人類疾病的生化與分子遺傳學(xué)——分子?。貉t蛋白病PPT課件

1、。1，第8章人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)，第1節(jié)分子疾病，第2節(jié)酶蛋白疾病。2、分子病，一種由基因突變引起的蛋白質(zhì)分子質(zhì)量和數(shù)量異常引起的疾病，稱為分子病。分子有很多種。根據(jù)各種蛋白質(zhì)的功能，分子可分為轉(zhuǎn)運蛋白疾病、凝血和抗凝因子缺乏癥、免疫缺陷病、膜蛋白疾病、受體蛋白疾病等。遺傳性酶病，也稱為遺傳性代謝病，是由基因突變引起的酶活性降低或升高而引起的疾病。血紅蛋白病是由珠蛋白的分子結(jié)構(gòu)或合成量異常引起的疾病。它是人類研究最深入、最徹底的分子疾病，是轉(zhuǎn)運蛋白疾病的代表，也是研究人類遺傳性疾病分子機制的最佳模型。據(jù)估計，全世界有超過1億人攜帶血紅蛋白疾病基因。中國南方的發(fā)病率很高，所以。血紅蛋白病是

2、常見的遺傳性疾病之一。1.血紅蛋白病)。4，4，每個紅細(xì)胞含有約2.8億個血紅蛋白分子，每個分子由四個亞基組成，每個亞基由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基組成，即血紅蛋白分子是由兩對珠蛋白肽鏈組成的球形四聚體。正常血紅蛋白1的組成、結(jié)構(gòu)和遺傳控制。人血紅蛋白的組成和發(fā)育變化。鏈狀鏈(鏈):由141個氨基酸組成。鏈狀鏈(鏈):由146個氨基酸組成，這六條不同的珠蛋白鏈可以結(jié)合成六種不同的人血紅蛋白。即HB高爾1 (22) HB高爾2 (22) HB波特蘭(22) HB f (22) HB a (22) HB a2 (22)，其中有兩種亞型的鏈，即甘氨酸a在g3360的第136位，的第136位是丙氨

3、酸。因此，Hb F有兩種類型：2 G 2、2A2、7，類珠蛋白基因可分為兩類：(1)類珠蛋白基因簇，(16p13)類珠蛋白基因簇，(g，a，11p15，2。像珠蛋白基因9。10，11、1 31 32 99 100 141、1 30 31 104 105 146、基因：基因：12、異常血紅蛋白病是指珠蛋白基因突變引起的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了471種異常耀斑。中國已發(fā)現(xiàn)60種，其中20種首次在第三世界報道。雖然異常血紅蛋白疾病種類繁多，但只有約40%的異常血紅蛋白對人體有不同程度的功能障礙。血紅蛋白病的分類和分子基礎(chǔ)。異常血紅蛋白。13，13。鐮狀細(xì)胞性貧血是由DNA錯義突變引

4、起的：GAG谷氨酸HbA GTG纈氨酸HbS HbS在鏈的第六位的形成導(dǎo)致血紅蛋白電荷的改變，血紅蛋白在脫氧作用下聚合形成長桿狀聚合物。使紅細(xì)胞鐮狀，并使紅細(xì)胞鐮狀，導(dǎo)致血液粘度增加，導(dǎo)致血管阻塞的繼發(fā)性癥狀，短暫的劇烈疼痛(肌肉骨骼疼痛、腹痛)，急性大規(guī)模組織損傷，心肌梗塞可致命。鐮狀細(xì)胞變形能力下降會導(dǎo)致溶血。該病有三種基因型：糖化血紅蛋白HBS HBS HBS，(1)異常血紅蛋白型鐮狀細(xì)胞病。14，鐮狀細(xì)胞與血紅蛋白純合。15和80多種不穩(wěn)定血紅蛋白被發(fā)現(xiàn)。由于Hb的不穩(wěn)定性，它容易自發(fā)變性(或在氧化劑的作用下)，形成變性的珠蛋白體。亨氏小體粘附在紅細(xì)胞膜上，導(dǎo)致陽離子通透性增加；此外，

5、由于變形能力降低，當(dāng)紅細(xì)胞通過微循環(huán)時，紅細(xì)胞被阻斷和破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)外溶血。不穩(wěn)定血紅蛋白疾病。16。不穩(wěn)定Hb疾病通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳(不完全顯性)，雜合子可能有臨床表現(xiàn)，純合子是致命的。Hb病的臨床表現(xiàn)與Hb的不穩(wěn)定程度、高鐵血紅蛋白的產(chǎn)生量和不穩(wěn)定Hb的氧親和力有關(guān)。輕度者只服用磺胺類藥物和其他藥物，否則感染時會溶血；重癥患者需要反復(fù)輸血來維持生命。在血紅蛋白膜中，肽鏈中組氨酸或與血紅素鐵原子相連的相鄰氨基酸的取代導(dǎo)致某些鐵原子處于穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響正常的攜氧功能，導(dǎo)致組織供氧不足，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)發(fā)紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。該病是由染色體顯性遺傳，雜合子的HbM含量一般低于30%

6、，可引起發(fā)紺。這種血紅蛋白疾病是指由于肽鏈的氨基酸取代而引起的血紅蛋白分子與氧之間親和力的增加或降低所引起的轉(zhuǎn)運功能的改變。如果血紅蛋白和氧氣之間的親和力增加，輸送到組織的氧氣量減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥；如果Hb與氧的親和力降低，動脈血的氧飽和度將降低，在嚴(yán)重的情況下，可能會導(dǎo)致發(fā)紺。血紅蛋白病，氧親和力改變，20，(2)異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)，單堿基置換錯義突變，無義突變，Mima突變終止，移碼突變，全編碼突變?nèi)诤匣颍?1，HB S基因第6密碼子：GAG GTG，結(jié)果，谷氨酸纈氨酸Hb E基因第26密碼子：GAG AAG導(dǎo)致谷氨酸賴氨酸，單堿基置換錯義突變。22。例如，Hb Mckees-

7、Rock在其鏈中有144個氨基酸，因為基因的密碼子145:A AAG UAU CAC UAA萊奶酪組終止Mckees-Rock AAG UAA CAC UAA萊終止導(dǎo)致肽鏈合成的早期終止。無義突變：23，例如，Hb常量Spring基因的第142個終止密碼子，cguuaa gcuga gaaaa，用于精子終止。結(jié)果，該鏈延伸至17 2個氨基酸，并且由該突變基因轉(zhuǎn)錄的基因不穩(wěn)定，這導(dǎo)致鏈合成減少，顯示地中海貧血。終止碼突變。24，例如，Hb Wagne由于鏈的密碼子138中的一個堿基c而丟失。137 141 147 a ACC UCC AAA cguua gcuucgua GC susi lai

8、wagne ACC UCA aa GUUAG Cu cguag c susivareline(終止)導(dǎo)致其3端堿基序列移位和重新編碼，第142個終止信號變成可讀代碼，這導(dǎo)致翻譯終止到第147位。移碼突變，25。例如，Hb Gum Hiu是鏈缺失的第9195個氨基酸(亮基-半胱胺冬賴)，但前后的氨基酸序列保持不變。四谷梁集團(tuán)、半胱胺東來梁集團(tuán)、瓦拉古嘉古嘉古嘉AAG古嘉古嘉90、AAG古嘉古嘉古嘉90 96、四谷梁集團(tuán)、agu古嘉古嘉CUG GUG古嘉90 96，以上結(jié)果都是由于不平等交換造成的。全代碼突變，例如，Hb Lepore類是通過與鏈連接而形成的，肽鏈的n端是鏈狀的，c端是鏈狀的，所以

9、稱為鏈。相反，Hb抗Lepore鏈(Hb抗Lepore)被稱為鏈，因為它的n端像鏈，c端像鏈。這是由于融合基因形成的染色體錯配和不平等交換，融合基因，27，G，A，G，A，圖414血紅蛋白融合。28，G，A，鏈，G，A，鏈，29，由于珠蛋白基因突變或缺失，某種珠蛋白合成障礙，導(dǎo)致鏈與鏈合成失衡，從而導(dǎo)致溶血性貧血，稱為地中海貧血。根據(jù)合成障礙的不同肽鏈，地中海貧血可分為兩類，即-地中海貧血和-地中海貧血。地中海貧血。30，-地中海貧血是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷而抑制珠蛋白鏈合成引起的溶血性貧血。人類基因組中有四個基因，該基因位于16p13，每個染色體有兩個基因。(1)地中海貧血(簡稱地中海貧

10、血)。31歲。如果一個基因在16號染色體上缺失，它被稱為地中海貧血(也稱為geo2)，如果兩個基因缺失，它被稱為0地中海貧血(也稱為geo1)。0地中海貧血(也稱為1)的基因型可以寫成/。地中海貧血(也稱為Di 2)的基因型可以寫成/，32，根據(jù)臨床表現(xiàn)的程度和涉及基因的數(shù)量基本上可分為四種類型。Hb Barts胎兒水腫綜合征血紅蛋白h病輕度(標(biāo)準(zhǔn))地中海貧血靜止型地中海貧血，地中海貧血的臨床類型，2020/8/14，33、34、35基因型為0 (/)的地中海貧血純合子根本不能合成鏈，也不能形成胎兒血紅蛋白。相對來說，太多的鏈形成四聚體(4)，這就是所謂的六溴環(huán)十二烷(4)。乙肝表面抗原對氧有

11、很高的親和力，因此釋放到組織中的氧減少，導(dǎo)致組織嚴(yán)重缺氧，導(dǎo)致胎兒水腫綜合征和胎兒或新生兒死亡。兒童血紅蛋白60%以上為血紅蛋白原，其余為血紅蛋白原、血紅蛋白原胎兒水腫綜合征。36，37，/1/41/21/2、38歲。血紅蛋白H病為0地中海貧血，地中海貧血基因型為：/，/或：T/(T代表突變基因)，由于三個基因缺失，只能合成少量鏈，且鏈數(shù)過多，形成四聚體(4)，四聚體(4)易被氧化，導(dǎo)致4游離成單鏈，自由鏈沉淀并聚集形成附于紅細(xì)胞膜的包涵體，破壞紅細(xì)胞膜，失去彈性時破壞北脾，導(dǎo)致中度或重度溶血性貧血。被稱為血紅蛋白HbH病。血紅蛋白H病，39，/正常雜合子HbH 0雜合子，/t/t/正常雜合子0無缺失雜合子HbH，40，地中海貧血純合子：/0地中海貧血雜合子：/。在中國，地中海貧血主要有0個雜合體：/，輕度(標(biāo)準(zhǔn))地中海貧血。41和靜止型地中海貧血，它只缺少一個基因，是水平的雜合子，即/。沒有癥狀。/上述婚姻可以生下患有血紅蛋白病、靜止性地中海貧血、42。根據(jù)基因缺陷的程度，水平可分為缺失型和非缺失型(點突變)。缺失類型：左側(cè)缺失：包括基因在內(nèi)的DNA片段被刪除。右側(cè)缺失：缺失范圍包括2個基因的3個末端和1個基因的5個末端，導(dǎo)致融合基因具有1的3個末端和2的5個末端。其機制是不平等基因交換的結(jié)果。地中海貧血的分子基礎(chǔ)。43，1，2，圖415基因簇缺失類型，民族或區(qū)域類型中國