(第21講)特殊類型糖尿病.ppt

1、、糖尿病基礎(chǔ)及林爽學(xué)習(xí)班，第21課，特殊型糖尿病，河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，轉(zhuǎn)移蟲，1，1型糖尿病1自身免疫性2特發(fā)性2，2型糖尿病3，特異性糖尿病1基因缺陷引起的胰島細(xì)胞功能異常2基因缺陷引起的胰島素作用3胰腺外分泌疾病4內(nèi)分泌疾病5藥物及化學(xué)劑引起的糖尿病6感染7特殊型免疫介導(dǎo)糖尿病8其他類型：1。青少年發(fā)病的成人型糖尿病(MODY):有三大以上的家族歷史，符合常染色體遺傳。至少有一名生病的會(huì)員患有25歲的病。糖尿病診斷后至少2年不使用胰島素。2.線粒體基因突變糖尿?。耗赶颠z傳，胰島功能顯示進(jìn)行性衰退，最終需要胰島素伴有神經(jīng)性耳聾，還可能伴有其他需要能量的器官，如肌肉、視網(wǎng)膜和造血系統(tǒng)損傷。

2、胰島素作用的遺傳缺陷特征：胰島素抵抗，明顯的胰島素血癥，經(jīng)常伴有黑皮病。1。a型胰島素抵抗綜合征：胰島素受體的遺傳缺陷在年輕女性中發(fā)現(xiàn)很多，男性發(fā)病率低，女性伴有多囊卵巢。2.矮精靈容貌綜合征：是常染色體遺傳，在近親結(jié)婚中常見。宮內(nèi)發(fā)育緩慢，身體小，皮下脂肪消失，大耳朵，球形眼睛，鼻梁塌陷，面部異常。陰莖或陰蒂肥大。嚴(yán)重的胰島素抵抗，死了一年多。胰島素作用的遺傳缺陷，Raban-Mendenhall綜合征：1956年，Raban和Mendenhall報(bào)道了罕見兒童發(fā)生的極端胰島素抵抗綜合征。經(jīng)常伴有黑刺皮、指甲肥大、牙齒異常、早衰、陰莖或陰蒂肥大。脂肪萎縮性糖尿?。浩は隆⒏箖?nèi)脂肪萎縮、肝脾肥大

3、、嚴(yán)重胰島素抵抗、極度高甘油三酯血癥。胰腺其他病變引起的糖尿病胰腺的炎癥，創(chuàng)傷，腫瘤，手術(shù)引起的胰腺損傷，導(dǎo)致胰島細(xì)胞不足或數(shù)量減少。胰腺纖維囊性疾?。撼Ｈ旧w隱性遺傳、兒童發(fā)病、胰腺具有進(jìn)行性纖維囊胞性變化，并伴有肺、竇囊胞性變化。血色?。撼Ｈ旧w隱性遺傳，小腸過度吸收鐵，體內(nèi)鐵過度沉積。皮膚色素沉著，肝肥大伴硬化，心臟病變化，合并糖尿病約60%-70%(胰鐵沉積，破壞細(xì)胞發(fā)生)。男人比女人多，男人發(fā)病早，重。內(nèi)分泌疾病胰島素分泌不足：腎上腺素，甲狀腺激素，醛固酮，生長抑素。胰島素作用不足：生長激素、葡萄糖皮質(zhì)類固醇、腎上腺素。改善糖原分解和糖酵解：生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰島素、腎上腺素、甲

4、狀腺激素?；瘜W(xué)物質(zhì)柔道糖尿病dihydroxyclothiazide:直接抑制胰島素分泌。利尿引起的低血鉀抑制胰島素分泌。受體阻滯劑：沈德安抑制2受體，減少胰島素分泌。鈣通道阻斷劑：抑制胰島素分泌及胰島素介導(dǎo)的肌肉攝取的葡萄糖。重氮嗪：直接抑制胰島素分泌。其他：苯妥英鈉、環(huán)孢素、氯氟化碳、茶堿、消炎痛、異煙肼、利福平、性激素和避孕藥。糖尿病伴遺傳綜合征Klinefelter綜合征：典型的核型為47XXY其他核型48XXYY、48XXXY、49xxxy、46xx/47xxy、46XY/47XXY等。表型男性，睪丸小，精曲小管發(fā)育不全，不能產(chǎn)生精子，沒有生殖能力。特納綜合征：典型的核型45XO、其

5、他核型45XO/46XXX、45X/47XXX、45X/46XY等。表型為女性，內(nèi)外生殖器發(fā)育不全，常有頸蹼和短頸，腳長低，肘向外翻，第四掌骨短。Down綜合征：先天性愚昧型或21三體癥后群，核型為47XY，智力低，頭短，眼睛裂，眼寬，嘴小，舌外指短，通關(guān)手短。，青少年發(fā)病的成人型糖尿病型相關(guān)基因MODY-1:肝細(xì)胞核因子-4(HNF-4) MODY-2:葡萄糖激酶(GCK) MODY-3:肝細(xì)胞核因子-家族中至少有2人25歲以下發(fā)病，外顯率，90%以上，自然病情緩慢。2型糖尿病樣，一般無酮癥，MODY-1遺傳特征：肝細(xì)胞核因子(HNF)-4基因的點(diǎn)突變。牙齒基因位于20號(hào)染色體長臂的q12部

6、位，牙齒地區(qū)還有腺苷產(chǎn)脫氨酶的基因。林爽特征：肝細(xì)胞核因子(HNF)-4的異常和糖尿病發(fā)病關(guān)系尚不明確。臨床研究發(fā)現(xiàn)這種患者有明顯的胰島功能缺陷，病情惡化，大部分患者需要胰島素治療。MODY-2遺傳特征：葡萄糖激酶(GCK)基因的突變，位于7號(hào)染色體短前臂的P13部位，突變類型包括無意義的突變、誤義突變、缺失等。林爽特征：MODY中最常見的亞型，由基因突變(GCK)引起的GCK結(jié)構(gòu)異常，活性下降，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖升高引起的胰島分泌延遲或消失之間的糖原合成速度下降。林爽癥狀比較輕，病情進(jìn)展緩慢，大部分不需要胰島素治療。MODY-3，遺傳特征：肝細(xì)胞核因子-1基因突變，牙齒基因位于12號(hào)染色體長臂q2

7、2部位，突變類型有突變遷移，無意義的突變，插入，缺失等。林爽特征：肝細(xì)胞核因子-1基因突變糖尿病發(fā)生機(jī)制不明確，可能與胰島素合成障礙有關(guān)。本病進(jìn)展迅速，最終需要胰島素治療。MODY-4胰島素激活因子(IPF)-1的基因突變，胰島素激活因子-1是調(diào)節(jié)胰腺早期發(fā)育和胰島素基因的表達(dá)。IPF-1的異常會(huì)導(dǎo)致胰腺發(fā)育不全、胰島素分泌減少、糖尿病等。MODY-5肝細(xì)胞核因子-1基因突變，病情輕，有合并腎臟的先天性異常和腎功能衰竭。MODY-6和MODY-7的突變基因不為人知。線粒體基因突變糖尿病線粒體DNA線粒體DNA是環(huán)狀的雙鏈，主要編碼氧化磷酸化酶系基因。每個(gè)NDA環(huán)中有13個(gè)氧化磷酸化酶系亞單位基

8、因，2個(gè)與這些基因相關(guān)的rRNA基因，22個(gè)tRNA基因，功能區(qū)占總DNA堿基對(duì)的90%。每個(gè)線粒體含有2到10個(gè)環(huán)狀DNA。線粒體DNA突變半壽命是氧自由基損傷(氧化磷酸化的場所)組織蛋白恢復(fù)能力下降的基因密集，線粒體DNA突變發(fā)病機(jī)理生殖細(xì)胞：精子細(xì)胞線粒體尾部集中，受精時(shí)精子頭部和卵細(xì)胞只融合，結(jié)合者中大部分來自線粒體卵細(xì)胞，子代絕大多數(shù)線粒體DNA來自母體，因此是母系遺傳。子細(xì)胞線粒體雜波質(zhì)性，即子細(xì)胞中線粒體基因的突變型和野型的比例，突變型占優(yōu)勢可以發(fā)病，野型占優(yōu)勢可以不發(fā)病。根據(jù)組織細(xì)胞的不同，分化過程中接受突變線粒體基因的楊怡不同，就會(huì)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)差異。能量代謝旺盛的組織容易患神

9、經(jīng)、視網(wǎng)膜、心肌、骨骼肌、胰島細(xì)胞等疾病。由線粒體基因突變糖尿病線粒體基因突變引起的疾病近100種。其中常見的糖尿病發(fā)生基因突變類型包括線粒體tRNALeu(UUR)，最常見的是nt3243AG，其他罕見的是nt3252AG、3256CT、3260AG、3264TG，其他罕見的點(diǎn)突變包括tRNAGlu nt14709TC、tRNALys nt，發(fā)病機(jī)制，胰島細(xì)胞胰島素分泌不足：葡萄糖刺激胰島素分泌階段如下：葡萄糖載體-2(GLUT-2)葡萄糖從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)。葡萄糖葡萄糖激酶催化形成6磷酸葡萄糖；葡萄糖分解丙酮酸鹽；線粒體氧化磷酸化酶系使其完全氧化，ATP制作。ATP依賴性k通道閉合，膜脫極化；Ca通道打開，細(xì)胞外Ca內(nèi)流流動(dòng)，細(xì)胞內(nèi)Ca增加，促進(jìn)胰島素釋放。胰島素分泌障礙：tRNALeu基因與12S rRNA和16 SRNA相鄰，nt3243前后共13bp(tggcagccgg)是12S rRNA和16s RNA基因轉(zhuǎn)錄的終止因子。連接點(diǎn)。Nt3243AG突變線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子結(jié)合障礙，12S rRNA和16SrRNA基因轉(zhuǎn)錄比例不平衡，影響線粒體氧化磷酸化酶系的功能，細(xì)胞內(nèi)ATP形成減少，影響胰島素分泌。骨骼肌唐山火葬愛：骨骼肌線粒體基因突變，骨骼肌氧化磷酸化酶系的