99.9

8、1% 過濾效率=(N1-N2)/N1100%; 穿透率K=1-=N2/N1100%,過濾原理,* 穩(wěn)定階段 * 不穩(wěn)定階段 * 空氣過濾器的五種效應(yīng) （拉截效應(yīng)，慣性效應(yīng)，擴(kuò)散效 應(yīng)，重力郊應(yīng)，靜電效應(yīng)）,高效空氣過濾器(HEAP)性能試驗 檢漏試驗方法 DOP和大氣塵法(d=0.3m,3500個/升) 掃描方法 探頭移動速度v5cm/s 判斷標(biāo)準(zhǔn) 99.97% 總檢漏評價 過濾器下游側(cè)大氣塵或氣溶膠對上游側(cè)0.3m和0.5m粒徑應(yīng)分別達(dá)到310-4與110-4以下。累計修理面積大于總面積的5%時，過濾器應(yīng)報廢。,高效過濾器掃描方法示意圖1,高效過濾器實驗掃描方法示意圖2,測試范圍:大輸液生產(chǎn)

9、線洗瓶機(jī) 出口處 - 灌封機(jī)層流臺 測試儀器：懸浮粒子計數(shù)器， TDA-2G, 97-11 校 驗， 煙霧發(fā)生器TDA-4B lite 壓差計/風(fēng)速儀， TSI8388-M-S,98-02校驗 房間號： T15-201 測試日期：1998-06-09 測試人：,過濾器尺寸 第1,3,4,7, 9-15，610 x1220 x152 mm 第2號 610 x915x152 mm 第8號 610 x610 x152 mm,泄漏率 合格標(biāo)準(zhǔn)： 泄漏率0.03%， 結(jié)果：0.000% 結(jié)論：合格 風(fēng)速 標(biāo)準(zhǔn)：0.350.10m/s 結(jié)果：最?。?.28m/s 最大：0.45m/s 平均：0.37m/s

10、 結(jié)論：合格 在第9、12號過濾器邊 緣泄漏率分別為0.002% 和0.004%，均在合格范 圍。,1 0.000% 0.40 0.41 0.39,3 0.000% 0.36, 0.35, 0.36,4 0.000% 0.35 0.33 0.38,5 0.000% 0.35 0.39 0.39,6 0.000% 0.35 0.30 0.38,7 0.000% 0.36 0.31 0.31,11 0.000% 0.28 0.29 0.30,2 0.000% 0.38, 0.37, 0.35,9 0.000% 0.38, 0.43, 0.39,12 0.000% 0.35 0.44 0.44,13

11、 0.000% 0.41 0.41 0.40,12 0.000% 0.35 0.32 0.35,14 0.000% 0.40 0.42 0.40,15 0.000% 0.44 0.45 0.43,8 0.000% 0.38, 0.35,萬 級 灌 裝 室,5.空氣差壓 特別注意檢查日常生產(chǎn)中空氣差壓管理,注：P為房間之間的空氣差壓，注意室內(nèi)回風(fēng)口清洗對差壓的影響。,本圖為某固體制劑生產(chǎn) 工房室內(nèi)空氣差壓關(guān)系,人、物流緩沖間,潔凈區(qū),室外,產(chǎn)塵間,主要操作間,相鄰房間,溫、濕度,壓 差,Air lock,人員須經(jīng)緩沖間方可進(jìn)入工藝走廊，此處 設(shè)有壓差表。 設(shè)報警裝置，氣閘室雙門不能同時打開。,壓

12、差表,微差壓表的設(shè)置,平面圖中的空氣差壓關(guān)系(條件圖) 相鄰室間的空氣差壓 測定時間 空調(diào)系統(tǒng)送、排風(fēng)機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)正常，室內(nèi)氣壓穩(wěn)定； 測量儀器 精度1Pa的傾斜式微壓計或其它微壓計； 過濾器差壓測定 儀器 傾斜式微壓計、皮托管、直讀式電子微壓計等，量程01000Pa;,方法 A.用微壓計測出空氣過濾器的上氣流側(cè)空氣靜壓值與下氣流側(cè)的空氣靜壓值之差壓，靜壓測口的位置在上氣流側(cè)和下氣流側(cè)，距離試驗過濾器固定部分的距離應(yīng)是管道直徑的二分之一。 B.選擇空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)、送風(fēng)各段空氣過濾器，安裝直接顯示式空氣微差壓計，其測量范圍為01000Pa，分別測量運(yùn)行中過濾器的上氣流側(cè),和下氣流側(cè)及與室內(nèi)的空氣差壓，

13、定期觀察其差壓的變化。 判斷 高效過濾器（HEPA）上氣流側(cè)與下氣流側(cè)之差壓大于或等于500Pa時，應(yīng)考慮換高效過濾器。 初效過濾器、中效過濾器、或其它空氣過濾器上氣流側(cè)與下氣流側(cè)之差壓，空氣過濾終,阻力取值參照過濾器生產(chǎn)廠家出廠資料，無論測量的數(shù)值如何，但當(dāng)送風(fēng)量下降至設(shè)計風(fēng)量的下限時過濾器應(yīng)清洗或更換。 6.空氣中懸浮粒子(潔凈度) 測定狀態(tài) 空態(tài),室內(nèi)無人員、設(shè)備(作為施工完成預(yù)確認(rèn)) 靜態(tài),具備生產(chǎn)條件但無人員(固體、原料精烘包) 動態(tài)，實際生產(chǎn)狀態(tài)(輸液、凍干粉針等液體),儀器 凡符合國家計量檢定規(guī)程(JJG547-88)的光散射式塵埃粒子計數(shù)器均可，要求有檢定報告書。 采樣位置與采

14、樣點數(shù) 距地0.8m 采樣漏斗、采樣管與采樣方向： 漏斗用不銹鋼或塑料，采樣管為不掉塵軟管，長度為1.52m,采樣方向正對氣流方向。,數(shù)據(jù)處理 C1+C2+.+Cn 采樣點平均含塵濃度A= N (粒/m3) A1+A2+.+An 室內(nèi)平均含塵濃度 M= L (粒/m3) 平均值均值為95%的置信度上限: UCL=M+t+SE(粒/m ) 判斷原則 對100級僅當(dāng)室內(nèi)平均含塵濃度M和置信度UCL 均在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)為合格。對低于100級，只需與UCL,任一合格就行。 7.風(fēng)速： 儀器： 熱球風(fēng)速儀,精 度0.01m/s3%,量 程030m/s，集風(fēng)筒。 方法 用集風(fēng)筒罩住送風(fēng) 口，測出風(fēng)口平均風(fēng)速； 數(shù)

15、據(jù)處理 取15分鐘內(nèi)測量的風(fēng)速平均值，,集風(fēng)筒,天棚,測口,按不同位置記錄測定值，計算平均風(fēng)速。 標(biāo)準(zhǔn) 垂直單向流面風(fēng)速v0.35m/s， 水平單向流面風(fēng)速v0.45m/s， 標(biāo)準(zhǔn):僅當(dāng)單向空氣流微粒數(shù)目符合100級的潔凈度要求，同時風(fēng)速達(dá)到上述數(shù)值，才可判斷該裝置達(dá)到100級。,8.室內(nèi)換氣 儀器 同風(fēng)速 方法 風(fēng)口法(現(xiàn)場測定，不在風(fēng)管上打孔，不進(jìn)技術(shù)夾層) 風(fēng)管法(風(fēng)管上打孔測定，適合總風(fēng)量測定) 具體操作同風(fēng)速,計算 室內(nèi)總風(fēng)量： L=該室各風(fēng)口平均風(fēng)速(m/s) 室內(nèi)風(fēng)口截面積F(m2)3600(m3/h); 換氣次數(shù)： N=L/房間體積V(m3) (次/時)； 判斷與調(diào)整 換氣次數(shù)

16、應(yīng)符合設(shè)計要求(98版GMP規(guī)范無換氣次數(shù)要求)，否則結(jié)合差壓調(diào)整。,空調(diào)送回風(fēng)方式簡介:,1、垂直單向流（層流）,2、上送側(cè)回（層流）,9.潔凈室空氣流動狀態(tài)介紹,單向流潔凈室,回風(fēng),高效空氣過濾器,送風(fēng),亂流潔凈室,回風(fēng),送風(fēng),高效空氣過濾器,空氣分配裝置,輔助夾層,帶有前室的壓片和膠囊充填間的氣流流向,10.氣流流型測試 進(jìn)行氣流流型測試的目的是確定在控制區(qū)層流潔凈空氣系統(tǒng)保護(hù)下，氣流與機(jī)械設(shè)備的相互作用，選擇和改善氣流流型，使之產(chǎn)生最小的湍流和最大的清除能力。 測試儀器：發(fā)煙器，風(fēng)速儀，35mm照相機(jī)或攝像機(jī) 檢測方法： 用發(fā)煙器或懸掛單絲線的方法逐點觀察、記錄（有條件的話可以拍攝）氣

17、流流型，并在測點布置的剖面圖上標(biāo)出流向。,11.自凈時間測試 進(jìn)行自凈時間測試的目的是證明系統(tǒng)在受到來自內(nèi)部的污染后恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)要求的潔凈度的能力。 測試儀器：發(fā)煙器，懸浮粒子計數(shù)器 測試方法：按潔凈室自凈時間測試程序進(jìn)行測試。 潔凈室自凈時間的測定應(yīng)在潔凈室停止運(yùn)行相當(dāng)時間，室內(nèi)含塵濃度已接近大氣塵濃度時進(jìn)行。如果要求很快測定，可用發(fā)煙器人工發(fā)煙。 以大氣塵濃度為基準(zhǔn)時： 先測出潔凈室內(nèi)濃度（N0）。,立即開機(jī)運(yùn)行，將懸浮粒子計數(shù)器的采樣管放在工作區(qū)高度上，定時（如每0.5分鐘）讀數(shù)，直至濃度達(dá)最低限度（N）或符合相應(yīng)潔凈度級別的要求為止，這一段時間即為實測自凈時間。 以人工發(fā)煙（如發(fā)巴蘭香煙）

18、為基準(zhǔn)時： 應(yīng)將發(fā)煙器放在離地面1.8m以上的室中心點，發(fā)煙12分鐘即停止。 1分鐘后，在工作區(qū)平面的中心點測定含塵濃度（N0），作為基準(zhǔn)。立即開機(jī)運(yùn)行并計時，定時（如每0.5分鐘）讀數(shù)，直至濃度達(dá)到最低限度（N）或符合相應(yīng)潔凈度級別的要求為止，以這一段時間為實測自凈時間。,由測得的開機(jī)前的原始濃度或發(fā)煙停止后1分鐘的污染濃度(N0)、室內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定時的濃度(N) 和實際換氣次數(shù)(n)，查附圖1得出計算自凈時間。 實測自凈時間應(yīng)不大于計算自凈時間得1.2倍。 可接受標(biāo)準(zhǔn)： 自凈時間應(yīng)不超過2分鐘，或符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。將測試及評價結(jié)果記錄于附件。,12.溫濕度 測量位置 空調(diào)機(jī)送回風(fēng)溫度 室

19、內(nèi)代表性點 室中心， 室內(nèi)傳感器處(與顯示儀表比較)， 室內(nèi)回風(fēng)口處。 儀器 通風(fēng)干濕球溫度計，自記式溫濕度計。 標(biāo)準(zhǔn) 符合GMP規(guī)范對具體工藝提出的溫濕度要求。,異常情況處理程序 HVAC系統(tǒng)性能確認(rèn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序、維護(hù)保養(yǎng)程序、檢測程序和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作和判定。出現(xiàn)個別項目不符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果時，應(yīng)按下列程序進(jìn)行處理： 待系統(tǒng)穩(wěn)定后，重新檢測。 必要時，分區(qū)分段進(jìn)行對照檢測，分析檢測結(jié)果以確定不合格原因。 若屬系統(tǒng)運(yùn)行方面的原因，必要時報驗證委員會，調(diào)整系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)或?qū)ο到y(tǒng)進(jìn)行處理。,13.空調(diào)凈化(HVAC)系統(tǒng)的驗證順序,安裝確認(rèn)(IQ) .檢查風(fēng)量的偏風(fēng)量 .風(fēng)機(jī)空吹

20、 .室內(nèi)清掃 .初步調(diào)整系統(tǒng)風(fēng)量 .安裝中效過濾器 .安裝高效過濾器 .高效過濾器泄漏檢查 .DOP或POA試驗 運(yùn)行確認(rèn)(OQ) .系統(tǒng)試驗,.調(diào)整送回風(fēng)量 .調(diào)整室間差壓 .調(diào)整溫濕度 .測定室內(nèi)潔凈度 數(shù)據(jù)測試 .測定室內(nèi)空氣流動狀態(tài) .測定室內(nèi)差壓 .測定室內(nèi)換氣流數(shù) . 測定室內(nèi)溫濕度 .測定室內(nèi)微生物 .測定室內(nèi)空氣與熱量的平衡,(2)空氣懸浮菌 專門的浮游采樣器,方法見醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)浮游菌的測定方法 (3)擦拭試驗 無菌室內(nèi)建筑構(gòu)造表面、設(shè)備、器具、人皮膚表面。 擦拭面積： 100100mm/每個點 參考標(biāo)準(zhǔn)： 95%以上點為陰性,空氣凈化若干問題的討論,某些特殊藥物的空

21、氣凈化要求 98修訂版GMP對某些特殊藥物的環(huán)境控制提出了專門要求。 某些特殊藥品對空氣凈化的要求,* 危險度二類以上。,GMP規(guī)范要求激素、抗癌藥品應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應(yīng)采取有效的防護(hù)措施和驗證。上述“有效防護(hù)措施”應(yīng)理解為廠房送風(fēng)與回風(fēng)均應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格過濾，高效過濾應(yīng)設(shè)在送風(fēng)口末端處，回風(fēng)口上應(yīng)設(shè)中效以上的過濾器，排風(fēng)應(yīng)凈化，以防止不同產(chǎn)品粉塵的交叉污染。 設(shè)置專用空調(diào)的目的是防止不同藥品粉塵經(jīng)風(fēng)道擴(kuò)散至其它生產(chǎn)車間，設(shè)有專用空調(diào)系統(tǒng)的空調(diào)機(jī)房也宜獨立設(shè)置。 特殊藥品的排風(fēng)應(yīng)經(jīng)凈化，但用何種等級的過濾器，GMP規(guī)范未作規(guī)定，在92版的GMP中，,要求青霉素類

22、排放的空氣“不得含有該類藥品的塵粒”。在國外，一般均用高效過濾器處理排風(fēng)，這一做法可參照。 青霉素類分裝室既有高凈化級別的要求又有保持相對負(fù)壓的要求，工程上可采取在人或物出入口處設(shè)正壓氣閘室，在分裝間輸送帶孔口處設(shè)層流罩等保護(hù)措施。 “按潔凈室管理”生產(chǎn)廠房的通風(fēng)與空調(diào)措施 這類廠房如非創(chuàng)面外用藥、凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等中藥的前處理工序。規(guī)范對于參照潔凈室管理的廠房的要求是“生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)能密閉、有良好的除濕、通風(fēng)、除塵、降溫等設(shè)施”。根據(jù)這些要求，相應(yīng)的措施有：,設(shè)置通風(fēng)或空調(diào)系統(tǒng) 送風(fēng)需經(jīng)過濾（送風(fēng)量根據(jù)熱量或風(fēng)量平衡計算） 廠房內(nèi)微正壓 設(shè)排風(fēng)或排塵處理 對于中藥提取、濃

23、縮等廠房，GMP規(guī)定要有“良好的排風(fēng)及防止污染和交叉污染等設(shè)施”，這些廠房在生產(chǎn)中常有大量熱、濕產(chǎn)生，有的如醇提等還需防爆排風(fēng)，相應(yīng)的防污染和交叉污染的措施有： 廠房密閉、有防蟲、灰塵設(shè)施 廠房內(nèi)排風(fēng)及有組織補(bǔ)風(fēng) 補(bǔ)風(fēng)的空氣處理,關(guān)于人員凈化室空氣凈化設(shè)計 GMP規(guī)范規(guī)定不同等級潔凈室之間人員及物料出入，應(yīng)有防交叉污染的措施，但未提到人員凈化室的潔凈等級。更衣區(qū)內(nèi)空氣應(yīng)凈化，凈化要求可按更衣程序由低到高過渡，最后經(jīng)氣閘進(jìn)入潔凈室。更衣程序見后圖： A30萬、10萬級生產(chǎn)人員凈化程序及用室氣流流向； B一萬級生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序及用室氣流流向。,3010萬級潔凈區(qū)域人凈程序及空氣流向,更,鞋,脫,

24、衣,外,洗 手,手消毒,氣閘,穿潔凈工作衣,非無菌生產(chǎn)區(qū),進(jìn),出,潔凈空氣流動方向,1萬級無菌區(qū)域人凈程序及空氣流向,更,鞋,脫,衣,洗手腳,穿無菌內(nèi)衣,穿無菌外衣,穿無菌鞋,手消毒,氣閘,無 菌 生 產(chǎn) 區(qū),進(jìn),出,潔凈空氣流動方向,由圖可見對非無菌產(chǎn)品（30萬、10萬級）的人員凈化室至少需要一個更衣室，對不可無菌產(chǎn)品（1萬級）的人員凈化室至少需要二個更衣室。 與潔凈區(qū)相鄰的氣閘室級別同潔凈室，各更衣區(qū)不規(guī)定級別，其凈化要求可用送風(fēng)換氣次數(shù)來控制，常用的做法是：30萬級更衣室12次/時，10萬級更衣室15次/時，一萬級一更15次/時，一萬級二更25次/時。更衣區(qū)的送回風(fēng)應(yīng)連接至該潔凈區(qū)的凈化

25、空調(diào)系統(tǒng)。,凈化空調(diào)系統(tǒng)的壓力控制裝置 為保持各潔凈室內(nèi)穩(wěn)定的壓力，空調(diào)系統(tǒng)和送至個房間的風(fēng)量均應(yīng)保持恒定，常用的方法： 采用風(fēng)機(jī)調(diào)頻控制 風(fēng)機(jī)調(diào)頻裝置實際上是一套風(fēng)機(jī)變轉(zhuǎn)速調(diào)速裝置，它可以根據(jù)空調(diào)系統(tǒng)阻力變化情況，通過調(diào)節(jié)電機(jī)電流頻率的方法，改變風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速，提供系統(tǒng)所需風(fēng)壓，使系統(tǒng)風(fēng)量保持恒定。 設(shè)風(fēng)機(jī)調(diào)頻控制的優(yōu)點比較明顯：可使系統(tǒng)風(fēng)量恒定、房間壓力穩(wěn)定、節(jié)能、可滿足值班送風(fēng)要求、風(fēng)機(jī)啟動平穩(wěn)。,設(shè)變頻控制空調(diào)系統(tǒng)示意圖,VFD,PE,高效,粗效,中效,潔凈室,排風(fēng),80Pa,200Pa,50Pa,100Pa,250Pa,500Pa,新風(fēng),在送風(fēng)和回風(fēng)（排風(fēng)）支管上設(shè)CAV定風(fēng)量 閥，用以控

26、制一個房間或一個區(qū)域內(nèi)的壓力。CAV閥采用機(jī)械的原理，在設(shè)定好風(fēng)量后，風(fēng)量過大時閥片自動關(guān)小、風(fēng)量過小時閥片開大，使通過風(fēng)量保持恒定，調(diào)節(jié)精度可達(dá)5-10%。 在回風(fēng)（排風(fēng)）支管上設(shè)VAV變風(fēng)量閥，當(dāng)室內(nèi)壓力與設(shè)定值出現(xiàn)偏差時，即通過設(shè)在室內(nèi)的差壓傳感器向VAV閥發(fā)出信號，改變排風(fēng)量，直到室內(nèi)壓力恢復(fù)正常。,潔凈廠房的防空氣倒灌措施 防倒灌是指潔凈廠房在非生產(chǎn)時間，凈化系統(tǒng)停止運(yùn)行時，潔凈室失去正壓，周圍環(huán)境的臟空氣會通過風(fēng)道或其它建筑孔洞倒灌入室內(nèi)。在審查廠房設(shè)計中，常會發(fā)現(xiàn)以下幾種情況： 潔凈室空氣經(jīng)風(fēng)道、風(fēng)機(jī)直接排至室外 新、回風(fēng)在AHU的初效段前混合 潔凈室有百葉窗與一般區(qū)相通 萬級潔

27、凈室傳送帶墻孔與一般區(qū)相通,正確的氣流方向和有效的壓力監(jiān)測手段 回風(fēng)應(yīng)經(jīng)過過濾，在回風(fēng)總管上設(shè)回風(fēng)過濾機(jī)組或在空調(diào)箱表冷段前加設(shè)中效過濾段。 對產(chǎn)濕氣、異味或有防爆要求房間應(yīng)排風(fēng)（如清洗，配料，鋁塑包裝、使用溶劑包衣等）。 對特殊藥品（頭孢、避孕藥、激素、抗腫瘤等藥品）要有專用、獨立的空調(diào)和通風(fēng)除塵系統(tǒng)。,防止室外空氣倒灌的措施,1. 排風(fēng)加過濾器,送風(fēng),潔凈室,排風(fēng)過濾機(jī)組,排風(fēng),高效空氣過濾器,回風(fēng)口,2. 排風(fēng)加止回閥,送風(fēng),潔凈室,排風(fēng),止回閥,高效空氣過濾器,回風(fēng)口,進(jìn)風(fēng),3. 排風(fēng)電動閥與止回閥聯(lián)鎖,排風(fēng),M,送風(fēng),潔凈室,高效空氣過濾器,回風(fēng)口,口服固體制劑廠房防空氣交叉污染措施

28、 口服固體制劑雖然潔凈等級較低，但由于其生產(chǎn)中有粉塵產(chǎn)生，因此要從二方面進(jìn)行空氣污染控制。 -外界空氣的污染 -廠房內(nèi)部不同產(chǎn)品粉塵通過空氣的污染。 除了對潔凈級別的要求外，防交叉污染是執(zhí)行GMP的重要方面。 針對上述要求，固體制劑生產(chǎn)廠房應(yīng)采取的措施如下： 1.多品種生產(chǎn)的產(chǎn)塵工序應(yīng)不利用回風(fēng)，如利用回風(fēng)應(yīng)有防空氣交叉污染的措施。,2.產(chǎn)生粉塵房間或產(chǎn)塵點應(yīng)設(shè)有除塵設(shè)施，如稱量、粉碎、過篩、壓片、膠囊充填、干燥制粒、混和等工序。 3.除塵器宜設(shè)在小機(jī)房內(nèi)，機(jī)房緊靠要除塵房間，機(jī)房門開向潔凈區(qū)時，機(jī)房按潔凈室要求。 房間送回風(fēng)方式應(yīng)采用頂送下側(cè)回，對于部分不產(chǎn)塵房間（如走道、中貯等）允許采用頂

29、送頂回。 正確的氣流方向和有效的壓力監(jiān)測手段 回風(fēng)應(yīng)經(jīng)過過濾，在回風(fēng)總管上設(shè)回風(fēng)過濾機(jī)組或在空調(diào)箱表冷段前加設(shè)中效過濾段。,三、制藥用水系統(tǒng)與驗證,Water,水中需除去的物質(zhì),電解質(zhì),顆粒,有機(jī)物,微生物,水中的雜質(zhì)包括： 1.電解質(zhì) 各類可溶性無機(jī)物、有機(jī)物，離子狀態(tài)在水中； 因具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量； 理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25下的電導(dǎo)率為18.2兆歐.厘米（0.055 S/cm )； 水的電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率越小。,2.溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量；

30、3.有機(jī)物 有機(jī)酸、有機(jī)金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機(jī)炭（TOC)和化學(xué)耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量； 4.懸浮顆粒 泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機(jī)物等，用顆粒計數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量； 5.微生物 包括細(xì)菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。,制藥用水的種類 飲用水（符合環(huán)境衛(wèi)生要求，無大腸 桿菌，菌落數(shù)500CFU/ml； 純化水（既符合飲用水的要求，又符 合藥 典指標(biāo)要求;菌落數(shù) 100CFU/ml） 注射用水（符合藥典的要求，菌落數(shù) 10CFU/100ml）,飲用水（符合國家標(biāo)準(zhǔn)）,典型的水處理程序,.軟化 .反滲透 .脫氧,.超濾

31、 .去離子 .蒸餾,制藥工藝用水,（如化學(xué)原料藥工藝用水）,純化水,蒸餾或,反滲透,注射用水（WFI）,包裝和滅菌,包裝和滅菌,無菌純化水,非注射用制劑,各種形式的分裝水,滅菌注射用水,滅菌灌洗用水,滅菌抑菌注射用水,滅菌吸入劑用水,制藥工藝過程用水,配料水,制藥用水的選擇原則,化學(xué)原料藥,制 劑,水的用途,原料藥為注射級?,在次后處理步驟,去除細(xì)菌內(nèi)毒素?,國標(biāo)飲用水,適用于工藝?,用國標(biāo)飲用水,水應(yīng)控制內(nèi)毒,素和微生物,國標(biāo)飲用水需,要控制微生物？,用達(dá)到原,料藥要求,的飲用水,用微生物指標(biāo)達(dá)到原,料藥要求的國標(biāo)飲用水,是注射劑嗎?,注射用水,純化水,否,是,否,否,否,否,是,是,是,是

32、,美國藥典對純化水(PW)和注射用水(WFI)的要求,USP XXII USP XXIII pH 5 to 7 5 to 7 氯化物 測試合格 不再必需 硫酸鹽 測試合格 不再必需 氨水 測試合格 不再必需 鈣 測試合格 不再必需 二氧化碳 測試合格 不再必需 重金屬 測試合格 不再必需 總固體 10mg/L 不再必需 氧化物 測試合格 不再必需 TOC (PW & WFI) 不是必需 25 原水 EPA 飲用水 EPA 飲用水,美國藥典對PW 和 WFI的區(qū)別,PW,WFI,微生物, 100 CFU/mL,不指定,熱原,不指定, 0.25 EU/mL,生產(chǎn)方法,蒸餾 離子交換 反滲透 其他適

33、當(dāng)?shù)姆椒?蒸餾,反滲透,2.制藥用水的主要制備方法,制藥用水的制備,原水必須符合國家的飲用水標(biāo)準(zhǔn)。,原水(飲用水),物理方法： 澄清、沙濾、活性碳 (除氯離子) 化學(xué)方法： 加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換等 電化學(xué)方法： 電凝聚,原水(飲用水),制藥用水的制備（預(yù)處理）,預(yù)處理,目的： 1.去除原水中的懸浮物、膠體、微生物 2.去除原水中過高的濁度和硬度,預(yù)處理設(shè)備的配備： 原水中懸浮物含量膠高的需設(shè)砂濾（多介質(zhì)）； 原水中硬度較高時，需增加軟化工序； 原水中有機(jī)物含量較高，需增加凝聚、活性炭， 若選用活性炭過濾器，要求設(shè)對有機(jī)物反沖、 消毒裝置； 原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交 換

34、、反滲透的影響，需加氧化還原（NaHSO3) 原水中CO2含量高時，需采用加氯或臭氧，或 紫外線滅菌。,原水(飲用水),純凈化 (脫鹽),制藥用水的制備（純凈化）,典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等； PW的制備可在這一步結(jié)束；,預(yù)處理,脫鹽設(shè)備的配備： 去離子裝置應(yīng)在線再生，酸、堿的裝卸、貯存、 輸送所需罐、泵、管材、閥、計量儀表需防腐； 若采用反滲透裝置，其進(jìn)口處需安裝35m過 濾器； 通過混床的水直接進(jìn)入純化水罐前，應(yīng)設(shè)35 m濾器，以防止細(xì)小樹脂殘片進(jìn)入，過濾器 應(yīng)設(shè)置壓差表； 通過混床的純化水可保持循環(huán)流動，使水質(zhì)穩(wěn) 定，循環(huán)管線上應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀。,脫鹽設(shè)備,原水(飲

35、用水),純凈化,后處理,制藥用水的制備（后處理）,典型的后處理方法包括： -反滲透 (PW) -蒸餾 (WFI) -反滲透一般認(rèn)為可作為注射用水(WFI), 但未使用。,預(yù)處理,后處理設(shè)備的配備： 紫外線滅菌的光的強(qiáng)度隨時間衰減，應(yīng)有光強(qiáng) 度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫 外線燈管； 陰、陽離子混床及反滲透裝置、EDI裝置，應(yīng) 設(shè)置定期的反洗裝置； 前處理的管道材料多選用ABS工程塑料等耐壓、 耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵等精處理設(shè)施后， 管道通常選用不銹鋼材料；,后處理設(shè)備,貯罐,原水(飲用水),制藥用水的制備（貯存）,按最大使用 量設(shè)計 按平均使用 量設(shè)計,預(yù)處理,純凈化,后處理,水

36、輸配系統(tǒng) (環(huán)形),貯罐,原水(飲用水),預(yù)處理,純凈化,后處理,制藥用水的制備（輸配）,貯罐與配管系統(tǒng),產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇 源水水質(zhì) 水處理系統(tǒng)的各項技術(shù)選擇,預(yù)處理要求 終處理要求 貯存與分配要求 清潔/滅菌要求,設(shè)計參數(shù)/設(shè)備 技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計,建造,驗收/試車/驗證,運(yùn)行和維護(hù),設(shè)計,驗證,操作管理,制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計、驗證和運(yùn)行管理流程,GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求,純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染； 儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕； 管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管； 儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期； 注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落

37、纖維的疏水性除菌濾器。 注射用水的儲存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 GMP 第三十四條,技術(shù)管理參數(shù)Parameter Range,設(shè)計參數(shù)：設(shè)計者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導(dǎo)0.5s/cm，以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) ，應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù) 。 正常操作參數(shù)：選用適當(dāng)?shù)?，?jīng)濟(jì)的技術(shù)手段，選擇生產(chǎn)者/操作者的實際正常運(yùn)行參數(shù)。如電導(dǎo)1.0s/cm。 最大可允許參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導(dǎo)1.3s/cm。,設(shè)計參數(shù),正常操作參數(shù),最大可允許參數(shù),行為限度(Action Limit),報警條件(Alert Limit),典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖

38、,系統(tǒng)中不使用除菌級過濾器，使用在工藝用水點。,呼 吸 過濾器,呼 吸 過濾器,呼 吸 過濾器,總有機(jī)碳,原 水,反 滲 透 水,去 離 子,UV,PW 儲罐,UV,往使用點方向,回 水,TOC,2m,氯化 罐,砂 濾,中間 儲罐,中間 儲罐,反滲透,絮凝劑,水箱,巴氏消毒器,R1,R2,R3,活性炭,活性炭,巴氏消毒器,多效蒸餾水機(jī),純蒸汽發(fā)生器,工業(yè)蒸汽,冷凝水,純化 水,冷 凝器,冷卻水 進(jìn)口,冷卻水 出口,廢氣排放,WFI 儲罐,廢水排放,純蒸汽蒸餾水,去離子水,工業(yè)蒸汽,熱交換器 1,熱交換器 2,熱交換器 3,熱交換器 4,熱交換器 5,純蒸汽,1 號 柱,2 號 柱,3 號 柱,

39、4 號 柱,5 號 柱,流量控制孔,多效蒸餾水機(jī)工藝流程圖,多效蒸餾水機(jī)蒸發(fā)器示意圖,多效蒸餾水機(jī)熱原去除原理,雙端板蒸餾水冷凝器(有效避免交叉污染),泄漏液,注射用水配水系統(tǒng)的設(shè)計,影響配水系統(tǒng)設(shè)計的因素： 1. 與用水的連續(xù)性有關(guān)； 2.與系統(tǒng)壓力有關(guān)； 3.與用水點的溫度有關(guān)（高溫、低溫）； 4.與用水點的多少有關(guān)； 5.與不同溫度用水點的分布有關(guān)。,典型的注射用水系統(tǒng)圖實例,4.制藥用水系統(tǒng)微生物的控制,水系統(tǒng)微生物污染主要原因： 進(jìn)料水（革蘭氏陽性菌） 使用了沒有過濾器保護(hù)的排氣口 使用了質(zhì)量不完善的空氣過濾器 被污染的出口處發(fā)生水的倒流 排氣口阻塞等 配水系統(tǒng)內(nèi)源性污染 革蘭氏陽性

40、菌細(xì)胞壁外膜分泌的脂多糖，成為內(nèi)毒素的發(fā)源地。主要采用阻止微生物進(jìn)入和繁殖的方法和對系統(tǒng)進(jìn)行清洗消毒，降低系統(tǒng)內(nèi)毒素。,貯罐及系統(tǒng)的在線清洗,立式貯罐（壓力或非壓力）,臥式貯罐（層高矮容量大）,貯罐頂,貯罐底,貯罐呼吸過濾器的使用注意,呼 吸 過濾器,循環(huán)泵,除菌呼吸過濾器 （過濾效率：99.95%） 根據(jù)需要設(shè)置無循環(huán) 及滅菌系統(tǒng)時無作用形式 如左圖，十分簡單增設(shè)時， 防止過濾器上部積冷凝水， 導(dǎo)致吸癟?？刹捎帽胤绞郊幢睾粑^濾器,貯 罐,熱力消毒 純蒸汽滅菌； 巴斯德消毒； 化學(xué)消毒 臭氧消毒； 雙氧水消毒； 其他消毒劑； 紫外線殺菌,巴斯德消毒系統(tǒng),紫外線殺菌器的結(jié)構(gòu),驗證的取樣點應(yīng)

41、具有代表性。取樣頻率應(yīng)能足夠保證系統(tǒng)處于控制之中，能連續(xù)生產(chǎn)出合符質(zhì)量的水，取樣頻率是在系統(tǒng)驗證試驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上確定的。流動水的樣品只能說明系統(tǒng)中懸浮微生物的濃度，實際上水中的微生物大都來自水底的微生物膜，微生物膜中的微生物可能持續(xù)地對系統(tǒng)造成污染，因此，浮游微生物數(shù)量能夠指示系統(tǒng)污染水平，是水系統(tǒng)警戒水平的基礎(chǔ),水系統(tǒng)取樣要求,（浮游微生物數(shù)量較多時說明系統(tǒng)已形成有微生物膜）。 微生物檢測方法 飲用水： 注皿培養(yǎng)法 最小樣分量1.0ml 瓊脂平面培養(yǎng)基 時間4272小時，溫度 3035。 純化水： 注皿培養(yǎng)法 最小樣分量1.0ml 瓊脂平面培養(yǎng)基時間48 72小時，溫度3035。,注射用水： 膜過濾法 最小樣分量100ml 瓊脂平面培養(yǎng)基 時間4872小時，溫度3035。 微生物控制對配水系統(tǒng)的要求 用連續(xù)循環(huán)流動的方式，使細(xì)菌和熱原無法在系統(tǒng)中嵌入和滯留。配管無系統(tǒng)死角，不存留純化水和注射用水，穩(wěn)定水質(zhì)。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽滅菌。,水在配水系統(tǒng)管道中連續(xù)不斷地循環(huán)流動，要求選用的水泵能在湍流（紊流,流速2m/s）狀態(tài)下工作，湍流能夠阻