安維汀---轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療.ppt

1、安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療,主要內(nèi)容,抗血管生成治療重要性 安維汀作用機(jī)制 傳統(tǒng)化療藥生存數(shù)據(jù)比較 安維汀治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要數(shù)據(jù),抗增殖類藥物治療改善了生存但仍然存在不足,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓，藥物遞送,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng),傳統(tǒng)化療模式只針對(duì)腫瘤細(xì)胞，遏制腫瘤細(xì)胞增殖,腫瘤治療的另一重要環(huán)節(jié)是 針對(duì)腫瘤微環(huán)境 抑制腫瘤血管生成,血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要過程,血管生成是貫穿整個(gè)腫瘤生長(zhǎng)過 程的重要特征1 在多種腫瘤類型中，血管生成與 腫瘤進(jìn)展相關(guān)2-5 在腫瘤發(fā)展的不同階段均可激活 血管生成2-5,1. Han

2、ahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin 3:40110,正常微血管系統(tǒng) 腫瘤血管系統(tǒng),腫瘤血管存在多重異常,抗血管生成治療聯(lián)合抗細(xì)胞增殖治療，互相彌補(bǔ)，最大限度地控制和殺滅腫瘤,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓，藥物遞送,殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng),腫瘤血管退化 切斷腫瘤細(xì)胞 營(yíng)養(yǎng)供給,抗血管生成,抗血管生成聯(lián)合抗細(xì)胞增殖 1 1 2 腫瘤治療的新理念,存活血管的正?；?，血漿滲漏 組織間壓藥

3、物遞送,抑制新生和再 生血管的生長(zhǎng) 持續(xù)抑制殘存 和新生腫瘤細(xì)胞,抗血管生成治療聯(lián)合抗細(xì)胞增殖治療最大限度地控制和殺滅腫瘤,腫瘤血管生成非常復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞因子,腫瘤血管生成非常復(fù)雜，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子間的失衡是一個(gè)關(guān)鍵因素 VEGF是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要、最強(qiáng)有力的促血管生成因子,血管生成的調(diào)控,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 表皮生長(zhǎng)因子（EGF） 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 ,血管生長(zhǎng)抑制素（AS） 內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制素（ES） 凝血栓素 ,血管生成抑制因子,促血管生成因子,Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774,VEGF持續(xù)表達(dá)在

4、整個(gè)腫瘤生長(zhǎng)期間起關(guān)鍵作用,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005,VEGF是已知的唯一在整個(gè)腫瘤生命周期中表達(dá)的血管生成因子 1 微環(huán)境中多種因子均通過上調(diào)VEGF合成，促使腫瘤血管生成 腫瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 VEGF持續(xù)表達(dá)，始終是血管生成的

5、重要介導(dǎo)因子 25 隨著腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，可能會(huì)激活第二條血管生成通路1 VEGF在多種腫瘤中過度表達(dá) 肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、膠質(zhì)瘤、 血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的 阻礙抗腫瘤藥物的遞送,精確靶向VEGF是主要的治療策略,抑制VEGF的制劑包括1 抗VEGF 抗體 可溶性VEGFR 抗VEGF受體抗體 小分子酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs) 能精確抑制VEGF的制劑僅抑制VEGF介導(dǎo)的通路，而對(duì)“偏離目標(biāo)”的通路沒有作用24 抑制受體的制劑可能擾亂非VEGF介導(dǎo)的通路27,VEGF 受體,抑制VEGF的抗體,抑制性抗體,可溶性

6、VEGF 受體 (VEGF-TRAP), P, P,P,P, P, P,血管生成,抑制VEGF受體的小分子制劑(TKIs),1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11

7、(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585,安維汀精確抑制VEGF是美國(guó)FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的抗腫瘤血管生成藥物,Hicklin, Ellis. JCO 2005,安維汀：抑制VEGF產(chǎn)生的3個(gè)效應(yīng),腫瘤血管退化 存活血管正?；?抑制新生和再生血管生長(zhǎng),Willett, et al. Nat Med 2004,I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管退化,一項(xiàng)直腸癌患者的I期研究顯示，單劑安維汀注射后能顯著降低微血管密度(p0.05),Willett, et a

8、l. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,每視野血管數(shù),患者,1 2 3 4 5,20 16 12 8 4 0,治療前,第12天,I期研究顯示：安維汀使腫瘤血管正常化,在直腸癌患者中單劑安維汀治療后顯示安維汀使血管正?；?降低微血管密度 增加周細(xì)胞覆蓋 組織間壓(IFP)從15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,安維汀抑制VEGF抑制血管生成，持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng),GNE. Data on file,早期應(yīng)用安維汀，及早阻斷腫瘤血管生長(zhǎng),當(dāng)腫瘤體積大于2mm3時(shí)

9、，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長(zhǎng)并轉(zhuǎn)移，因此，應(yīng)早期應(yīng)用安維汀抗血管生成治療，及早阻斷腫瘤血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期,腫瘤細(xì)胞分泌VEGF等多種因子，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成,擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移,Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971,持續(xù)應(yīng)用安維汀，獲得最大臨床獲益,腫瘤血管生成貫穿于腫瘤生長(zhǎng)的全過程，VEGF是已知唯一在整個(gè)腫瘤生命周期中持續(xù)過度表達(dá)的血管生成因子，因此，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用安維汀抗血

10、管生成治療，以達(dá)到最大的臨床獲益。,Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005,安維汀抑制VEGF，抑制血管生成的臨床效應(yīng),CRC藥物治療進(jìn)展歷程,中位生存時(shí)間,35 30 25 20 15 10 5 0,Months,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治療,依立替康,卡培他濱,奧沙利鉑,1980 1985 1990 1995 2000 2008,Avastin,依立替康：作用機(jī)制及常用聯(lián)合方案,d1,8,15,22 每6周重復(fù),0h 1.5h 24h,5-FU

11、bolus 500mg/m2,LV bolus 20mg/m2,irinotecan 125mg/m2,24h,0h 2h,irinotecan 180mg/m2,FOLFIRI,IFL,LV 200mg/m2,5-FU infusion 600mg/m2,5-FU bolus 400mg/m2,d1, d2 每2周重復(fù),XELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每3周重復(fù),作用機(jī)制：喜樹堿的半合成衍生物，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，細(xì)胞周期特異性藥物， 作用于S期。 常用方案,依立替康治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌研究總結(jié),一線治療 Saltz研究和Douillard研

12、究（V303研究）比較CF/5-FUCPT-11作為一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。 EORTC 40986 比較了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分別為8.5個(gè)月和6.4個(gè)月，中位OS分別為20.1個(gè)月和16.9個(gè)月。 二線治療 CPT-11單藥用于治療5-FU治療失敗的晚期結(jié)直腸癌，患者中位總生存期較最佳支持治療提高23個(gè)月。,奧沙利鉑：作用機(jī)制及常用聯(lián)合方案,FOLFOX4,FOLFOX6,FOLFOX7,mFOLFOX6： Oxaliplatin劑量為85mg/m2,作用機(jī)制：

13、鉑類衍生物，細(xì)胞周期非特異性藥物，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間的交聯(lián)，抑制DNA的合成和復(fù)制。 常用方案：,奧沙利鉑聯(lián)合 5-FU/LV一線治療CRC的III期臨床研究,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s.,6.2 9.0 0.0001,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 p-value,De Gramont, JCO 8/ 2000 #420,19.9 19.4 n.s.,6.1 8.7 0.048,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxaliplatin p-v

14、alue,Giacchetti, JCO 1/ 2000 #200,22.6 49.1 0.0001,16.1 19.7 n.s.,5.3 7.8 0.0001,FU/ LV Bolus (Mayo) FU/ LV inf. + Oxaliplatin p-value,Grothey, ASCO 2002 #252,RR (%),OS (mos),PFS (mos),方案,研究者,小腸,肝臟,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,腫瘤 健康組織,Xeloda,CyD,CE,腫瘤內(nèi)/TP-激活的口服希羅達(dá),Thymidine phosphoryl

15、ase (TP),CE: 羧酸脂酶; CyD: 胞苷脫氨酶; TP: 胸苷酸磷酸化酶,卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效,卡培他濱單藥或聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效不亞于5-FU/LV單藥或聯(lián)合,Van Cutsem et al. JCO 2001 Cassidy et al. J Clin Oncol 2008,卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療mCRC的III期研究,NO16967試驗(yàn)證實(shí)： XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX組； XELOX的總生存期（OS）與 FOLFOX 相近,Rothenberg et al. Ann Oncol 2008,晚期大腸癌的靶向藥物治療,所謂的靶向

16、治療，是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織中的特殊分子，鎖定這些目標(biāo)，用專一性的藥物攻擊，來達(dá)到攻擊并阻斷腫瘤生長(zhǎng)的目的。 抗血管內(nèi)皮生成因子單克隆抗體：Avastin (Bevacizumab) 抗表皮生成因子受體單克隆抗體： Cetuximab (愛必妥) Panitumumab,貝伐珠單抗CRC關(guān)鍵臨床研究,NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC (V1.2011),最新NCCN指南：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療（2010 V2）,初始治療未含貝伐珠單抗， 二線治療可考慮用含貝伐 單抗方案,E3200研究,mCRC一線治療：AV

17、F2107g研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入組（ IFL + 貝伐珠單抗組被證實(shí)安全性良好）,未接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,IFL推注 + 安慰劑(n=411),IFL推注 + 貝伐珠單抗 (n=402),5-FU/LV + 貝伐珠單抗 (n=110),*,主要研究終點(diǎn): OS 次要研究終點(diǎn): PFS、安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復(fù) 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復(fù) 貝伐珠單抗：5mg/kg，每

18、2周1次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL + Placebo IFL + Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + Placebo IFL + Avastin,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,Median PFS,與單用化療

19、比較，貝伐珠單抗組顯著改善PFS和OS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,貝伐珠單抗組顯著提高緩解率,Hurwitz, et al. NEJM 2004,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20,Months,5.5,9.3,7.4,13.5,不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗治療均可顯著獲得PFS的延長(zhǎng),HR=0.44(95% CI: 0.290.67),HR=0.41(95% CI: 0.240.71),K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0

20、.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,Months,p=0.0008,p=0.0001,Proportion progression-free,Proportion progression-free,Ince et al. JNCI 2005;,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗均有OS的獲益,Ince et al. JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 202530,1.0 0.

21、8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),K-Ras wild-type p=0.006,K-Ras mutant p=0.8,AVF2107g: 不同KRAS狀態(tài)的緩解率,60,37,43,41,Response rate (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + Avastin IFL + placebo,n

22、 = 230,Hurwitz et al. oncologist 2009,AVF2107g:安全性概況,*p0.01，與安慰劑相比,Hurwitz et al. NEJM 2004,患者（%）IFL+安慰劑 IFL+貝伐珠單抗 （n=397） （n=393）,任何3/4級(jí)事件 70.4 84.9* 導(dǎo)致研究中止的事件 7.1 8.4 導(dǎo)致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0,AVF2107g: 貝伐珠單抗安全性良好,*p0.05,Hurwitz, et al. NEJM 2004,AVF2107g: 研究結(jié)論,貝伐珠單抗（5mg/kg，1次/2周）聯(lián)合IFL的一線化療方案

23、可顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期； 無論KARS狀態(tài)，患者均有臨床獲益； 貝伐珠單抗并不加重IFL的毒性； 高血壓是最常見的不良反應(yīng)，胃腸道穿孔少見。,mCRC一線：NO16966研究,主要研究終點(diǎn) 貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX/FOLFOX4 的無進(jìn)展生存期優(yōu)于 XELOX/FOLFOX4,Saltz, et al. ASCO 2007,最初為2組 開放標(biāo)記研究,XELOX +安慰劑 n=350,FOLFOX4 +安慰劑 n=351,XELOX + 貝伐珠單抗 n=350,FOLFOX4 + 貝伐珠單抗 n=349,XELOX n=317,FOLFOX4 n=317,當(dāng)貝伐珠

24、單抗III期數(shù)據(jù)公布后， 方案修改為 2x2 安慰劑對(duì)照研究,2003年6月 2004年5月,2004年2月 2005年2月,NO16966: 持續(xù)治療患者PFS更優(yōu),Saltz, et al. JCO 2008,9.4,8.0,PFS estimate,7.9,10.4,PFS GeneralPrimary endpoint,PFS on-treatmentSecondary endpoint,Months,HR=0.83 p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0

25、.8 0.6 0.4 0.2 0,FOLFOX4 or XELOX + placebo,FOLFOX4 or XELOX + Avastin,Avastin-containing arm: separation occurs between the progression-free survival for general vs on-treatment populations after 6 months (vertical arrow),On treatment: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001),Saltz, et al. JCO 2008,NO16966: PFS（總體和持續(xù)治療患者）,05101520,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Probability of being progression-free,Progression-free survival (months),General: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023),NO16966: 貝伐珠單抗組總生存期有延長(zhǎng)趨勢(shì),Saltz,