丁丙諾啡與阿片類藥物

1、丁丙諾啡與阿片類藥物,萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司醫(yī)學(xué)部,阿片類藥物的分型與作用,阿片類藥物分類,阿片受體的作用,沈慶，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥化教研室，阿片受體相互調(diào)節(jié)作用及藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)策略,丁丙諾啡拮抗受體,激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑及拮抗劑的作用機(jī)制,阿片類藥物效能比較,阿片類藥物效能多樣性的探討,藥物結(jié)合阿片受體親和力比較： 從強(qiáng)到弱： 舒芬太尼 丁丙諾啡 嗎啡 芬太尼 羥考酮 可待因 曲馬多,Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected

2、 opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385390,阿片類藥物效能多樣性的探討,除藥物與阿片受體的親和力外，其它因素也影響藥物的臨床效能： 完全或部分激動(dòng)劑(完全激動(dòng)劑效價(jià)較高) 次要藥理學(xué)特性(親脂性高的藥物效價(jià)較高) 通過(guò)血腦屏障的能力(a. 哌啶類如芬太尼類親脂性強(qiáng)于嗎啡，較易通過(guò)血腦屏障) (b. 羥考酮的大腦：血漿濃度比值高于嗎啡，效價(jià)較高),Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor

3、binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385390,丁丙諾啡透皮貼劑滴定與換算,5mg丁丙諾啡透皮貼劑（釋放速率：5g/h，日劑量0.12mg/d丁丙諾啡）根據(jù)研究證據(jù)顯示： 當(dāng)量劑量30mg/d以下的嗎啡 ；20mg/d以下羥考酮；300mg/d以下曲馬多；130200mg/d可待因。 10mg丁丙諾啡透皮貼劑（釋放速率：10g/h，日劑量0.24mg/d丁丙諾啡） 當(dāng)量劑量3080mg/d嗎啡；2055mg/d羥考酮；300400mg/d曲

4、馬多；130530mg/d可待因。 中國(guó)暫未有20mg劑型。根據(jù)當(dāng)量劑量換算，替換使用于原使用80mg嗎啡的患者。,阿片類藥物對(duì)機(jī)體的影響,便秘 維持足夠液體攝入，大便軟化劑/瀉藥 惡心、嘔吐 止吐藥物、5-羥色胺拮抗劑 嗜睡、眩暈 可自行緩解，減少阿片類藥物劑量、必要時(shí)給予咖啡因或苯海拉明 瘙癢 可自行緩解，皮膚護(hù)理，必要時(shí)抗組胺藥物 尿潴留 熱敷、按摩，導(dǎo)尿 與非甾體類藥物不同，阿片類不良反應(yīng)多為一過(guò)性的，撤掉藥物后反應(yīng)即緩解消失，而非甾體類造成的胃腸道損失、肝腎毒性和心血管風(fēng)險(xiǎn)則是器質(zhì)性的，停止使用藥物后，損傷持續(xù)存在。,阿片類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)與處理,NCCN clinical prac

5、tice guidelines in oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34,阿片類呼吸抑制作用,阿片類呼吸抑制作用,丁丙諾啡是受體部分激動(dòng)劑，其呼吸抑制等受體介導(dǎo)的副作用有封頂效應(yīng)1 丁丙諾啡靜脈給藥，在劑量0.05-0.6mg范圍內(nèi)，呼吸抑制有天花板效應(yīng)，且出現(xiàn)較遲，但鎮(zhèn)痛無(wú)封頂效應(yīng)2 其他完全激動(dòng)劑如：芬太尼、嗎啡、羥考酮等呼吸抑制無(wú)封頂效應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)較嚴(yán)重的呼吸抑制。 地佐辛等激動(dòng)-拮抗劑亦存在呼吸抑制封頂效應(yīng)。,1. Norspan IB. 2007. version:7 2. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et

6、al. Br J Anaesth.2006.96:62732,丁丙諾啡引發(fā)呼吸抑制有天花板效應(yīng)，約在4mg及更高時(shí)達(dá)到最大呼吸抑制4次/min，這種程度在臨床上不需要處理,丁丙諾啡的呼吸抑制封頂效應(yīng),阿片類藥物的耐受性及成癮性,丁丙諾啡不會(huì)導(dǎo)致阿片受體數(shù)量減少和功能下降。 丁丙諾啡可最大化結(jié)合受體（88%-95%），高劑量下藥效不再隨血藥濃度增加而增加2,3。,Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation

7、? J Pharmacol Exp Ther, 292:112734. Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9. Walsh SL, Eissenberg T. The clinical

8、pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27. Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402.,阿片受體在激動(dòng)劑長(zhǎng)期作用下可出現(xiàn)脫敏(desensitization)、下調(diào)(down-regul

9、ation)和內(nèi)吞(internalization)。這是阿片類藥（如嗎啡、芬太尼）產(chǎn)生耐受和依賴的主要原因1。 研究表明，芬太尼和嗎啡會(huì)導(dǎo)致阿片受體數(shù)量35和9，而同等量丁丙諾啡可使阿片受體數(shù)量10(P0.05) 1。,成癮性低的可能原因：活化ORL-1受體后抑制了對(duì)受體激動(dòng)作用4,Sittl et al （2005） 研究經(jīng)皮芬太尼和經(jīng)皮丁丙諾啡的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮芬太尼的每日均量隨時(shí)間增加，而經(jīng)皮丁丙諾啡的用量增加不明顯。 推薦老年人的慢性疼痛使用經(jīng)皮丁丙諾啡，因?yàn)槠溟L(zhǎng)效鎮(zhèn)痛，且不容易產(chǎn)生耐受。,耐受性比較,Nalini Vadivelu, et al. Management of ch

10、ronic pain in the elderly: focus on transdermal buprenorphine. Clinical Interventions in Aging 2008:3(3) 421430,丁丙諾啡成癮性研究,Norspan IB. 2007. version:7 Rolley E. Johnson, Paul J. Fudala, Richard Payne. Buprenorphine: Considerations for Pain Management. Journal of Pain and Symptom Management 2005 Vol.

11、29 No. 3 March 297-326,戒斷癥狀：丁丙諾啡停藥后的戒斷綜合征較輕，因此與 受體完全激動(dòng)劑如嗎啡相比，其發(fā)生藥物濫用的潛在可能性會(huì)減少1 。 正在使用高劑量 受體激動(dòng)劑的人（藥物濫用者），丁丙諾啡可加速戒斷癥狀，而不會(huì)出現(xiàn)濫用者期望體驗(yàn)到的“欣快感”，并能夠?qū)褂稍盟幬镆鸬暮粑种?。這也是丁丙諾啡常被作為治療成癮的藥物的原因2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：在大鼠、狗和恒河猴進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于已經(jīng)嗎啡依賴的動(dòng)物，加用丁丙諾啡可引起戒斷癥狀； 單用丁丙諾啡的動(dòng)物，緩慢減停藥物不會(huì)引起戒斷癥狀。這些結(jié)果提示，與嗎啡相比，丁丙諾啡潛在的濫用可能性很小。,上市后丁丙諾啡透皮貼劑誤用/濫用數(shù)據(jù),自

12、上市后患者累積暴露：14,972, 000 患者月 國(guó)際藥物安全數(shù)據(jù)庫(kù)BTDS誤用/濫用發(fā)生率： 55個(gè)病例（病例至少含一個(gè)藥物誤用/濫用相關(guān)不良事件）， 平均每267357個(gè)患者月發(fā)生一例,Experience of Abuse and Misuse of the Purdue/Mundipharma/NAPP Buprenorphine Transdermal System,其中26例為誤用,為了評(píng)價(jià)研發(fā)階段BTDS的誤用/濫用發(fā)生率，對(duì)37個(gè)I期/IV期研究的BTDS安全摘要數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示BTDS無(wú)誤用濫用案例,貼劑中提取丁丙諾啡,從丁丙諾啡透皮貼劑中提取丁丙諾啡的研究 方法：

13、使用10到50ml的下列溶劑：蒸餾水、自來(lái)水、0.026M NaOH溶液、醋、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙醚對(duì)5-20mg的貼劑進(jìn)行提取，室溫下提取時(shí)間為5分鐘和1、2、8、18和24小時(shí) 結(jié)果： 透皮系統(tǒng)非常有效地防止了從貼片中提取丁丙諾啡 溫度、提取時(shí)間和溶劑體積不會(huì)提高提取率 用蒸餾水提取24小時(shí)，從20mg貼片中只提取了3.8%的丁丙諾啡。用0.026M NaOH溶液和醋溶液的提取結(jié)果也很低 用有機(jī)溶劑提取2小時(shí)同樣不明顯，4-24小時(shí)提取后，只會(huì)有50%或者更多一些的提取率 研究結(jié)果提示，從貼片中提取丁丙諾啡非常困難，相比于其他獲得管制藥物的可能，考慮到提取過(guò)程的漫長(zhǎng)以及所涉及的高

14、費(fèi)用和復(fù)雜的化學(xué)知識(shí)，事實(shí)上幾乎不可能通過(guò)從丁丙諾啡透皮貼劑中提取丁丙諾啡濫用。,丁丙諾啡/丁丙諾啡貼劑在國(guó)外的管制級(jí)別,在美國(guó)丁丙諾啡屬于Schedule III，與嗎啡、芬太尼、羥考酮等分類為Schedule II的藥物不同，在處方要求、物流、倉(cāng)儲(chǔ)、經(jīng)營(yíng)權(quán)許可等方面起管理更接近于普通藥品。 在英國(guó)，丁丙諾啡屬于Schedule III。 丁丙諾啡透皮貼劑至少在以下國(guó)家使用普通處方，管制嚴(yán)格程度（Schedule III）不同于阿片類藥物：奧地利、阿根廷、丹麥、芬蘭、墨西哥、西班牙、瑞典、英國(guó)、新西蘭。 丁丙諾啡透皮貼劑在中國(guó)按第二類精神藥品管理,安全性-長(zhǎng)期使用,Spyker DA, et

15、 al. J Am Geriatr Soc 2002;50(Suppl 4):S66. Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297326. Spyker DA, et al. Anaesthesiology 2001;95:Abstract A-826. Karlsson M, Berggren AC. Clin Ther 2009;31:503513.,多數(shù)長(zhǎng)期應(yīng)用的患者表現(xiàn)出良好的耐受1，2，未出現(xiàn)意外的安全問(wèn)題 平均用藥時(shí)間：234天，范圍：1-609天1 在應(yīng)用超過(guò)84天的慢性背痛患者中，與羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚相比有很好的安

16、全性3 耐受性良好，且在骨關(guān)節(jié)炎引起的慢性中到重度疼痛中，與曲馬多緩釋片4療效相當(dāng),安全性-不良反應(yīng),NorspanTransdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009.,常見(jiàn)的不良反應(yīng)（10%患者）： 胃腸道：便秘、惡心、嘔吐、口干 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、嗜睡、意識(shí)模糊 皮膚及附屬物：瘙癢，敷貼處瘙癢，紅斑（敷貼處反應(yīng)） 全身癥狀：頭痛 除了便秘以外，其他阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)會(huì)隨時(shí)間減少,腎功能不全患者阿片類藥物的使用注意,除丁丙諾啡之外，其他阿片類藥物（嗎啡、羥考酮、芬太尼、美沙酮）在腎功能不全患者

17、體內(nèi)的代謝速率減慢，代謝產(chǎn)物蓄積，用藥需減量。 引自：老年患者慢痛管理共識(shí)：腎功能不全老年患者阿片類藥物的使用注意,Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313,阿片類藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響,Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313,阿片類藥物中，嗎啡和芬太尼與免疫抑制+，丁丙諾啡與羥考酮、美沙酮無(wú)明顯影響,阿片類藥物與其他藥物骨折風(fēng)險(xiǎn),1.Vestergaard P, et al. Fractur

18、e risk associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetylsalicylic acid, and acetaminophen and the effects of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Calcif Tissue Int. 2006 Aug;79(2):84-94. 2.Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with the use of morphine and opiates. J In

19、tern Med. 2006 Jul;260(1):76-87.,OR ，比值比Odds ratio，代表暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。1 暴露與疾病的危險(xiǎn)度增加 正相關(guān)1 暴露與疾病的危險(xiǎn)度減少 負(fù)相關(guān) （暴露因素對(duì)疾病有保護(hù)作用）=1 暴露與疾病的危險(xiǎn)度無(wú)關(guān),阿片類藥物的臨床應(yīng)用及指南,WHO三階梯止痛原則,按階梯給藥,慢性非癌性疼痛的治療方法,藥物治療： 阿片類藥物：作為二線或三線使用的阿片類藥物，在臨床特殊情況下，可考慮作為一線藥物使用 NSAIDs 抗抑郁藥物 抗驚厥藥物 骨骼肌松馳劑 外用藥物 物理、康復(fù)和心理治療方法 介入治療：神經(jīng)阻滯、外科手

20、術(shù)等 補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)（CAM）以及其他非藥物治療方法,Dennis Turk，et al. Lancet 2011; 377: 222635,臨床指南的變化,2002APS（美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)）指南 COX-2 選擇性抑制劑被認(rèn)為是治療骨關(guān)節(jié)炎中度到重度疼痛和/或炎癥的一線治療方法1 2009APS阿片類藥物治療慢性非癌性疼痛臨床指南 對(duì)于中至重度慢性非癌性疼痛患者，當(dāng)疼痛嚴(yán)重影響患者日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量，且潛在的治療效益大于或可能大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以嘗試使用阿片類藥物（A級(jí)推薦）,1. American Pain Society. Guideline for the Management of Pa

21、in in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. Glenview, Ill: American Pain Society; 2002; 2. APS. The Journal of Pain, Vol 10, No 2 (February), 2009: pp 113-130,臨床指南的變化,2002AGS（美國(guó)老年病學(xué)學(xué)會(huì)）指南 需要使用NSAIDs類藥物的老年患者應(yīng)首選COX-2選擇性抑制劑1 2011AGS老年患者持續(xù)疼痛管理指南 對(duì)乙酰氨基酚仍然是治療老年患者輕度疼痛的一線用藥 在老年

22、患者中，NSAIDs類藥物的使用增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) 由于COX-2抑制劑的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較大，老年人在服用COX-2抑制劑時(shí)，應(yīng)同時(shí)服用一段時(shí)間的質(zhì)子泵抑制劑或其他胃腸道保護(hù)劑 強(qiáng)烈推薦中至重度疼痛，伴有疼痛相關(guān)的功能損傷或者疼痛導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的患者，應(yīng)使用阿片類藥物進(jìn)行治療,AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50(suppl):S205-S224. AGS. The Journal of Pain, Vol 12, No 3 (March), Suppl. 1, 2011: pp S14-S20,丁丙諾啡在臨床中的應(yīng)用,1979年開(kāi)始在臨床應(yīng)用，在全球30余年的臨床應(yīng)用表明，丁丙諾啡對(duì)于緩解中度至重度疼痛是安全有效的 丁丙諾啡的臨床應(yīng)用： 術(shù)后鎮(zhèn)痛和爆發(fā)痛的治療：靜脈、舌下含服、肌內(nèi)、椎管內(nèi)給藥1 慢性疼痛的治療：透皮給藥2 戒毒的維持治療3：劑量約為16mg/日4,1. 徐建國(guó).疼痛藥物治療學(xué).2007:118 2. Nalini V, Roberta LH. Clin Int