藥品注冊(cè)工作中存在的一些問題.ppt

1、藥品注冊(cè)工作中存在的一些問題 藥品注冊(cè)處 陳泳宏,一、幾個(gè)重要的圖表,一、中藥、化學(xué)藥品收費(fèi)表 二、新藥仿制補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料郵寄部門、寄地址、郵寄資料要求、其他事項(xiàng) 三、藥品現(xiàn)場(chǎng)核查情況表,（一）中藥、化學(xué)藥品收費(fèi)表,藥品審批收費(fèi)按一個(gè)原料藥品或一個(gè)制劑為一個(gè)品種計(jì)收；如再增加一種規(guī)格，則按相應(yīng)類別增收20審批費(fèi)。補(bǔ)充申請(qǐng)除增加規(guī)格外僅技術(shù)轉(zhuǎn)讓收費(fèi)1500元。,（二）新藥仿制補(bǔ)充申請(qǐng)郵寄地址、郵寄資料要求、其他事項(xiàng),1. 申報(bào)資料郵寄部門 （1）注冊(cè)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心。（仿制：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查3批抽樣后把企業(yè)自檢該3批報(bào)告書補(bǔ)到郵寄國(guó)家局的對(duì)應(yīng)資料項(xiàng)目中） 仿制（口服制劑）：做完

2、生物等效性試驗(yàn)后需到省局申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)核查，省局出具核查報(bào)告后，企業(yè)將核查報(bào)告連通生物等效性資料（提供100%圖譜）一起郵寄到國(guó)家局藥品審評(píng)中心。,（2）國(guó)家局審批補(bǔ)充申請(qǐng)：見郵寄資料分類表（有藥審中心，國(guó)家局行政受理服務(wù)中心，藥典委員會(huì)） 備注： 替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材、 修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目、 新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓（含技術(shù)轉(zhuǎn)讓） 這三項(xiàng)應(yīng)郵寄國(guó)家局藥審中心。印刷版錯(cuò)誤寫為郵寄受理服務(wù)中心（P ,請(qǐng)更正）。,國(guó)家局審批的“其他項(xiàng)” 郵寄地址應(yīng)更正為：國(guó)家局受理服務(wù)中心或藥審中心。印刷版只寫了藥審中心。（P ,請(qǐng)更

3、正）。,（3）省局審批報(bào)國(guó)家局備案補(bǔ)充申請(qǐng)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心 （4）省局備案補(bǔ)充申請(qǐng)：不郵寄，備案結(jié)論從國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站打印備案信息。,3. 郵寄資料要求 （1）申報(bào)資料套數(shù) （1.1）注冊(cè)： 新藥報(bào)臨床5套：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國(guó)家局原件2套+1套復(fù)印件（僅含綜述部分）。 新藥報(bào)生產(chǎn)6套：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國(guó)家局原件2套+1套復(fù)印件（僅含綜述部分），省藥檢所復(fù)印件1套。 仿制6套：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國(guó)家局原件2套+1套復(fù)印件（僅含綜述部分），省藥檢所復(fù)印件1套。,（1.2）補(bǔ)充申請(qǐng) 國(guó)家局審批：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔

4、1套、郵寄國(guó)家局1套原件+1套復(fù)印件 （若需抽樣，省藥檢所復(fù)印件1套） 省局審批：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國(guó)家局備案1套原件 （若需抽樣，省藥檢所復(fù)印件1套） 省局備案：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套（若需抽樣，省藥檢所復(fù)印件1套）,（1.3）再注冊(cè) 省局審批：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、 （再注冊(cè)受理后不予批準(zhǔn)的品種，郵寄國(guó)家局1套原件） 備注：以上申報(bào)資料由企業(yè)以省局的名義寄到相應(yīng)的部門。（常見問題：以省局名義郵寄注冊(cè)處即可，不要具體的經(jīng)辦人，快遞單電話號(hào)碼留處里電話，快遞部門常到處里找某個(gè)經(jīng)辦人要錢）,（2）省局注冊(cè)處辦結(jié)后給企業(yè)的省局意見單等（指原件） 簽收單2份 受理

5、通知書2份 省局收費(fèi)通知書份（若有） 國(guó)家局收費(fèi)通知書份（若有） 核查通知書份（若有） 檢驗(yàn)通知書份（若有） 抽樣單份（若有） 備注：若未送樣到省所，多1 份檢驗(yàn)通知書和抽樣單） 省局意見份 （若有） 省局批件份 （若有） 藥品研制情況申報(bào)表份 （若有） 藥品研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表份 （若有） 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表份 （若有） 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告表份 （若有） 省所檢驗(yàn)報(bào)告書2份（若有） 備注：補(bǔ)充申請(qǐng)收費(fèi)事項(xiàng)僅限技術(shù)轉(zhuǎn)讓和增加規(guī)格，見收費(fèi)表。,（2.1）新藥（含按新藥管理）報(bào)臨床-省局給企業(yè)單,簽收單2份 受理通知書2份 省局收費(fèi)通知書份（根據(jù)注冊(cè)分類） 國(guó)家局收費(fèi)通知書份（根據(jù)注冊(cè)分類）

6、核查通知書份 省局意見份 藥品研制情況申報(bào)表份 藥品研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表份,（2.2）新藥（含按新藥管理）直接報(bào)生產(chǎn)-省局給企業(yè)單,簽收單2份 受理通知書2份 （注意：原料和制劑同時(shí)申 報(bào)，需關(guān)聯(lián)受理號(hào)） 省局收費(fèi)通知書份 國(guó)家局收費(fèi)通知書份 核查通知書份 檢驗(yàn)通知書份 抽樣單份 備注：若企業(yè)未送樣到省所， 多1份檢驗(yàn)通知書和抽樣單。 省局意見份 藥品研制情況申報(bào)表份 藥品研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表份,（2.3）新藥（含按新藥管理）臨床后報(bào)生產(chǎn)-省局給的單,簽收單2份 受理通知書2份 （注意：原料和制劑同時(shí)申報(bào)，需關(guān)聯(lián)受理號(hào)） 省局收費(fèi)通知書份 國(guó)家局收費(fèi)通知書份 核查通知書份 檢驗(yàn)通知書份 抽樣單份

7、備注：若未送樣到省所，多1份檢驗(yàn)通知書和抽樣單。 省局意見份 藥品研制情況申報(bào)表份 藥品研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表份（含臨床試驗(yàn)核查）,（2.4）仿制-省局給企業(yè)的單,簽收單2份 受理通知書2份 （注意：原料和制劑同時(shí)申報(bào)，需關(guān)聯(lián)受理號(hào)） 省局收費(fèi)通知書份（若有） 國(guó)家局收費(fèi)通知書份（若有） 核查通知書份（若有） 檢驗(yàn)通知書份（若有） 抽樣單份（若有） 備注：若未送樣到省所，多1份檢驗(yàn)通知書和抽樣單） 省局意見份 藥品研制情況申報(bào)表份 藥品研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表份 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表份 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告表份,4 其他事項(xiàng) （1）仿制一報(bào)二批情況 口服制劑直接報(bào)生產(chǎn)，但國(guó)家局會(huì)先發(fā)進(jìn)行生物等效性的臨

8、床試驗(yàn)批件，臨床試驗(yàn)結(jié)束后，企業(yè)需打報(bào)告到注冊(cè)處申請(qǐng)生物等效性的現(xiàn)場(chǎng)核查，核查結(jié)束后隨省局藥品研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表+生物等效性資料一起報(bào)到國(guó)家局藥審中心。國(guó)家局審評(píng)符合要求，發(fā)生產(chǎn)批件。 （2）補(bǔ)充申請(qǐng)視具體情況而定 若有抽樣的事項(xiàng),等省所檢驗(yàn)報(bào)告書出來后，省局才出審核或?qū)徟庖?。省所檢驗(yàn)報(bào)告書原件由省所主送到省局3份（1份省局存檔，2份連同省局意見等返還給申請(qǐng)人），同時(shí)給申請(qǐng)人1份。 這點(diǎn)與注冊(cè)品種不同, 注冊(cè)品種是現(xiàn)場(chǎng)核查合格后省局出具審核意見，郵寄資料到國(guó)家局。省所檢驗(yàn)報(bào)告書由省所寄到國(guó)家局審評(píng)中心，同時(shí)給申請(qǐng)人和省局各1份。,（3）關(guān)于抽樣 抽樣前準(zhǔn)備：需抽樣品的批號(hào)、批量。該批號(hào)與申報(bào)

9、資料自檢報(bào)告書批號(hào)一致或生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批次抽樣 抽樣：4倍全檢量由省局封樣（企業(yè)留存1倍量，藥檢所3倍量）。省局抽樣封單所封樣品量：一個(gè)封單對(duì)應(yīng)一個(gè)批次的一倍量樣品。同時(shí)準(zhǔn)備申報(bào)資料復(fù)印件一套-省局抽樣后，省局提供“檢驗(yàn)通知書+抽樣單（大單）”原件各1份+貼（蓋省局注冊(cè)處公章）封簽的申報(bào)資料復(fù)印件1套-省所打收費(fèi)單-送省局封存的樣品到省所。 抽樣部門：無論注冊(cè)或補(bǔ)充申請(qǐng)，需現(xiàn)場(chǎng)核查-由省認(rèn)證中心專家在現(xiàn)場(chǎng)抽樣。 不需現(xiàn)場(chǎng)核查-注冊(cè)處抽樣。,(4）省局需抽樣的注冊(cè)申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng) 注冊(cè)：見附表 新藥（含新藥管理）報(bào)臨床：不抽樣。 新藥（含新藥管理）報(bào)生產(chǎn)：抽研制3批 仿制：抽生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查3批（原則上

10、省局僅生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查1個(gè)批次，企業(yè)應(yīng)放大生產(chǎn)前 2個(gè)批次） 補(bǔ)充申請(qǐng)：抽樣情況見郵寄資料分類表。 再注冊(cè)：原則上不抽樣。,（5）關(guān)于檢驗(yàn)報(bào)告書 注冊(cè)品種：出省局意見辦結(jié)后，郵寄資料到國(guó)家局。省所檢驗(yàn)報(bào)告書由省所寄到國(guó)家局審評(píng)中心，同時(shí)給申請(qǐng)人和省局各1份。 補(bǔ)充申請(qǐng)：等省所檢驗(yàn)報(bào)告書出來后，省局才出意見。省所檢驗(yàn)報(bào)告書原件由省所主送到省局3份（1份省局存檔，2份連同省局意見等返還給申請(qǐng)人），省所同時(shí)給申請(qǐng)人1份。,( 6）關(guān)于申請(qǐng)表 每份申請(qǐng)表需加蓋申報(bào)單位公章和騎縫章，同時(shí)提交電子版給省局（目的：核紙質(zhì)資料數(shù)據(jù)核對(duì)碼和電子版的一致性，電子版格式*.rvt）。 注冊(cè)和再注冊(cè)申請(qǐng)必須 個(gè)規(guī)格個(gè)申請(qǐng)

11、表。 注冊(cè)申請(qǐng)表（新藥、仿制）：5份原件：省局存檔1份、企 業(yè)存檔1份、郵寄國(guó)家局三份 補(bǔ)充申請(qǐng)表： 國(guó)家局審批3份原件：省局存檔1份、企業(yè)存檔1份、郵寄國(guó)家局1份。 省局審批3份原件： 省局存檔1份、企業(yè)存檔1份、郵寄國(guó)家局備案1份。 省局備案2份原件： 省局存檔1份、企業(yè)存檔1份。 再注冊(cè)申請(qǐng)表：原件2份或3份均可。（省局存檔1份、企業(yè)存檔1份、再注冊(cè)受理后不予批準(zhǔn)的品種報(bào)國(guó)家局1份）,（7）申請(qǐng)表填寫易犯錯(cuò)的地方 需保證填報(bào)軟件是最新發(fā)布的，可到以下網(wǎng)址了解最新情況，下載報(bào)盤程序 （7.1）注冊(cè)申請(qǐng)表：生產(chǎn)許可證和GMP證書的編號(hào)、若新藥，新藥證書申請(qǐng)人處易出錯(cuò)（舉例： ）。 （7.2）

12、補(bǔ)充申請(qǐng)表：原文號(hào)，原標(biāo)準(zhǔn)（指目前有效的文號(hào)和標(biāo)準(zhǔn)）、包裝規(guī)格項(xiàng)、申請(qǐng)內(nèi)容、申請(qǐng)理由、（舉例： ）。 （7.3）再注冊(cè)申請(qǐng)表：原文號(hào)，原標(biāo)準(zhǔn)（指目前有效的文號(hào)和標(biāo)準(zhǔn)）、包裝規(guī)格項(xiàng)、原料藥來源等（舉例： ）。,（7.4）研制情況申報(bào)表： 如實(shí)填寫，處方工藝、質(zhì)量研究的地點(diǎn)。研究主要儀器設(shè)備型號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品、樣品試制的地點(diǎn)、批號(hào)、批量及試制量、使用量和剩余量、試制的主要設(shè)備名稱、型號(hào)、設(shè)備的主要參數(shù)等 （7.5）生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表：填寫注意事項(xiàng) 該表最后一頁其他項(xiàng)填寫的要求：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批次的生產(chǎn)批號(hào)（可待定）、批量、該批次涉及的檢驗(yàn)設(shè)備名稱、型號(hào)；生產(chǎn)過程中所用的生產(chǎn)設(shè)備的，名稱、型號(hào)、該設(shè)

13、備的生產(chǎn)能力等。同生產(chǎn)線的其他品種情況因如實(shí)填寫等,二、藥品注冊(cè)涉及主要部門,藥品注冊(cè)涉及的部門有省政務(wù)中心省藥監(jiān)局行政審批辦公室、藥品注冊(cè)處、省藥品審核認(rèn)證中心、省藥品檢驗(yàn)所。 （一）行政審批辦 新藥、仿制、補(bǔ)充申請(qǐng)的形式審查和受理工作，不需現(xiàn)場(chǎng)核查和抽樣的補(bǔ)充申請(qǐng)出具初審意見（改變藥品有效期除外）；將省局審核審批結(jié)果送達(dá)企業(yè)。 （二）藥品注冊(cè)處 1.辦理行政審批辦已受理品種，將省局審核審批結(jié)果轉(zhuǎn)交行政審評(píng)辦。 （1.1） 負(fù)責(zé)藥品再注冊(cè)形式審查、受理審核、出具省局審批的初審意見。 （1.2） 需現(xiàn)場(chǎng)核查的品種轉(zhuǎn)省審核認(rèn)證中心辦理（簡(jiǎn)稱中心），結(jié)合中心返回的現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告（補(bǔ)充申請(qǐng)等樣品檢驗(yàn)合

14、格報(bào)告）出具初審意見,。 （1.3 ）僅需抽樣品種由注冊(cè)處抽樣后企業(yè)送省藥檢所檢驗(yàn)，根據(jù)省所樣品檢驗(yàn)報(bào)告書出具初審意見。 2.中藥品種保護(hù)（初次申請(qǐng)、延長(zhǎng)保護(hù)）受理審核。 3.直接接觸藥品的包裝材料和容器、藥用輔料的受理審核。 4.審批和管理醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑和省內(nèi)調(diào)劑。 5.監(jiān)督實(shí)施藥物非臨床研究、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 6.藥品說明書和標(biāo)簽的實(shí)樣備案審核。 7.其他：負(fù)責(zé)已批品種（根據(jù)596號(hào)文）的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、國(guó)家局藥審中心審評(píng)符合規(guī)定要求省局進(jìn)行的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、負(fù)責(zé)外省委托的現(xiàn)場(chǎng)核查等、處理企業(yè)來文來函，檔案查詢（企業(yè)和中心）。,（三）藥品審核認(rèn)證中心 根據(jù)省局注冊(cè)處下達(dá)的現(xiàn)場(chǎng)核查通知

15、進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查并將核查結(jié)果報(bào)告注冊(cè)處。 （四）省藥檢所 根據(jù)省局出具的樣品檢驗(yàn)通知書和（或）抽樣單進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和（或）標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。,三、 一些規(guī)范性文件的理解,（一）印發(fā)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定的通知（國(guó)食藥監(jiān)注2008255號(hào)） 現(xiàn)場(chǎng)核查（分為研制現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查）： 1. 注冊(cè) （1）新藥（含新藥管理）報(bào)臨床：研制現(xiàn)場(chǎng)核查，不抽樣。 提交省局研制情況申報(bào)表原件5份（省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國(guó)家局2份） （2）新藥（含新藥管理）報(bào)生產(chǎn)： 直接報(bào)生產(chǎn)：研制現(xiàn)場(chǎng)核查，抽研制三批。 臨床后報(bào)生產(chǎn)：研制現(xiàn)場(chǎng)核查（含臨床試驗(yàn)核查），抽研制3批。 提交省局研制情況申報(bào)表原件5份

16、（省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國(guó)家局2份）,(3) 仿制：研制現(xiàn)場(chǎng)核查+生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 提交省局研制情況申報(bào)表和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表原件各5份（省局存檔各1份，認(rèn)證中心存檔各1份，企業(yè)存檔各1份，報(bào)國(guó)家局各2份） (4) 仿制（口服制劑）：做完生物等效性試驗(yàn)后 需到省局注冊(cè)處申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)核查，同時(shí)提交4份研制情況申報(bào)表原件給省局（省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國(guó)家局2份）生物等效性資料一套（核查后返還企業(yè)），省局出具核查報(bào)告后，將核查報(bào)告連通生物等效性資料（提供100%圖譜）一起郵寄到國(guó)家局藥品審評(píng)中心。,2. 補(bǔ)充申請(qǐng)：見附表，均為生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。生產(chǎn)現(xiàn)

17、場(chǎng)檢查申請(qǐng)表原件4份（省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國(guó)家局1份）。 (1) 省局直接進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（變更生產(chǎn)場(chǎng)地，技術(shù)轉(zhuǎn)讓等） (2) 國(guó)家局審評(píng)完畢通知省局進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（改生產(chǎn)工藝等） 3. 再注冊(cè)：必要時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。,4. 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查類型 (1) 報(bào)仿制：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表5份，省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國(guó)家局2份。 (2) 已批品種：均需向注冊(cè)處申請(qǐng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的請(qǐng)示原件1份 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表3份，省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份+ 2份批件及其附件的復(fù)印件）省局和認(rèn)證中心各1份）。 依據(jù)“國(guó)食藥監(jiān)注【2007】596號(hào)

18、”文，與省所上市前三批抽樣相結(jié)合，省局抽生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批次樣品，另外2批樣品由省所抽樣；藥品批準(zhǔn)文號(hào)的范圍為2007年10月1日前受理2007年10月1日后獲得文號(hào)注冊(cè)申請(qǐng)過程中未進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種。,（3）補(bǔ)充申請(qǐng)：見附表，均為生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表原件4份（省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國(guó)家局1份）。分兩種：第一是省局直接進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（變更生產(chǎn)場(chǎng)地，技術(shù)轉(zhuǎn)讓等）；第二是國(guó)家局審評(píng)完畢通知省局進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（改生產(chǎn)工藝等） （4）待批品種或其他 待批品種指2007年10月1日之后受理但未進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查品種，由國(guó)家局藥品審評(píng)中心通知企業(yè)（轉(zhuǎn)報(bào)省局）或直接

19、通知省局（轉(zhuǎn)報(bào)企業(yè)）進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。 5. 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中處方工藝來源 復(fù)印注冊(cè)申報(bào)資料中的處方、工藝、工藝流程圖、凍干曲線（限凍干）、原輔料來源。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，核查注冊(cè)申報(bào)的處方工藝與現(xiàn)場(chǎng)核查處方工藝的一致性。,（二）關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定的通知（國(guó)食藥監(jiān)注2009518號(hào)） 詳見吳華兵副處長(zhǎng)講義。強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，若為技術(shù)轉(zhuǎn)讓的轉(zhuǎn)出方，至少須向轉(zhuǎn)出方省局提出技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請(qǐng)?jiān)?，全體股東同意轉(zhuǎn)出的知情同意書簽名原件份，技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同份，批件及其附件的復(fù)印件份。 （三）關(guān)于印發(fā)中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定的通知 (國(guó)食藥監(jiān)注20083號(hào)), 關(guān)于印發(fā)中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則的通知（國(guó)食藥監(jiān)注【200

20、9】57號(hào)） 詳見鄭才成副處長(zhǎng)講義。,（四）關(guān)于實(shí)施藥品注冊(cè)管理辦法有關(guān)事宜的通知(國(guó)食藥監(jiān)注【2007】596號(hào)) 節(jié)選：四、2007年10月1日前受理的申請(qǐng)生產(chǎn)的對(duì)除治療類大容量化藥注射劑、中藥注射劑、多組分生化注射劑和生物制品之外的其他注冊(cè)申請(qǐng)，在通過技術(shù)審評(píng)后，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)，由各省（區(qū)、市）局組織開展生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和首批產(chǎn)品的抽驗(yàn)工作，檢驗(yàn)合格后方可上市銷售。首批產(chǎn)品的抽驗(yàn)可結(jié)合各?。▍^(qū)、市）年度藥品抽驗(yàn)計(jì)劃一并進(jìn)行，具體工作程序和要求由各?。▍^(qū)、市）局自行制定。五、2007年10月1日起，根據(jù)新辦法獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)的品種，其藥品標(biāo)準(zhǔn)即為正式標(biāo)準(zhǔn)。此前已批準(zhǔn)的藥品試行標(biāo)準(zhǔn)，仍按照原藥品注

21、冊(cè)管理辦法關(guān)于藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正的程序和要求，申報(bào)和辦理藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正。,關(guān)于已批品種的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 第一步：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（以文號(hào)計(jì)）：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表3份，省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份+ 2份批件及其附件的復(fù)印件（省局和認(rèn)證中心各1份）（依據(jù)國(guó)食藥監(jiān)注【2007】596號(hào)文，與省所上市前三批抽樣相結(jié)合，省局抽生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批次樣品，另外2批樣品由省所抽樣；藥品批準(zhǔn)文號(hào)的范圍為2007年10月1日前受理2007年10月1日后獲得文號(hào)注冊(cè)申請(qǐng)過程中未進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種。 第二步：省局生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告 + 企業(yè)主動(dòng)送到注冊(cè)處的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批次的1份省所檢驗(yàn)報(bào)告書原件-省局出具同

22、意藥品注冊(cè)生產(chǎn)通知書-企業(yè)才能生產(chǎn)銷售該品種。,（五）關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)使用丁基膠塞的頭孢類注射劑監(jiān)督管理的通知 (國(guó)食藥監(jiān)辦【2008】765號(hào)) 目的：為解決頭孢類注射劑澄清度問題，加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)使用丁基膠塞的監(jiān)管。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)的相容性實(shí)驗(yàn)確定的丁基膠塞生產(chǎn)藥品，若變更丁基膠塞的生產(chǎn)廠家，應(yīng)對(duì)藥品與變更的丁基膠塞相容性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，符合要求并報(bào)所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門備案后方可使用。,中檢所制定的注射用頭孢曲松鈉與丁基膠塞相容性加速實(shí)驗(yàn)方法如下：取注射用頭孢曲松鈉，于60恒溫箱內(nèi)，倒置放置5天，取出后測(cè)定樣品溶液的澄清度，應(yīng)小于1#濁度標(biāo)準(zhǔn)液。 注射用頭孢曲松

23、鈉生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)此方法，在選擇丁基膠塞生產(chǎn)藥品時(shí)進(jìn)行相容性實(shí)驗(yàn)，并對(duì)購(gòu)入的每批丁基膠塞和生產(chǎn)的每批藥品出廠前，依此方法進(jìn)行檢驗(yàn)，合格后方可出廠。對(duì)于其他頭孢類注射劑，藥品生產(chǎn)企業(yè)可參考該方法，自行建立適宜的快速驗(yàn)證方法。 節(jié)選：本通知下發(fā)后，各地食品藥品監(jiān)督管理部門要加大對(duì)2009年1月1日以后生產(chǎn)的頭孢類注射劑，特別是注射用頭孢曲松鈉的抽驗(yàn)力度，重點(diǎn)對(duì)生產(chǎn)環(huán)節(jié)產(chǎn)品的澄清度開展監(jiān)督抽驗(yàn)，監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行有關(guān)規(guī)定，確保產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)違法違規(guī)生產(chǎn)的，一經(jīng)查實(shí)，依法處理。,（六）藥品注冊(cè)形式審查一般要求（試行）(國(guó)食藥監(jiān)注【2005】385號(hào)) 對(duì)申報(bào)資料的形式審查（包括企業(yè)自查）仍有指導(dǎo)意

24、義，從事注冊(cè)人員必須熟悉該文件。值得注意的是，有些規(guī)定與現(xiàn)在的要求不一致，應(yīng)辨證對(duì)待。有疑問，可咨詢省局注冊(cè)處。如申請(qǐng)表規(guī)格的填寫：原文是“申請(qǐng)注冊(cè)的藥品有多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)提交資料是否獨(dú)立成套確定規(guī)格項(xiàng)填寫一個(gè)或多個(gè)規(guī)格：各規(guī)格獨(dú)立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號(hào)；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個(gè)規(guī)格，只發(fā)給一個(gè)受理號(hào)?！爆F(xiàn)在的要求是一個(gè)規(guī)格填一個(gè)申請(qǐng)表，可共用一套申報(bào)資料。,該文中對(duì)原始編號(hào)的規(guī)定是這樣描述的：原始編號(hào)的編寫應(yīng)符合下列要求： 新編原始編號(hào)：申請(qǐng)臨床試驗(yàn)或免臨床直報(bào)生產(chǎn)的新的注冊(cè)申請(qǐng)，編寫新的原始編號(hào)； 使用原受理號(hào)：對(duì)完成臨床試驗(yàn)報(bào)生產(chǎn)，應(yīng)采用原臨床受理號(hào)；對(duì)生產(chǎn)批件

25、上有原始編號(hào)的，補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)應(yīng)采用該原始編號(hào)。 證明性文件的要求詳見該文件。 該文對(duì)免臨床直接申請(qǐng)生產(chǎn)的要求如下：（1）中藥注冊(cè)分類8改劑型，如屬工藝沒有質(zhì)的改變，申請(qǐng)人提出免做臨床試驗(yàn)，且申報(bào)資料和樣品符合辦法報(bào)生產(chǎn)要求的，申報(bào)階段即可確定為“生產(chǎn)”。（2）化學(xué)藥品5類大小針互換，符合免臨床試驗(yàn)要求的，申報(bào)階段可確定為“生產(chǎn)”。,（3）化學(xué)原料藥3類制劑6類的申請(qǐng)，其原料藥可以申請(qǐng)免臨床。按照辦法附件二的要求，同時(shí)申請(qǐng)化學(xué)藥品3類原料藥和化學(xué)藥品6類制劑的注冊(cè)，其原料藥的注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)生產(chǎn)的要求，申請(qǐng)人應(yīng)包括藥品生產(chǎn)企業(yè)（機(jī)構(gòu)1），并具有原料藥的生產(chǎn)范圍，同時(shí)應(yīng)試制不少于3批中試以上規(guī)模

26、的樣品。（4）對(duì)免臨床直接申請(qǐng)生產(chǎn)的品種，受理時(shí)必須注意查詢有無“關(guān)門”情況。對(duì)可能即將“關(guān)門”的品種，應(yīng)當(dāng)在受理前將最后的數(shù)據(jù)查詢結(jié)果頁面打印下來，作為未關(guān)門的憑據(jù)，附在受理通知書之后，以備日后核查。,關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)： 一份藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表中可以同時(shí)填報(bào)多項(xiàng)由同一技術(shù)審評(píng)部門（指國(guó)家藥典委員、藥品審評(píng)中心、中國(guó)藥品生物制品檢定所）審評(píng)的注冊(cè)事項(xiàng)；報(bào)不同技術(shù)審評(píng)部門的申請(qǐng)事項(xiàng)應(yīng)分別填寫不同的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表，作為不同申請(qǐng)，分別報(bào)送。多個(gè)品種申請(qǐng)同一事項(xiàng)、且無需技術(shù)審評(píng)的，可一并申請(qǐng)，填寫一張申請(qǐng)表。填寫方式為“等25個(gè)品種30個(gè)規(guī)格”，并應(yīng)提供品種目錄表（列明：藥品名稱、規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)、劑型等）。例

27、如改變企業(yè)名稱、生產(chǎn)場(chǎng)地等。 辦法附件四注冊(cè)事項(xiàng)中未列事項(xiàng)，可選“其他”項(xiàng)，并填入事項(xiàng)說明。如變更在審品種企業(yè)名稱，變更生產(chǎn)地址名稱等。 關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)表：必須填寫完整以下幾項(xiàng):(1)擬補(bǔ)充申請(qǐng)的內(nèi)容， 應(yīng)當(dāng)盡可能具體地填寫變更后的各項(xiàng)內(nèi)容。（2）原批準(zhǔn)注冊(cè)的內(nèi)容， 應(yīng)當(dāng)具體填寫與變更內(nèi)容相對(duì)的原批準(zhǔn)各項(xiàng)內(nèi)容。（3）申請(qǐng)理由，應(yīng)當(dāng)盡量詳細(xì)闡述擬補(bǔ)充申請(qǐng)的原因。,（七） 關(guān)于印發(fā)已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的通知 （國(guó)食藥監(jiān)注2008242號(hào)） 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)國(guó)家局關(guān)于印發(fā)已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的通知（國(guó)食藥監(jiān)注2008242號(hào)）要求，對(duì)變更進(jìn)行研究驗(yàn)證和評(píng)估。部分補(bǔ)充申

28、請(qǐng)的變更理由不充分、驗(yàn)證研究不完善或申報(bào)資料不完整，影響了審評(píng)、審批的進(jìn)度，或者不能獲得批準(zhǔn)。 樣品要求：一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。,1. 延長(zhǎng)有效期 申報(bào)資料除藥品注冊(cè)管理辦法要求申報(bào)的資料外，還應(yīng)提供以下資料： 1、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品情況：包括批號(hào)、批量、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)量、使用量、剩余量等。 2、穩(wěn)定性研究綜述：包括穩(wěn)定性研究用樣品批號(hào)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器；試驗(yàn)樣品數(shù)據(jù)變化與藥品質(zhì)量相關(guān)性分析等。 3、穩(wěn)定性研究總結(jié)報(bào)告：包括試驗(yàn)方案、試驗(yàn)負(fù)責(zé)人和參加人，試驗(yàn)起訖時(shí)間、

29、試驗(yàn)條件、考察項(xiàng)目、檢測(cè)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果判定。,如果藥品對(duì)溫度、濕度敏感，應(yīng)根據(jù)藥品銷售使用區(qū)域的氣候條件，在按照我國(guó)指導(dǎo)原則進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)（252，60%RH10%RH）的基礎(chǔ)上，考察高溫、高濕情況下的穩(wěn)定性，增做302，RH65%以上的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。難溶性主藥制成的注射液、軟膏劑、乳劑、栓劑、脂質(zhì)體等，在寒冷地區(qū)銷售使用，應(yīng)進(jìn)行低溫凍融試驗(yàn)。 4、連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告（3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告指研究起始和研究結(jié)束的全檢報(bào)告）。 5、長(zhǎng)期試驗(yàn)的全部原始記錄及圖譜（完成審核后歸還企業(yè)）。 6、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,延長(zhǎng)有效期補(bǔ)充申請(qǐng)存在的問題：如某補(bǔ)充申請(qǐng)延長(zhǎng)有效期（由24個(gè)月至36個(gè)月），但所

30、使用的樣品批次仍為申請(qǐng)注冊(cè)上市的中試規(guī)模產(chǎn)品，此情形下延長(zhǎng)有效期至36個(gè)月則欠妥。通常，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在批準(zhǔn)上市后使用大生產(chǎn)規(guī)模的批次繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，此時(shí)需提供大生產(chǎn)規(guī)模穩(wěn)定性數(shù)據(jù)才有可能支持36個(gè)月有效期。還有一種較常見的情況是，在建立或延長(zhǎng)有效期時(shí)，長(zhǎng)期試驗(yàn)缺少對(duì)有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物等關(guān)鍵指標(biāo)的考察，此時(shí)無法全面評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量隨時(shí)間的變化，因此無法支持所申請(qǐng)的有效期。,2. 改變?cè)纤幃a(chǎn)地 變更前后原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）應(yīng)保持一致。變更原料藥產(chǎn)地后，制劑質(zhì)量不得發(fā)生變化，藥物溶出/釋放行為或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致，不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的

31、新的雜質(zhì)，穩(wěn)定性不得較原制劑降低。 申報(bào)資料除藥品注冊(cè)管理辦法要求申報(bào)的資料外，還應(yīng)提供以下資料： 1、新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,2、新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量對(duì)比研究資料，重點(diǎn)比較原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）和雜質(zhì)是否發(fā)生變化、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法是否相同。 3、對(duì)變更原料藥產(chǎn)地后藥品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)變更前后藥品制劑質(zhì)量比對(duì)研究，證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化。 4、對(duì)使用新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的13批制劑進(jìn)行36個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較的資料。,3. 變更包材 變更包材的主要驗(yàn)證工作是穩(wěn)定性研究，

32、應(yīng)參照已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)的要求提交相應(yīng)的穩(wěn)定性研究資料證明包材變更對(duì)藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，一般情況下，口服制劑、外用制劑的變更包材申請(qǐng)不需要提供處方、工藝研究資料。但是，注射液的包材選擇和滅菌條件選擇密切相關(guān)，由于一些材質(zhì)的包材不能耐受過度殺滅條件，注射液變更包材如申報(bào)資料中未提供滅菌工藝資料，則無法評(píng)價(jià)包材變更的合理性。基于產(chǎn)品的耐熱性及臨床應(yīng)用情況，目前對(duì)氯化鈉注射液及滅菌注射用水兩個(gè)品種的滅菌條件要求達(dá)到F012，其他產(chǎn)品的滅菌條件也至少要達(dá)到F08，由于注射液的滅菌工藝不符合上述要求的品種不予批準(zhǔn)，在選擇包材時(shí)需要予以關(guān)注。,備注1：對(duì)于已獲得批準(zhǔn)上

33、市但規(guī)格不合理的產(chǎn)品，由于規(guī)格不能適應(yīng)臨床需要，應(yīng)逐步淘汰，故不再批準(zhǔn)變更包材、變更處方工藝等的補(bǔ)充申請(qǐng)。 備注2：根據(jù)國(guó)藥管安2000516號(hào)文，藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室新上或改造輸液生產(chǎn)項(xiàng)目時(shí)應(yīng)考慮不宜采用PVC袋子灌裝輸液，聚氯乙烯輸液袋目前已不推薦使用。所以一般申請(qǐng)變更包材為PVC材料的輸液產(chǎn)品，不予批準(zhǔn)。,4. 變更規(guī)格 變更規(guī)格的驗(yàn)證研究要求在已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)中已有詳細(xì)說明，此外，新增規(guī)格還應(yīng)符合SFDA關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函【2004】91號(hào)）的對(duì)規(guī)格的相關(guān)要求，申請(qǐng)人需要注意根據(jù)臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規(guī)

34、格的合理性。一般情況下，超出用法用量范圍的，特別是高于成人單次最大用量的規(guī)格屬于不合理規(guī)格，注射液還包括非常規(guī)體積規(guī)格（例如150ml、4ml等），即使該規(guī)格已有上市或已收入了國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。,根據(jù)目前的認(rèn)知水平，對(duì)于一些質(zhì)量控制存在嚴(yán)重缺陷的藥品或者安全性風(fēng)險(xiǎn)較大的品種，例如部分生化藥注射劑等，如未進(jìn)行充分研究完善藥品的質(zhì)量控制、提供充分依據(jù)論證藥品的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，不再批準(zhǔn)增加規(guī)格、變更包材等補(bǔ)充申請(qǐng)。 對(duì)于已上市的不合理規(guī)格需要逐步整頓規(guī)范，以減少政府和患者的藥費(fèi)支出、避免規(guī)格混亂影響臨床用藥安全。因此，申請(qǐng)人如不能科學(xué)論證規(guī)格的合理性，不要盲目提出增加規(guī)格的申請(qǐng)，否則將不會(huì)被批準(zhǔn)。,5.

35、變更儲(chǔ)存條件： 修改貯藏條件，尤其是放寬儲(chǔ)存條件，應(yīng)提供充分的穩(wěn)定性研究資料證明藥品在擬定的包裝、貯藏條件和有效期內(nèi)，藥品質(zhì)量仍能符合經(jīng)嚴(yán)格論證（如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的專屬性、靈敏度等）的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求，需要注意對(duì)至少3批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品；如果提供的是中試規(guī)模產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還需要詳細(xì)說明理由。放寬儲(chǔ)存條件應(yīng)以不降低藥品的穩(wěn)定性為前提，建議提供變更前后兩種貯藏條件下樣品的穩(wěn)定性對(duì)比研究資料，以分析藥品穩(wěn)定性的差異。,備注：在變更包材、變更規(guī)格、變更處方工藝等補(bǔ)充申請(qǐng)中，一般需要對(duì)變更后的三批樣品進(jìn)行36個(gè)月的加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，對(duì)于不穩(wěn)定的藥物還需要

36、與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。部分補(bǔ)充申請(qǐng)的穩(wěn)定性研究資料不符合要求，例如穩(wěn)定性研究考察項(xiàng)目不全面，未提供穩(wěn)定性研究具體數(shù)據(jù)（對(duì)于有定量數(shù)據(jù)的指標(biāo)僅描述為符合規(guī)定）和圖譜資料，無法評(píng)價(jià)變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性。,6. 藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場(chǎng)地：申報(bào)資料除藥品注冊(cè)管理辦法要求申報(bào)的資料外，還應(yīng)提供以下資料： 1、變更生產(chǎn)場(chǎng)地前、后的生產(chǎn)工藝。 2、生產(chǎn)場(chǎng)地變更后生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資料。 3、變更前后至少三批樣品的質(zhì)量比對(duì)和36個(gè)月加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)比對(duì)資料（如無變更前生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的樣品，可與上市同品種比對(duì)）。 4、如變更生產(chǎn)場(chǎng)地后生產(chǎn)工藝發(fā)生變化影響藥品質(zhì)量，應(yīng)按變更影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝申報(bào)

37、補(bǔ)充申請(qǐng)。,7. 個(gè)案分析 （7.1） 頭孢克肟膠囊變更處方中的輔料：由原“預(yù)膠化淀粉”變更為“”淀粉、硬脂酸鎂、輕質(zhì)液狀石蠟。 退審理由：申報(bào)資料未提供變更前后產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、溶出度（包括溶出度曲線）等關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的比較研究數(shù)據(jù)，也未提供相應(yīng)研究資料證實(shí)處方調(diào)整后是會(huì)對(duì)藥物體內(nèi)行為產(chǎn)生影響，不能全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，進(jìn)而不能明確處方工藝變更的合理性。 （7.2） 注射用奧扎格雷鈉增加規(guī)格（增加的規(guī)格為市面上有售的） 退審理由：在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝（無菌保證水平SAL10E-6)的劑型。對(duì)于奧扎格雷鈉，目前已有終端滅菌工

38、藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產(chǎn)工藝，無菌保證水平低，本品屬于劑型不合理，故不批準(zhǔn)相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)。,（八） 關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知（國(guó)食藥監(jiān)注20087號(hào)） 具體內(nèi)容詳見張輝老師講義 。 個(gè)案分析： 1. 注射用阿魏酸鈉鈉仿制 退審理由：在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝（無菌保證水平SAL10E-6)的劑型。對(duì)于阿魏酸鈉，目前已有終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產(chǎn)工藝，無菌保證水平低于已上市產(chǎn)品，劑型選擇不合理。,2. 注射用硫酸奈替

39、米星仿制 退審理由之一：有研究顯示，硫酸奈替米星注射液或硫酸奈替米星氯化鈉注射液可以耐受115度30分鐘等具有可靠無菌保障水平的終端滅菌過程。經(jīng)檢索，USP31等國(guó)外藥典也只收載本品注射液，申報(bào)資料未從無菌保障水平的角度論證本品劑型的合理性，本品不符合目前注射劑的相關(guān)技術(shù)要求。,3.鹽酸格拉司瓊注射液 仿制 退審理由：經(jīng)審查，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定，不批準(zhǔn)本注冊(cè)申請(qǐng)。理由如下：經(jīng)審評(píng)，本品采用10030分鐘的滅菌條件，且未對(duì)該工藝的無菌保證水平進(jìn)行驗(yàn)證，不符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）的有關(guān)規(guī)定。 終端滅菌條件（ F08 ）（相關(guān)文獻(xiàn)） 100 1000分鐘 105 320分鐘

40、 112 63.5分鐘 115 30分鐘 116 25.3分鐘 118 16分鐘 120 10分鐘 121 8分鐘 122 6.4分鐘 123 5分鐘,4. 注射用三氧化二砷 化藥5類 退審理由：本品所用原料藥三氧化二砷為國(guó)內(nèi)化工有限公司生產(chǎn)的分析純產(chǎn)品，未參照化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求等進(jìn)行研究和控制，不符合規(guī)定。 該文節(jié)選若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，除提供相關(guān)的證明性文件外，應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等。精制的主要目標(biāo)是降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，故應(yīng)對(duì)精制后樣

41、品按照化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行規(guī)范的雜質(zhì)研究。,（九） 熟悉各類指導(dǎo)原則和中國(guó)藥典內(nèi)容 個(gè)案分析 1. 聚甲酚磺醛溶液（化藥6類）注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見之一：經(jīng)審查，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法的有關(guān)規(guī)定，不批準(zhǔn)本注冊(cè)申請(qǐng)。理由如下：本品用于陰道沖洗，按照藥典規(guī)定應(yīng)采用注射用水配制，并采用無菌制劑的生產(chǎn)工藝，本品處方和工藝設(shè)計(jì)均不符合規(guī)定。 2. 甲硝唑氯已定洗劑 （化藥6類）注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：本品用于陰道沖洗，按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄IS規(guī)定，用于腔體沖洗應(yīng)符合沖洗劑相關(guān)規(guī)定，采用注射用水配制，并符合無菌要求。本品僅采用普通水配制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只進(jìn)行了微生物限度檢查，處方工藝和質(zhì)

42、量控制均不符合藥典規(guī)定。,3. 鹽酸安溴索糖漿注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：本品為糖漿劑，中國(guó)藥典2005版二部附錄K規(guī)定“糖漿劑含蔗糖量應(yīng)不低于45%（g/ml）”而本品處方中不含蔗糖，與上述規(guī)定不符。 4. 雙唑泰陰道泡騰片 （化藥6類）注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：1 本品質(zhì)量研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)中未考察有關(guān)物質(zhì)，缺少主要質(zhì)控項(xiàng)目。2本品處方中活性成分為水難溶性藥物，處方、工藝研究及質(zhì)量研究均未考察溶出度。研究工作存在嚴(yán)重缺陷。 5. 頭孢克洛干混懸劑化藥6類）注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：頭孢克肟屬難溶性藥品，申報(bào)資料未進(jìn)行溶出度研究。溶出度為難溶性口服固體制劑的重要質(zhì)控指標(biāo)，現(xiàn)有資料不能充分支持對(duì)本品的技術(shù)評(píng)價(jià)，不符

43、合進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基本條件。,四. 問題解答,（一）關(guān)于臨床試驗(yàn) 1. 藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)的例數(shù)要求是什么? 藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,并且不得少于注冊(cè)管理辦法附件規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù).罕見病、特殊病種等情況,要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的,應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出,并經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn). 例數(shù)需同時(shí)滿足兩個(gè)條件,一是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的例數(shù),一是法規(guī)中規(guī)定的例數(shù).特殊情況需申報(bào)時(shí)提出并說明.,2. 對(duì)臨床試驗(yàn)的承擔(dān)單位有什么要求？ 應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格并包含相應(yīng)專業(yè)的機(jī)構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。國(guó)家認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的名

44、稱和專業(yè)可以從網(wǎng)上國(guó)家局?jǐn)?shù)據(jù)庫中查詢到。對(duì)于預(yù)防性的疫苗，目前還沒有SFDA認(rèn)定的臨床基地，有關(guān)部門正在進(jìn)行研究制訂相關(guān)規(guī)定。目前申請(qǐng)人應(yīng)在申請(qǐng)臨床的時(shí)候還需同時(shí)遞交與CDC的臨床試驗(yàn)協(xié)議。 3. 藥物臨床試驗(yàn)用的藥品生產(chǎn)的要求是什么？ 應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。 藥品的質(zhì)量由申請(qǐng)人負(fù)責(zé)。,4. 對(duì)藥物臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的要求是什么？ 申請(qǐng)人可以按照其擬定的臨床試驗(yàn)用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)用的藥物，也可以委托本辦法確定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)：疫苗類制品、血液類制品、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應(yīng)當(dāng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)

45、督管理局制訂的藥品檢測(cè)所進(jìn)行檢驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。 藥品監(jiān)督管理部門可以對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物抽查檢驗(yàn)。 化學(xué)藥品單獨(dú)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的，不需進(jìn)行藥品檢驗(yàn)；生物制品單獨(dú)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的，需要進(jìn)行藥品檢驗(yàn)。,5. 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥如何選擇? 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是國(guó)家已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。對(duì)必須要從國(guó)外購(gòu)進(jìn)的藥品，需經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并經(jīng)過口岸藥檢所檢驗(yàn)合格方可用于臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)陽性對(duì)照藥品的選擇一般應(yīng)按照以下順序進(jìn)行： 原開發(fā)企業(yè)的品種； 具有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的品種； 活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種； 作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種。 建議關(guān)注藥品

46、審評(píng)中心已經(jīng)開展和進(jìn)行中的“十五”重點(diǎn)攻關(guān)課題關(guān)于抗感染、抗腫瘤和心血管藥物臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品的示范研究、藥物臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品申報(bào)資料電子提交。,6. 申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)前如何備案? 申請(qǐng)人在藥物臨床實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將已確定的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本等報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案，并抄送臨床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 國(guó)家局備案到行政受理服務(wù)中心，資料包括備案說明、臨床批件、已簽署的試驗(yàn)方案、CRF、主要研究單位名單、知情同意書、倫理批件、倫理名單、申請(qǐng)人的三證；省局備案

47、到省級(jí)藥品申請(qǐng)中心或相關(guān)部門，備案資料可郵寄。,7. 申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)完成后應(yīng)做些什么？ 申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告及其數(shù)據(jù)庫。 8. 藥物臨床試驗(yàn)批件的有效期是多長(zhǎng)時(shí)間？ 臨床批件的有效期是3年。逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)重新申請(qǐng)。,9. 是否可以提出減免臨床試驗(yàn)或生物等效性試驗(yàn)的申請(qǐng)？ 可以。藥物臨床試驗(yàn)的受試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目并不得少于本辦法附件規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)。罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理

48、局審查批準(zhǔn)。 注冊(cè)管理辦法附件一（中藥、天然藥物制劑）：由于中藥、天然藥物的多樣性和復(fù)雜性，在申報(bào)時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)進(jìn)行必要的相應(yīng)研究。如果減免試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)充分說明理由。 注冊(cè)管理辦法附件二（化學(xué)藥品）：減免臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)藥品注冊(cè)時(shí)一并提出，并詳細(xì)列出減免臨床試驗(yàn)的理由及其相關(guān)資料。對(duì)于已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，除注冊(cè)管理辦法規(guī)定可以減免臨床試驗(yàn)的情況外，一般不再批準(zhǔn)減免試驗(yàn)。如完成臨床試驗(yàn)確有困難的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出申請(qǐng)，詳細(xì)說明減免臨床試驗(yàn)的依據(jù)和方案，從臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)、已有的安全性、有效性數(shù)據(jù)、試驗(yàn)入組病人可能的情況等各個(gè)方面論證其合理性。,10. 仿制藥還需要做臨床試驗(yàn)嗎？ 注

49、冊(cè)管理辦法附件一（中藥、天然藥物制劑）：仿制藥視情況需要，進(jìn)行不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)。注冊(cè)管理辦法附件二（化學(xué)藥品）：對(duì)于注冊(cè)分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。注冊(cè)管理辦法附件三（生物制品）：一般需進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。 11.什么樣的情況可以考慮免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 注冊(cè)管理辦法附件二：屬于下列二種情況的，可以免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑；（2）不吸收的口服制劑。,12.完成臨床試驗(yàn)或生物等效性試驗(yàn)后的資料上報(bào)到哪里？ 國(guó)產(chǎn)新藥，應(yīng)

50、交省局；仿制藥報(bào)送國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心；進(jìn)口藥報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。 13. 對(duì)于完成臨床試驗(yàn)或生物等效性試驗(yàn)后提交的臨床試驗(yàn)資料有何要求？ 注冊(cè)管理辦法附件二（化學(xué)藥品）：需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，在臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送資料項(xiàng)目28、32以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并按申請(qǐng)資料項(xiàng)目順序排列。 還可參考國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心的相關(guān)說明準(zhǔn)備和提交資料，如關(guān)于提交穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及生物等效性試驗(yàn)資料的重要說明， 注冊(cè)分類6化學(xué)藥品種完成生物等效性試驗(yàn)后的資料整理。,16. 臨床試驗(yàn)時(shí)，報(bào)送虛假藥品注冊(cè)申報(bào)資料和樣品如何處理？ 申請(qǐng)人在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)，報(bào)送虛假藥品注冊(cè)申報(bào)資料和樣品的，藥品監(jiān)督管理部門不予

51、受理或者對(duì)該申報(bào)藥品的臨床試驗(yàn)不予批準(zhǔn)，對(duì)申請(qǐng)人給予警告，1年內(nèi)不受理該申請(qǐng)人提出的該藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，撤銷批準(zhǔn)該藥物臨床試驗(yàn)的批件，并處1萬元以上3萬元以下罰款，3年內(nèi)不受理該申請(qǐng)人提出的該藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。 藥品監(jiān)督管理部門對(duì)報(bào)送虛假資料和樣品的申請(qǐng)人建立不良行為記錄，并予以公布。,17.在藥物臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件怎么辦？ 研究者應(yīng)當(dāng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請(qǐng)人，并及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。 發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)與研究者積極采取治療措施和相應(yīng)的處置，填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表，24小時(shí)內(nèi)上報(bào)。,18.

52、 在什么情形下，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以責(zé)令申請(qǐng)人修改試驗(yàn)方案，暫?；蛘咄Ｖ古R床試驗(yàn)？ 臨床試驗(yàn)有下列情況之一的： (1) 倫理委員會(huì)未履行職責(zé)的； (2) 不能有效保證受試者安全的； (3）未按照規(guī)定時(shí)限報(bào)告嚴(yán)重不良事件的； （4）有證據(jù)證明臨床試驗(yàn)用藥無效的； （5）臨床試驗(yàn)用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的； （6）臨床試驗(yàn)中弄虛作假的； （7）其他違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的情形。,19. 進(jìn)口注冊(cè)臨床試驗(yàn)使用的藥品在試驗(yàn)開始前是否需要檢驗(yàn)？ 申請(qǐng)人可以按照其擬定的臨床試驗(yàn)用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)用藥物，也可以委托SFDA確定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)；對(duì)于疫苗類制品、血液制品和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理

53、局規(guī)定的其他生物制品，應(yīng)當(dāng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。藥品監(jiān)督管理部門可以對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物抽查檢驗(yàn)。申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)。 進(jìn)口化學(xué)藥品的臨床用藥品可以由申請(qǐng)人自行檢驗(yàn)。但疫苗和生物制品需經(jīng)中檢所或制定的藥檢所進(jìn)行檢驗(yàn)。,20. 進(jìn)口注冊(cè)的臨床試驗(yàn)用藥品如何進(jìn)關(guān)？ 憑藥品臨床批件在口岸藥監(jiān)局辦理進(jìn)口藥品通關(guān)單后自海關(guān)進(jìn)口。 21. 哪類藥物可以申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)？ 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)是已在境外注冊(cè)的藥品或者已進(jìn)入期或者期臨床試驗(yàn)的藥物；國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不受理境外申請(qǐng)人提出的尚未在境外注冊(cè)的預(yù)防用疫苗類藥物的

54、國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)； 與國(guó)外同時(shí)申請(qǐng)期臨床試驗(yàn)的，按照法規(guī)可以受理，但應(yīng)以充分的臨床前資料和其他臨床資料作為支持。在審評(píng)會(huì)期間應(yīng)盡量提供正在進(jìn)行的國(guó)外期臨床數(shù)據(jù)。,22. 國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是否需要做期臨床？ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在批準(zhǔn)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)的同時(shí)，可以要求申請(qǐng)人在中國(guó)首先進(jìn)行期臨床。 如果申請(qǐng)藥物沒有中國(guó)人或者亞洲人PK數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)或者同類藥物顯示有較大的種族差異，會(huì)被要求在中國(guó)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。 23. 國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)束后是否需要提交臨床總結(jié)報(bào)告？ 臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)將完整的臨床試驗(yàn)報(bào)告報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。,24. 申報(bào)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)

55、時(shí)是否需要藥檢所注冊(cè)檢驗(yàn)三批樣品？ 申請(qǐng)注冊(cè)除生物制品外的其他新藥，無需由藥檢所進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。 申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的，按照該條款執(zhí)行。即申請(qǐng)除生物制品外的其他新藥，無需由藥檢所進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，但需要提供出廠檢驗(yàn)報(bào)告；申請(qǐng)生物制品的，需提供一批樣品由藥檢所進(jìn)行檢驗(yàn)。 25. 國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)后，所用臨床試驗(yàn)樣品是否需要國(guó)家局指定的藥檢所檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)？ 疫苗類制品、血液制品，應(yīng)當(dāng)由國(guó)家局指定的藥檢所進(jìn)行檢驗(yàn)。其他藥物臨床試驗(yàn)用樣品可由申請(qǐng)人按照其擬定的臨床試驗(yàn)用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。,26. 國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)與進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)比，對(duì)證明文件有何

56、特殊要求？ 申請(qǐng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的，應(yīng)提供其臨床試驗(yàn)用藥物在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的條件下制備的情況說明。 通常情況下，應(yīng)提供經(jīng)過公證、認(rèn)證的CPP或者GMP證書，如果申請(qǐng)人無法提供臨床試驗(yàn)用藥物的CPP或GMP證書，可以出具一份情況說明，證實(shí)臨床試驗(yàn)用藥物在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的條件下制備。該說明需經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)構(gòu)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證。,27. 實(shí)驗(yàn)過程中的醫(yī)用特殊物品的出入境如何申報(bào)？ (1)醫(yī)用特殊物品是指醫(yī)用微生物、人體物質(zhì)、科研用生物制品、血液及其制品等 涉及人類遺傳資源的易用特殊物品處境，由中國(guó)人類遺傳資源管理辦公室審批。具體規(guī)定可參照人類遺傳資源管理暫行辦法及關(guān)于

57、實(shí)施的有關(guān)問題的通知 。 （2） 國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)中的醫(yī)用特殊物品入境、不涉及人類遺傳資源的醫(yī)用特殊物品處境，由衛(wèi)生部科教司負(fù)責(zé)辦理出入境證明。 （3）其他醫(yī)用特殊物品的出入境請(qǐng)參考關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)用特殊物品出入境管理衛(wèi)生檢疫的通知（衛(wèi)科教發(fā)【2003】230號(hào)）。,28. 國(guó)際多中心臨床研究方案如果有修訂，如何遞交？ 藥品注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)一次性提交，藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理后不得自行補(bǔ)充新的技術(shù)資料；進(jìn)入特殊審批程序的注冊(cè)申請(qǐng)或者涉及藥品安全性的新發(fā)現(xiàn)，以及按要求補(bǔ)充資料的除外。申請(qǐng)人認(rèn)為必須補(bǔ)充新的技術(shù)資料的，應(yīng)當(dāng)撤回其藥品注冊(cè)申請(qǐng)。 在審評(píng)期間，無法遞交修訂的臨床方案。在實(shí)驗(yàn)開始前已經(jīng)修訂的臨床

58、方案，可以在獲得藥物臨床研究批件之后，開始臨床試驗(yàn)之前以臨床備案的方式遞交修訂后的臨床研究方案或者以補(bǔ)充申請(qǐng)的方式遞交。在試驗(yàn)過程中修訂的臨床方案，可以在試驗(yàn)過程中，隨時(shí)遞交臨床方案的備案。,29. 境外申請(qǐng)人在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)如何辦理？ 應(yīng)當(dāng)按照本辦法向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)，并按下列要求辦理： (1) 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)是已在境外申請(qǐng)人提出的尚未在境外注冊(cè)的藥品或者已進(jìn)入期或者 期臨床試驗(yàn)的藥物；國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不受理境外申請(qǐng)人提出的尚未在境外注冊(cè)的預(yù)防用疫苗類藥物的國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。 (2) 國(guó)家愛食品藥品監(jiān)督管理局在批準(zhǔn)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試

59、驗(yàn)的同時(shí)，可以要求申請(qǐng)人在中國(guó)首先進(jìn)行期臨床試驗(yàn)；,(3) 在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，在任何國(guó)家發(fā)現(xiàn)與該藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和非預(yù)期不良反應(yīng)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定及時(shí)報(bào)告國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局； (4) 臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)將完整的臨床試驗(yàn)報(bào)告報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管局； (5) 國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)取得的數(shù)據(jù)用于在中國(guó)進(jìn)行藥品注冊(cè)申請(qǐng)的，應(yīng)當(dāng)符合本辦法有關(guān)臨床試驗(yàn)的規(guī)定并提交國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的全部研究資料。 藥品多中心臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)按照相關(guān)藥品注冊(cè)程序進(jìn)行。,30. 化學(xué)藥品臨床研究一般要求？ 1. 屬注冊(cè)分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求； 臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：期為20至30例，期為100例，期為300例，期為2000例。 避孕套的期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行：期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6