化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析.ppt

1、化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所,一. 概 述,(一) 創(chuàng)新性化學(xué)藥物藥學(xué)研究與 技術(shù)評(píng)價(jià)的基本思路,藥物研發(fā)過(guò)程中認(rèn)知與確認(rèn),Phase IIb,Phase III,耐受性 人體藥動(dòng)- 藥效,有效性與安全性 劑量/暴露-響應(yīng) 劑量調(diào)整,明確適應(yīng)癥 安全有效性,Phase I,Phase IIa,Pre-Clinical,有效性、毒性 藥動(dòng)-藥效,注冊(cè),Phase IV,相對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用,Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Phar

2、macology Therapeutics 2007;82:21-32,發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知,認(rèn)知與確認(rèn),高風(fēng)險(xiǎn),想法,藥物,11 - 15 Years,發(fā)現(xiàn),探索研究,充分研究,I期,0,15,5,10,II期,III期,長(zhǎng)周期,新藥平均研發(fā)時(shí)間升至14年,Development Time(Years),TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL,高投資,5000個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物,開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加,被篩選的化合物,研制/臨床前研究,5-6,1-2,1-2,I期臨床試驗(yàn),II 期,III 期,注冊(cè),總計(jì),3,1

3、-2,11-15,5,000-10,000,5,1,138,318,802,1975,1987,2000,藥物研發(fā)時(shí)間,每個(gè)處方藥的花費(fèi) （百萬(wàn)美元）,資料來(lái)源：PhRMA 年報(bào)2003,年,系統(tǒng)復(fù)雜,新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈，研發(fā)投入不斷增加 極低的臨床前成功率（5個(gè)/5000-10000個(gè)） 極低的藥品上市率（1個(gè)/5000-10000個(gè)） 從研發(fā)到上市約需 11-15年的時(shí)間 每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲 每10個(gè)上市的藥物，只有3個(gè)能夠贏利 大量專利藥到期的壓力,仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)比較,創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的主要關(guān)注點(diǎn),仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析,

4、仿制藥研發(fā)總體假設(shè)- 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ) 對(duì)于仿制藥, 藥學(xué)研究是關(guān)鍵性研究 制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng),臨床研究的驗(yàn)證性地位 例如固體口服制劑的生物等效性研究是評(píng)價(jià)仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù),彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限 仿制藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自藥學(xué)研究 藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否,仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn) 針對(duì)上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成 仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的特點(diǎn) 在申報(bào)臨床時(shí)基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評(píng)價(jià),創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析,創(chuàng)新藥的研發(fā)思路- 假

5、定一個(gè)化合物針對(duì)某一適應(yīng)癥（或作用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，并通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這個(gè)過(guò)程中觀察安全性問(wèn)題；最終，評(píng)估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/利益比。,臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的“核心” 創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，安全性和有效性問(wèn)題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)/利益比的評(píng)估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù),藥學(xué)研究的目標(biāo) 最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？ 對(duì)于創(chuàng)新藥, 藥學(xué)研究是支持性研究,創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一:不確定性,(一) 化合物的性質(zhì) 需進(jìn)行大量的探索和研究工作,實(shí)例1.提高血漿中穩(wěn)定性,實(shí)例

6、2. 增加離解基團(tuán)-水溶性-口服吸收-有效性,實(shí)例3. 增加助溶基團(tuán),實(shí)例4. 延長(zhǎng)半衰期,目標(biāo)特征(TPP) 化合物特征 臨床前數(shù)據(jù) 時(shí)間,“橋接” -體外數(shù)據(jù) 動(dòng)物模型,I期臨床劑型,提高生物利用度 優(yōu)化穩(wěn)定性,采用新的II期臨床劑型,不改變II期臨床劑型,“橋接” -體外數(shù)據(jù) -人體PK研究,最終劑量 -雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。,(四) 穩(wěn)定性 面對(duì)一個(gè)全新的藥物其穩(wěn)定性如何,光、溫度和濕度對(duì)其的影響程度如何均未知,需要進(jìn)行深入的研究,逐漸認(rèn)識(shí)和了解; 根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料,確定藥品的包裝,制訂產(chǎn)品的有效期

7、; 需考慮到不同上市國(guó)家和地區(qū)的氣候條件,可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。,創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之二: 階段性,根據(jù)藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程，分階段推進(jìn)- 進(jìn)入不同的研究階段，對(duì)研制樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究的要求是不同的 也就是說(shuō)，相應(yīng)階段的臨床試驗(yàn)需要相應(yīng)的質(zhì)量控制研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持,1.研究階段(臨床前研究、期臨床研究),這個(gè)階段屬于藥物研發(fā)的初期,也是淘汰率最高的階段,一般來(lái)說(shuō)這個(gè)階段的淘汰率在85%以上。 藥學(xué)研究特點(diǎn): - 原料藥用量大(供動(dòng)物試驗(yàn)) - 制劑的劑型未定且用量小 - 研究以快為主,原料藥制備工藝研究 制備工藝應(yīng)有依據(jù),可對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)(反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重

8、金屬等)進(jìn)行有效地控制; 重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等) ; 需制備充足的原料藥和制劑,以供藥理毒理和期臨床的研究; 采用適宜的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)試、分析和解析，可推斷或驗(yàn)證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型） 如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例,制劑處方與工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡(jiǎn)單, 影響因素少的劑型; 如人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等; 處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn); 制備工

9、藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品; 為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量,按照法規(guī)的要求,臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn)。,質(zhì)量控制 在此階段的質(zhì)量研究一般可采用“通用”的方法, 按照藥典對(duì)原料藥和制劑的一般要求,進(jìn)行相關(guān)的研究,以保證化合物的質(zhì)量的可控。 重點(diǎn)關(guān)注影響樣品安全性的項(xiàng)目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無(wú)菌（無(wú)菌工藝和無(wú)菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點(diǎn)，裝置的特點(diǎn)，潛在的快速或過(guò)度釋放，粒度分布等）等 安全性檢查項(xiàng)目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的

10、選擇和驗(yàn)證 其他項(xiàng)目的方法可以在臨床試驗(yàn)期間不斷完善,穩(wěn)定性 需設(shè)計(jì)各種條件的強(qiáng)制降解,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。 由于化合物的處方工藝會(huì)發(fā)生變化,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。,2. 全面開(kāi)發(fā)階段(期臨床研究、期臨床研究) 這個(gè)階段屬于藥物的全面開(kāi)發(fā)階段, 通過(guò)對(duì)化合物的毒性和療效的全面研究,對(duì)擬開(kāi)發(fā)化合物的開(kāi)發(fā)價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)。 在此階段的研究中,對(duì)于CMC來(lái)說(shuō)需要對(duì)藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更,以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。,原料藥制

11、備工藝 進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原材料和試劑的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝,制劑處方與工藝研究 該階段, 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格, 故需要對(duì)藥物的處方和制備工藝進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選, 并進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究。（包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受

12、的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn)。,質(zhì)量控制 因藥物的處方工藝基本確定,故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作。如:對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究,以考察方法的可行性。 重點(diǎn)針對(duì)工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過(guò)工藝放大樣品的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項(xiàng)目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。,穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)

13、,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)至少6個(gè)月，以保證臨床試驗(yàn)期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期,3.上市申請(qǐng)階段 經(jīng)過(guò)臨床前研究和臨床研究,對(duì)藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí), 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求,根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報(bào)資料,上報(bào)審批。,重點(diǎn)關(guān)注:上市藥品質(zhì)量控制體系 的研究和建立 生產(chǎn)控制體系(GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來(lái)源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)項(xiàng)目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗(yàn)證研究 限度的設(shè)定 穩(wěn)定性研究,關(guān)注: 變更的支持性研究 原料藥制備工藝的變更- 質(zhì)量對(duì)比研究（

14、例如雜質(zhì)的變化）等 制劑處方工藝的變更- 質(zhì)量對(duì)比研究、分析方法的再驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等,劑型的變更- 生物等效性研究等 質(zhì)控方法的變更- 對(duì)比研究、方法學(xué)的研究與驗(yàn)證等 鹽基、粒度、晶型的變更- 生物等效性研究等,小 結(jié):,創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評(píng)價(jià)，保證上市藥品的質(zhì)量可控 -在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)注焦點(diǎn) -變更研究要能保證研究信息的合理“關(guān)聯(lián)” -在申請(qǐng)上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué)評(píng)價(jià)的核心,(二) 制劑的概念:,藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方, 加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式, 稱之為藥物制劑。,藥劑學(xué)的概念

15、研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。,研發(fā)中的地位,藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ) 處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究,藥品質(zhì)量控制理念的變化,檢驗(yàn)控制質(zhì)量 生產(chǎn)控制質(zhì)量 設(shè)計(jì)控制質(zhì)量 Quality by Design, QbD,藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn) 來(lái)控制的,藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的,藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的,(三)相關(guān)法規(guī) 藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)） 正文：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 附件2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。,SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則: 化

16、學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問(wèn)題判定標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行),國(guó)外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,與原料及制備工藝相關(guān) 8項(xiàng) 制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求 藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則,與制劑相關(guān) 3項(xiàng) 口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指

17、導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則,臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項(xiàng) 臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則20項(xiàng) 不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則44項(xiàng) 審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范2 項(xiàng) 管理程序3項(xiàng),中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件,2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對(duì)CTD格式申報(bào)資料征求意見(jiàn)的函（食藥監(jiān)注函201086號(hào)） 2010年9月30日正式發(fā)布化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求 （國(guó)食藥監(jiān)注2010387號(hào)）,有關(guān)事項(xiàng)的通知:,一、藥品注冊(cè)管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資

18、料，暫不按CTD格式提交資料。 二、藥品注冊(cè)管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類1和2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 三、為鼓勵(lì)CTD格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工作，目前擬采取以下方式。（一）按藥品注冊(cè)管理辦法附件2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。（二）技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。,化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求,CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥） CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑） CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（原料藥） CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（制劑）,各資料的基本要求: 綜述資料

19、應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的 申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等,注意掌握-關(guān)鍵點(diǎn),綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（1）,原料藥 制備工藝：研發(fā)過(guò)程、工藝變化情況及批次匯總表 結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源 質(zhì)控：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定 穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述,綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（2）,制劑 處方工藝：研發(fā)過(guò)程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ） 質(zhì)量控制：放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定 穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定

20、性、相容性試驗(yàn),申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（1）,原料藥 制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求 結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源 包材：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究,申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（2）,制劑 處方工藝研究：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括f2相似因子的比較 ）、批分析匯總表、包材的相容性研究 生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案,二. 制劑處方研究的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)要點(diǎn),藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可

21、控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。,重點(diǎn)關(guān)注：,1.劑型的選擇要有依據(jù) 2.輔料的篩選要優(yōu)化 3.處方的研究考察要全面,1. 劑型的選擇要有依據(jù),主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 - 制劑劑型的選擇應(yīng)符合化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則的基本要求 選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮: -藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 - 臨床治療的需要 - 臨床用藥的順應(yīng)性,注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑

22、 - 無(wú)菌保證水平 - 雜質(zhì)的控制水平 - 工藝的可行性 - 臨床使用的方便性等,基于以上基本原則，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：（1）對(duì)于注冊(cè)分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；（2）對(duì)于注冊(cè)分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒(méi)有明顯提高的。,藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì),藥物的理化性質(zhì),穩(wěn)定性（對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下

23、的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） 生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。,對(duì)于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。 目前認(rèn)為不合理的改劑型： -溶解性較好的藥物，制成分散片 -溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 -溶解性較好的藥物制成軟膠囊,溶解度,對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來(lái)的不良反應(yīng)。 目前認(rèn)為不合理的改劑型： -難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 -難溶性藥物制成粉針,實(shí)例1.水溶性藥物 分散

24、片 或軟膠囊,如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片； - 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ；,如: 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。,實(shí)例2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法:,如: 氟康唑、替硝唑 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使

25、用時(shí)加入一定量的5碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過(guò)程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。,如:輔酶Q10粉針劑 因輔酶Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯80加入后，輔酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包“油”的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時(shí)需采用特殊的加熱方式,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體,對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 首過(guò)性代謝問(wèn)題 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)定性 配伍問(wèn)題(復(fù)方、輔料),穩(wěn)定性,目前認(rèn)為不合理的改劑型： -不穩(wěn)定的藥

26、物制成水針、輸液 -不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑,實(shí)例1:穿琥寧由粉針劑大輸液,實(shí)例2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液,實(shí)例3：阿法骨化醇 口服溶液劑,生物學(xué)特性,細(xì)胞膜,肝,腎,生物轉(zhuǎn)化,排泄,吸收,分布,代謝物,游離型藥物,結(jié)合型,血液,藥效,藥物,各種給藥途徑,藥物體內(nèi)過(guò)程示意圖,藥物生物學(xué)性質(zhì),吸收的速度和程度 藥物的治療窗 消除速度 GI中不穩(wěn)定性 體內(nèi)分布情況等 毒性或刺激性等,吸收部位 對(duì)于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對(duì)于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開(kāi)發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。,實(shí)例. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶

27、制劑,局部用藥局部起效 常用的透皮吸收促進(jìn)劑可主要分為有機(jī)醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進(jìn)入體循環(huán)，造成不必要的不良反應(yīng)。,實(shí)例：,如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。,改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收、分布、代謝等) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對(duì)上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。,實(shí)例:鹽酸多柔比星注射用粉針及長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較,（2）臨床治療

28、的需要,結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。 全身起效/局部起效 急癥、重癥 速效、長(zhǎng)效？（口崩，緩釋/控釋） 治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 長(zhǎng)期用藥、短期用藥、一次性用藥？ 特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá) 特殊病種：治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低,例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。 如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開(kāi)發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。,實(shí)例1：鹽酸維拉帕米小針大輸液,實(shí)例2. 苯海拉明+布洛芬緩釋膠囊,實(shí)例3. 鹽酸大觀霉素 陰道泡騰片,(3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性,藥品做為一種

29、特殊的商品，其使用的安全性是劑型選擇中需要關(guān)注的問(wèn)題。,用藥的順應(yīng)性,一般特殊味覺(jué)的藥 長(zhǎng)期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多 長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多 長(zhǎng)期用藥不宜注射 長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑：如:栓劑 不包衣以白色為好 藥物的外觀 性價(jià)比,實(shí)例1: 利巴韋林 口腔崩解片,實(shí)例2:羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊,實(shí)例3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛,實(shí)例4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片,(4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,重點(diǎn): 化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝的問(wèn)題,滅菌安全相關(guān)的藥害事件,美國(guó)：1971年3月，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥; 中國(guó)：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個(gè)省，16

30、0多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡; 引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過(guò)了無(wú)菌檢查。,注射劑具體劑型選擇原則 無(wú)菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型,無(wú)菌保證水平的具體考慮 （1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F08），以保證SAL10-6。 大,小容量注射劑,（2）對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。 粉針劑或部分小容量注射劑,改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一: 無(wú)菌保證水平不能降低 。 劑型的選

31、擇 -應(yīng)以盡可能安全為原則，對(duì)同一主藥，應(yīng)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。,2.輔料的篩選要優(yōu)化,輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。,重點(diǎn)考慮的因素:,(1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性,(1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性,原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國(guó)家主管部門（SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料。,藥用輔料管理辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）2005.7.13,藥用原輔材料備案管理規(guī)定正在起草中,分為總則、基本要求、備案資料的提交

32、和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個(gè)部分，共二十八條 考慮到技術(shù)要求的動(dòng)態(tài)更新，采用規(guī)定正文單獨(dú)發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報(bào)要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布 規(guī)定中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子CTD格式技術(shù)文件為推進(jìn)切入點(diǎn),藥用原輔材料備案管理規(guī)定草稿幾個(gè)重要的條款,規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理 藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開(kāi)信息、非公開(kāi)信息和備案號(hào)組成,重點(diǎn)關(guān)注-注射用輔料來(lái)源的規(guī)范,情況之一: 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料 需提供合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料 情況之二:

33、 采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè),以下情況除外： 使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請(qǐng)臨床 暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證 須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。 關(guān)注： 該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？,對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料 慎重！ 對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。 必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究,（2）輔料使用的安全性,了解輔料

34、在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對(duì)某些不常用的輔料，或輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。 對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。,化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)-國(guó)食藥監(jiān)注2008271號(hào),原料藥、輔料的來(lái)源和質(zhì)量控制 重點(diǎn)-注射劑原料藥和輔料 原料藥： 是否為已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達(dá)到注射用要求 輔料： 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求,注射劑： 由于注射劑直接靜脈給藥，對(duì)輔料的要求比口服制劑嚴(yán)格得多。 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相

35、互作用，密切關(guān)注輔料可能造成的不良反應(yīng)，即輔料本身的安全性。 所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據(jù)。,注射劑選用輔料的基本原則 符合注射用要求 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 盡可能采用注射劑常用輔料。 重點(diǎn)關(guān)注: 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。,目前注射劑藥用輔料使用需要注意的問(wèn)題,注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 目前在處方中常用: -羥丙基環(huán)糊精 -聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -吐溫-80 -依地酸二鈉等,實(shí)例1:伊曲康唑注射液,某申請(qǐng)人擬增

36、加處方中羥丙基環(huán)糊精的用量 -擬解決溶解性的問(wèn)題 比利時(shí)楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基環(huán)糊精400mg） -擬變更為1：60 羥丙基環(huán)糊精的質(zhì)量及用量的安全性?,口服給藥的安全性- 羥丙基環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年。上述試驗(yàn)動(dòng)物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒(méi)有觀察到其它任何不良反應(yīng)。 但給藥時(shí)間達(dá)2年時(shí)，部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌。,安全性,靜脈注射的安全性- 腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì)環(huán)糊精，先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，隨后在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針

37、狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測(cè)該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的損壞甚至喪失。,溶血性：在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會(huì)出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L時(shí)出現(xiàn)明顯的溶血。 致畸和致癌性 ：羥丙基環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基環(huán)糊精的致癌試驗(yàn)呈陰性。 在為期2年的大鼠致癌試驗(yàn)中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞的過(guò)度增生和癌變。,國(guó)內(nèi)外的使用情況,比利時(shí)楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基環(huán)糊精400mg）。 到目前為止，F(xiàn)D

38、A僅批準(zhǔn)伊曲康唑注射液中使用羥丙基環(huán)糊精。,建議關(guān)注:,若在處方中使用大量的羥丙基-環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過(guò)氫鍵或分子間作用力與羥丙基-環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分子間弱鍵結(jié)合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。 但對(duì)某些適應(yīng)癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因?yàn)槿芙庑阅艿母淖兌绊懰幬锎┻^(guò)血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分布，進(jìn)而影響治療效果。 應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。,實(shí)例2: 注射用xxxx,輔料 :聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -達(dá)到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的 PVP 廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑

39、，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。 PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。 該輔料早已收載于BP，USP和CP。,美國(guó)FDA于1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過(guò)程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。,建議： 在注射劑中慎用PVP； 在處方設(shè)計(jì)篩選中，應(yīng)認(rèn)真、全面的進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，盡量避免導(dǎo)致安全性問(wèn)題的出現(xiàn)。,實(shí)例3: 注射用XXXX,原料藥-口服 雜質(zhì)含量高(2.0%) 輔料 : 聚山梨酯80-吐溫80 -化工產(chǎn)品,未精制 -質(zhì)量控制不符合要求,增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液

40、澄明（中藥注射劑常用） 常用量0.5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用 靜脈注射iv： a、急性超敏反應(yīng) 可能水解釋出油酸組胺釋放急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率5%40%） 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)燒、寒戰(zhàn),吐溫80,不同動(dòng)物對(duì)吐溫的敏感性差異很大 Beagle 犬敏感性最強(qiáng)，（劑量降低至0.02 %吐溫80 ,以4 ml/kg 體積給予時(shí),動(dòng)物仍然會(huì)出現(xiàn)很明顯的過(guò)敏反應(yīng)癥狀） 豚鼠敏感性次之，2 %吐溫80 給豚鼠1 ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5 %吐溫80 豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀； 小鼠靜脈注

41、射劑量吐溫80 最高達(dá)1 %:10 ml/kg 未見(jiàn)明顯過(guò)敏反應(yīng)癥狀; 恒河猴靜脈按1 ml/kg 體積給予5 %的吐溫80 也未見(jiàn)明顯異常臨床反應(yīng)癥狀;,b、外周神經(jīng)毒性 可能聚乙烯類雜質(zhì)可能會(huì)造成囊狀細(xì)胞的退化外周神經(jīng)毒性 c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過(guò)氧化物的產(chǎn)生干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)（多西他賽等） d、抑制P糖蛋白活性影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn) e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng) 高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！,各國(guó)藥典對(duì)吐溫80的質(zhì)量控制(部分項(xiàng)目),要求:,注射用吐溫80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在CP2005的基礎(chǔ)上,建議參照BP2004和EP4增加以下項(xiàng)目: 1) 增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二

42、甘醇總量的檢查, 限度分別為:1ppm 、10ppm 、 10ppm 0.25%。采用GC法; 2) 增加含量測(cè)定:油酸含量限度建議為:不得少于60.0%, 對(duì)所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和項(xiàng)目可參考BP2004。采用GC法; 3) 對(duì)顏色進(jìn)行控制:顏色過(guò)深可能與雜質(zhì)有關(guān) (如不同脂肪酸殘基混入, 高分子量高聚物的產(chǎn)生, 降解產(chǎn)物等) ;,實(shí)例4. 鹽酸XXXX氯化鈉注射液,某申請(qǐng)人擬處方中增加依地酸二鈉, 解決顏色變深問(wèn)題 發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題的原因: -是否金屬離子催化氧化反應(yīng)? -金屬離子的來(lái)源?如何避免? -依地酸二鈉:加入的必要性,引入的風(fēng)險(xiǎn),EDTA2Na,作用：防止主藥與金屬

43、離子發(fā)生催化反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。 由于EDTA -2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會(huì)導(dǎo)致血鈣下降，因此，需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中EDTA -2Na的用量。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫(kù): 27個(gè)靜脈注射小針中EDTA -2Na的參考用量為0.005-0.2%， 2個(gè)靜脈注射小針中EDTA- 2Na （無(wú)水物）參考用量為0.01-0.5%， 20個(gè)靜脈輸注用產(chǎn)品中EDTA -2Na參考用量為0.00368-1.0%。,建議：（1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。（2） 輸液中依地酸二鈉參考用量:0.0

44、1%,小針中參考用量:0.01-0.48%; （3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問(wèn)題；對(duì)依地酸二鈉單次絕對(duì)用量的合理性，藥品適應(yīng)癥及其給藥頻率和使用時(shí)間等進(jìn)行充分的考慮和分析，必要時(shí)可能還需要提供相應(yīng)的資料進(jìn)行證明。,案例的啟示,輔料選擇的一般原則: -符合藥用要求 -不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 -根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料,詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外, 還應(yīng)注意: -已上市給藥途徑,該給藥途徑下的安全性?有無(wú)更好的輔料替代?(如眼科制劑中抑菌劑硫柳汞對(duì)角膜上皮細(xì)胞損傷較大) -各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超過(guò)常規(guī)

45、?用量有無(wú)可靠依據(jù)? -相容性 藥物與輔料間 不同輔料間,3.處方的研究考察要全面,處方研究： 原料藥的特性 輔料的選擇 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 處方的篩選與設(shè)計(jì),初步確定處方,藥物劑型設(shè)計(jì)考慮的因素,藥物三相：藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過(guò)三相,藥物在體內(nèi)的行為-藥物動(dòng)力相,制劑“三組分(three components)”： API：特性和缺陷 輔料：性質(zhì)和局限性 制造工藝：優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) 理化性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、晶型、熔點(diǎn)、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性,藥劑學(xué)性質(zhì)：粒子大小、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動(dòng)性、可壓性和與輔料的相容性 藥效學(xué)：藥理作用特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué) 臨床療效

46、：臨床適應(yīng)癥、給藥途徑、常見(jiàn)副作用,處方的篩選與設(shè)計(jì) 在前期對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，以制劑的基本性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行考察。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素,仿制藥處方篩選的基本思路分析,情況之一: 可獲得被仿品詳細(xì)處方、工藝的信息 上市說(shuō)明書(shū)、藥品專利、 PDR 、文獻(xiàn)等 重點(diǎn)關(guān)注: -分析處方的合理性 ; -重點(diǎn)考慮原輔料來(lái)源、規(guī)格的一致性 ; -生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過(guò)程控制的一致性 ;,實(shí)例1:XXX注射液,德國(guó)STADA Pharm GmbH進(jìn)口,說(shuō)明書(shū)中輔料:苯甲醇、乙二胺、丙二醇(60年代處方);

47、 苯甲醇:局部麻醉作用,提高im, iv耐受性 80年代修改處方 -乙二胺氨基丁三醇 -刪除苯甲醇 -降低丙二醇用量 新處方制劑提高了局部耐受性 工藝改進(jìn):控制注射用水中氧含量,充氮?dú)?國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品-仍采用60年代已被淘汰的處方,實(shí)例2: 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝:微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等,同國(guó)外公司; 濕法制粒工藝, 同國(guó)外公司;主要問(wèn)題: 原輔料由國(guó)內(nèi)提供, 質(zhì)量不同. 經(jīng)40/RH75%加速6個(gè)月,三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度高于國(guó)外產(chǎn)品.,實(shí)例3. 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝與國(guó)外產(chǎn)品一致 包衣設(shè)備與國(guó)外產(chǎn)品不一致 本地化- 普通“荸薺”型包衣機(jī) 國(guó)外-高效包衣機(jī) 主

48、要問(wèn)題: 干燥效果差而影響片劑水分含量,導(dǎo)致加速試驗(yàn)中雜質(zhì)增加快.,情況之二: 可獲得被仿品輔料的種類, 但用量未知 -重點(diǎn)了解,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù) -進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究,實(shí)例.鹽酸XXX片,市售品說(shuō)明書(shū)中成分中表明： 本品每片含:鹽酸XXX30mg 輔料為：乳糖、淀粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂,粘合劑的篩選-粘合劑濃度的篩選,淀粉漿濃度不同的處方設(shè)計(jì)表,考察上述三種處方制得片劑的崩解時(shí)限、硬度和脆碎度,淀粉漿濃度不同對(duì)制劑性能的影響,結(jié)論:隨著淀粉漿濃度的增大，片劑硬度相應(yīng)大，脆碎度減少， 但崩解速度也變慢。綜合考慮各因素，選擇%淀粉漿作為本品的粘合劑。,粘合劑用

49、量的考察,淀粉漿用量不同的處方設(shè)計(jì)表,結(jié)論: 隨著5%淀粉漿用量的增大，片劑的硬度加大，崩解時(shí)間延長(zhǎng)，脆碎度減小，淀粉漿用量（以干淀粉計(jì)）為1%與1.5%時(shí)崩解時(shí)間無(wú)明顯差異。1.5%的用量時(shí)各檢測(cè)指標(biāo)更接近市售品，且制得的軟材干濕程度適宜。因此，確定5%淀粉漿用量以1.5%左右為準(zhǔn)。,考察上述三種處方制得片劑的崩解時(shí)限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對(duì)制劑性能的影響,情況之三: 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的風(fēng)險(xiǎn),認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源- 原輔料來(lái)源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同,產(chǎn)品質(zhì)量不同,控制風(fēng)險(xiǎn)的手段 -對(duì)原輔料的來(lái)源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 -按照指導(dǎo)原則的要求，對(duì)

50、處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證 -與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)鍵考察項(xiàng)目的質(zhì)量對(duì)比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同” -與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動(dòng)力學(xué)比較或臨床實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “等效”,如：固體口服制劑處方研究過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注 溶出度的比較研究：,在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近,在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進(jìn)一步的研究,處方的優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采

51、用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 考察評(píng)價(jià)指標(biāo)包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)（影響因素試驗(yàn)、加速及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)配伍試驗(yàn)），以及適當(dāng)?shù)膭?dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。,實(shí)例1. XX片劑處方的篩選,a. 稀釋劑的選擇 b. 崩解劑的選擇 c. 粘合劑的選擇 d. 潤(rùn)滑劑的選擇 e. 正交試驗(yàn)優(yōu)化處方 過(guò)程控制的主要變量-輔料種類和用量的變化,考察不同稀釋劑的處方設(shè)計(jì)表,不同稀釋劑對(duì)溶出度的影響（n=6）,過(guò)程質(zhì)量控制的主要指標(biāo)-溶出度,因素水平表,正交優(yōu)化表,實(shí)例2.奧沙利鉑處方的篩選,重點(diǎn)考察不同輔料與原料藥的相容性 -分析主藥與不同輔料產(chǎn)生雜質(zhì)的情況 -比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和

52、數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與乳糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖混合,考察其在長(zhǎng)期放置與加速試驗(yàn)3個(gè)月的穩(wěn)定性; 結(jié)論:奧沙利鉑與乳糖混合,經(jīng)過(guò)加速試驗(yàn)3個(gè)月降解產(chǎn)物相對(duì)較少,故注射用奧沙利鉑一般選用乳糖作為賦形劑。,常見(jiàn)問(wèn)題之一. 處方設(shè)計(jì)未考慮藥物/輔料性質(zhì), 處方設(shè)計(jì)不合理 實(shí)例1. XXXX膠囊 處方 原料藥250mg ，滑石粉2.5mg 主要問(wèn)題 -原料藥水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一; -設(shè)計(jì)了2個(gè)處方，但在篩選中,沒(méi)有進(jìn)行溶出度考察;,實(shí)例2. XXX片 處方 原料藥50g ，輔料日落黃占50g/1000g 主要問(wèn)題 輔料日落黃用量偏大(人類健康“隱形殺手”)；,常見(jiàn)問(wèn)

53、題之二. 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項(xiàng)目，結(jié)果不可靠 實(shí)例1:XXX陰道片 處方篩選 設(shè)計(jì)了5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動(dòng)性、硬度、 pH值、融變時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì) 主要問(wèn)題 原料藥為水難溶性藥物 重要考察項(xiàng)目-溶出度? 提示 陰道制劑(片、栓、泡騰片等)處方篩選中注意: -水溶性差的原料藥應(yīng)控制粒度; -應(yīng)進(jìn)行溶出度研究,實(shí)例2. XXXX凝膠 處方篩選 設(shè)計(jì)了4個(gè)處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 主要問(wèn)題 經(jīng)皮給藥外用制劑,與療效有關(guān)的重要項(xiàng)目-經(jīng)皮滲透情況的比較研究? 提示 外用制劑處方篩選中注意: -體外經(jīng)皮滲透比較研究; -考慮(可能的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué))研究?,實(shí)例3 . XXXX混

54、懸液 處方 主藥, 對(duì)羥基苯甲酸甲脂1.0g /對(duì)羥基苯甲酸丙脂0.2g ，蔗糖500g, 助懸劑1000ml 主要問(wèn)題 處方未篩選 含糖量高達(dá)50%, 防腐劑用量無(wú)試驗(yàn)依據(jù), 沒(méi)有進(jìn)行篩選/穩(wěn)定性試驗(yàn); 提示 處方篩選中應(yīng)注意: -考察沉降體積比黏度,重分散性; - 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(yàn)(效能)確定,常見(jiàn)問(wèn)題之三. 處方設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有充分考慮劑型的基本特性 實(shí)例1.XXXXX口崩片 處方 主藥0.2mg, 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占45%以上 主要問(wèn)題 崩解時(shí)限不合格, 忽視了處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，沒(méi)有考察處方的組成 問(wèn)題分析 處方組成的考察 主藥水溶性好, 規(guī)格小(0.2mg

55、) 輔料的合理選擇(溶解性 、口感、粒度) 處方設(shè)計(jì) 對(duì)主藥,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項(xiàng)目的控制 崩解時(shí)限-是處方篩選的重要項(xiàng)目,考察方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn),案例的啟示,認(rèn)真進(jìn)行制劑處方組成的考察和研究 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的,有針對(duì)性的研究 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要,考察方法要科學(xué),確實(shí)能通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)最佳處方,三. 制備工藝研究的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn),工藝研究： 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設(shè)備 重要工藝參數(shù),初步確定工藝,1. 制備工藝的選擇,在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。,(1) 劑型的因素,制備工藝

56、是基于具體劑型的。通過(guò)對(duì)所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)，或自行研究新工藝。 制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過(guò)程中的可延續(xù)性。,片劑的制備工藝,濕法制粒工藝：最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物 干法制粒工藝：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 直接壓片：工藝簡(jiǎn)便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對(duì)物料的流動(dòng)性、可壓性要求高 半干式顆粒壓片 ：對(duì)濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 雙層片：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等,膠囊劑的制備工藝,粉末直接填充：工藝簡(jiǎn)便，但

57、要求物料有較好流動(dòng)性 顆粒填充：用于流動(dòng)性不佳的物料 小丸填充：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊,實(shí)例：分散片的工藝： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的粒度。 最好經(jīng)過(guò)微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤(rùn)性，也可促進(jìn)藥物溶出。,（2）藥物的理化性質(zhì),選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì) 有多晶型(晶型與穩(wěn)定性/BE相關(guān))-避免引起轉(zhuǎn)晶 遇濕、熱不穩(wěn)定-工藝避免水分、溫度的影響 易氧化藥物-將溶劑加熱放冷后再溶解藥物 惰性氣體保護(hù) 溶劑除氧 易揮發(fā)性藥物-最后加入，避免制備過(guò)程的損失,實(shí)例1：注射用鹽酸丙帕他莫,丙帕他莫為對(duì)乙酰氨基酚與二乙胺基乙酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu)，遇水易分解破壞。,制劑工藝 基于本品易水解特點(diǎn)，本品制劑一般皆采用無(wú)菌分裝工藝。如采用加水溶解后無(wú)菌凍干的方法，則可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生降解產(chǎn)物 -對(duì)乙酰氨基酚 - 4-氨基苯酚,實(shí)例2：利福平,抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中，利福平存在多晶型現(xiàn)象，而不同的晶型其熔點(diǎn)，穩(wěn)定性及生物利用度也不同。 在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤(rùn)濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物S