肺癌治療新進展——靶向治療篇 (老腫會)參考幻燈片.ppt

1、肺癌治療新進展靶向治療篇,主題：,EGFR-TKIs ALK抑制劑 其它靶點抑制劑 肺癌免疫治療check point,Three generations EGFR-TKI,3,ARCHER 1009,研究結論：在晚期非選擇NSCLC的二/三線治療中Dacomitinib并未優(yōu)于厄洛替尼,Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.,4,LUX-Lung 8：研究設計,阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號傳導通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO報告時，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長PFS，達到主要終點 HR=0.82; 9

2、5%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9個月),Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.,5,OS的主要分析 (N=795),中位隨訪18.4個月,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,6,LUX-Lung 7 A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive

3、advanced adenocarcinoma of the lung,ARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation,1st generation vs 2nd generation,7,Three generation EGFR-TKI,8,第三代EGFR-TKI的療效和安全性-2014 ASCO,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血漿檢測T790M是一種可行的替代組

4、織檢測的方法,188可評價客觀有效率的患者均有經中心實驗室檢測組織和血漿T790M的結果,無論是組織或血漿檢測的T790M均顯示相似的ORR 并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進來,EGFR-TKI進展小結,第三代EGFR-TKIs藥物在初治EGFR敏感突變和EGFR-TKIs耐藥的伴T790M+的患者均顯示出非常好的療效 Rociletinib（CO-1686）的研究顯示血漿T790M檢測是可行的，與組織檢測能達到相似的ORR LUX-Lung 8是迄今最大的二線治療晚期肺鱗癌的III期臨床研究，結果顯示阿法替尼顯著地降低死亡和疾病進展風險，較厄洛替尼降低19% 我們期待更多頭對

5、頭的臨床研究的結果 三代VS一代（一線） 二代VS一代（一線） 三代VS化療（一線） 二代VS化療（鱗癌二線）,熱 點,EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs ALK抑制劑 其它靶點抑制劑 肺癌免疫治療check point,后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā),Pall G. Current Opinion in Oncology 2015,ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼治療失敗的ALK+NSCLC的療效和安全性一項開放單臂II期臨床研究(NP28673),Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,研究設計,主要終點

6、：ORR(獨立評估委員會IRC)(RECIST v1.1) 所有患者 既往接受化療患者 次要終點：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,2015 ASCO Abstract 8008,克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者alectinib顯示出顯著的療效,*未接受化療患者 更新數據截止日2015年1月8日,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,治療Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者的PFS,Sai-Hong Ig

7、natius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,色瑞替尼和克唑替尼治療既往未經克唑替尼治療的ALK+晚期或轉移性NSCLC患者的療效比較,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,ALK抑制劑進展小結,色瑞替尼在一線初治的ALK+ NSCLC患者顯示出較克唑替尼更好的療效 二代ALK抑制劑均顯示出對克唑替尼耐藥的ALK+的NSCLC有較好的療效。需要進一步頭對頭研究告訴我們哪個二代更好或者是相似？,熱 點,EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs 第二代ALK抑制劑 其它靶點抑制劑 肺癌免疫治療check

8、point,NSCLC分子分型和靶向治療,ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922 EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, AZD9291, CO-1686 ROS1: Crizotinib RET: Cabozantinib MET: Crizotinib BRAF: Dabrafenib HER2: Dacomitinib, Afatinib KRAS: Selumetinib,Adenocarcinoma,Squamous cell carcinom

9、a,ASCO 2014, Education Book Minuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12,BRAF抑制劑達拉非尼(D)與MEK抑制劑曲美替尼(T)聯合治療BRAF V600E突變轉移性NSCLC(NSCLC)II期研究的中期結果,David Planchard, et al, 2015 ASCO Abstract 8006.,達拉非尼抑制BRAF V600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信號通路,達拉非尼作用機制 可逆小分子 BRAF抑制劑 與ATP競爭 BRAF V600E：IC50 0.65 nM 曲美替尼作用機制

10、可逆的小分子 MEK1和MEK2變構抑制劑 MEK1和MEK2：IC50 0.7和0.9 nM,RAS,BRAF,CRAF,MEK,MEK1/2,p93RSK,MSK1,BRAF V600,PI3K/AKT/mTOR 通路,增殖，增生，存活,達拉非尼,曲美替尼,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,BRF113928研究設計,IV期NSCLC BRAF V600E ECOG 0-2 至少1次含鉑雙藥化療,Dabrafenib 150mg BID,1階段 N=20,A隊列 （單藥治療） n=60,2階段 N=20,擴大N=20

11、,已完成 2014ESMO 已報道,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,IV期NSCLC BRAF V600E ECOG 0-2 2-3線治療 至少1次含鉑雙藥化療,Dabrafenib 150mg BID+ Tranetinib 2mg QD,B隊列 （聯合D+T治療） n=40,1階段 N=20,2階段 N=20,中期數據分析,如果有效率低于最初20例患者的就停止入組,2線治療的最佳療效：研究者評估,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,a SD定義

12、為疾病穩(wěn)定達到12周以上,Cabozantinib治療Ret重排的晚期肺癌II期臨床研究,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,肺癌中的Ret 重排基因,非小細胞中含有12%的Ret重排基因 臨床特征：年輕、不吸煙或少吸煙者 病理特征： 通常為肺腺癌 實體類型和印戒細胞 診斷 FISH NGS（二代測序）,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozantinib,Cabozantinib多靶點口服TKI，針對RET、MET, VEGFR等 在體外、體內研究都顯示出可抑制RET重排基因 FDA已批準

13、Cabozantinib用于轉移性的甲狀腺癌 非選擇的非小細胞肺癌患者療效，目前開展的II期隨機的臨床研究已中止 60患者應用于晚期NSCLC ORR 10%，中位PFS 4月,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,主要目的： ORR,次要目的： DCR OS 安全性,研究設計,開放、單中心II期臨床研究,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的療效,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,PFS,A Dril

14、on, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,克唑替尼治療晚期 ROS1重排 NSCLC ACS II期研究初步結果,Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,研究方法,在28個地區(qū)INCa分子遺傳學中心采用break-apart FISH 法檢測ROS1 狀態(tài) 至少一種標準化治療(包含鉑類為基礎的雙藥治療，除非患者被認為不適用化療)后進展的ROS1 重排患者被建議接受克唑替尼250 mg BID治療,Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,療效,a包括中心評

15、審確定的1例CR和13例PR，10例尚未確定的PR ORR 24/34=71%(95% CI 53%-85%); DCR 29/34=85%(95% CI 69%-95%) *3例患者由于近期才開始治療而不可評估 *劃有斜線的柱子代表經評估的緩解,Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,生存數據,PFS：中位時間 10個月(6未達到)；14例進展或死亡 OS：中位時間未達到，10例死亡,研究結論：克唑替尼在ROS1+ NSCLC中耐受良好且獲得穩(wěn)健的 緩解率，這些結果增強了研究者將ROS1納入生物標志物常規(guī)篩查的興趣,Moro-Sibil

16、ot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.,cMET： 1. MET 外顯子 14 突變（ # 11007） 2.c-MET過表達 EGFR TKI對c-Met的過表達NSCLC的療效分析 （ #8089） 克唑替尼治療原發(fā) c-Met過表達的NSCLC（#8090） 克唑替尼有效克服EGFR TKI獲得性耐藥（ # 8091） 3.克唑替尼對MET擴增惡性腫瘤的療效研究：法國AcS項目結果（ # 2595）,# 11007 ：MET 外顯子 14 變異的總發(fā)生率,MET外顯子變異肺腺癌患者使用MET抑制劑治療,C-MET 過表達診斷,方法：用免疫組化技術（IH

17、C）檢測晚期NSCLC患者de novoc-Met表達情況，FISH技術檢測基因拷貝數變化。 c-Met陽性為有50%以上腫瘤細胞中高強度染色,克唑替尼治療反應,24例c-Met IHC過表達患者接受克唑替尼治療，11/24例患者部分緩解（PR）， 3/24例病情穩(wěn)定和5/24例進展。,克唑替尼對MET擴增惡性腫瘤的療效研究法國AcS項目結果,背景：克唑替尼僅批準用于ALK陽性非小細胞肺癌?？诉蛱婺嵋彩且环NMET抑制劑。MET在多種惡性腫瘤中存在擴增現象。,作為法國國立癌癥研究所（French National Cancer Institute, INCa）AcS項目的組成部分，對克唑替尼治療

18、MET擴增腫瘤的療效進行了探索，其中包括對腫瘤分子診斷的研究，及多種腫瘤二階段設計的探索性II期試驗。,研究設計,170個研究中心采用福爾馬林固定的石蠟包埋標本進行MET檢測，并在INCa的28個地區(qū)性分子遺傳中心進行分析。 FISH陽性的腫瘤標本顯示 6 MET的患者，無論MET/CEN7比值是多少，均符合入選條件，即便他們不符合評價另外一種MET抑制劑的臨床研究入選標準。 治療方案：克唑替尼250 mg，BID。 每8周采用RECIST 1.1標準對客觀緩解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）進行評估。,研究結果,研究共篩查了3160例患者，166例陽性，48例接受了克唑替尼治療,相對基線的最佳治療反應,治療第8周，可評估的30例患者中，觀察到有4例患者部分緩解，8例疾病穩(wěn)定，因此疾病控制率為40%（95%CI: 23-59%）。 6個月時，可評