帕金森病_課件.ppt

1、帕 金 森 病 （ParkinsonDisease),定義,帕金森病（Parkinsons Disease,PD ) 又稱震顫麻痹（Paralysis agitans), 是一種由于腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺 缺乏所致，臨床表現(xiàn)以震顫、肌強(qiáng)直、 運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)異常為主要特征的錐體 外系（慢性、進(jìn)行性、變性）性疾病。,運(yùn)動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu),1、錐體系力量 2、錐體外系張力 尾狀核-殼核（新紋狀體）病變：GABA（-氨基丁酸）減少，張力低、運(yùn)動(dòng)增多 黑質(zhì)-紋狀體病變：DA（多巴胺）減少，張力高、運(yùn)動(dòng)減少 3、前庭小腦系統(tǒng)共濟(jì),錐體外系統(tǒng),錐體外系統(tǒng)是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，包括錐體系統(tǒng)以外的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

2、核和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)束。 由基底神經(jīng)節(jié)(新紋狀體尾狀核、殼核，舊絞狀體蒼白球、黑質(zhì))和丘腦底核、紅核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等組成。 主要調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和平衡。錐體外系統(tǒng)損害，可出現(xiàn)肌張力的改變，不自主多動(dòng)，如帕金森氏綜合征、舞蹈癥、舞蹈樣手足抽動(dòng)癥和扭轉(zhuǎn)性痙攣等。,多巴胺的概述,多巴胺(Dopamine) (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) 正式的化學(xué)名稱為4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，簡(jiǎn)稱DA。 多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，用來(lái)幫助細(xì)胞傳送脈沖的化學(xué)物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌主要負(fù)責(zé)大腦的情欲，感覺，將興奮及開心的信息傳遞，也與上癮有關(guān)。,運(yùn)動(dòng)異常的分類（錐體外系）（Movement Dis

3、orders),1、運(yùn)動(dòng)減少 帕金森病 帕金森綜合征 2、運(yùn)動(dòng)增多 肌張力障礙 舞蹈癥 3、其他 肝豆?fàn)詈俗冃?帕金森?。ㄅ两鹕Y）的分類(Parkinsonism),原發(fā)性（帕金森?。?，75-80%（中腦黑質(zhì)細(xì)胞不明原因減少） 繼發(fā)性（帕金森綜合征），8%左右（其它疾病局限地影響基底神經(jīng)節(jié)） 癥狀性（帕金森病疊加綜合征），10-15%（疾病影響到其它部位為主，同時(shí)累及到基底神經(jīng)節(jié)） 遺傳變性性,一、原發(fā)性（帕金森病或震顫麻痹）,1、按病程分型：良性型、惡性型 2、按遺傳分型：家族型、少年型 3、按癥狀分型：震顫型、少動(dòng)強(qiáng)直型、震顫或少動(dòng)強(qiáng)直癡呆型、震顫或少動(dòng)強(qiáng)直不伴癡呆型 4、按受累肢體分型

4、：半側(cè)型、全身型 中腦黑質(zhì)細(xì)胞不明原因減少,二、繼發(fā)性（又稱帕金森綜合征）,1、感染：腦炎、慢病毒和艾滋病 2、藥物：利血平、吩噻嗪類、丁酰苯類、 -甲基多巴、氟桂利嗪類和抗抑郁類等 3、毒物：MPTP、CO、CO2、錳、汞、甲醇、乙醇、 氰化物等,繼發(fā)性（又稱帕金森綜合征）,4、血管性 5、腦外傷：拳擊 6、腦腫瘤：特別是腦中線腫瘤 7、中腦空洞癥：交通性腦積水 8、代謝性：甲狀旁腺異常、甲狀腺機(jī)能減退、基底節(jié)鈣化、慢性肝腦變性 其它疾病局限地影響基底神經(jīng)節(jié),三、癥狀性（又稱帕金森病疊加綜合征）,1、進(jìn)行性核上性麻痹 2、Shy-Drager綜合征 3、紋狀體黑質(zhì)變性 4、關(guān)島帕金森-癡呆-

5、肌萎縮性側(cè)索硬化復(fù)合征 5、皮質(zhì)紋狀體脊髓變性（Jacob-Creutzfeldt 病) 6、Alzheimer病,7、彌 漫 性 Lewy 體 病 8、Pick病 9、側(cè)萎縮癥綜合征 10、皮質(zhì)-齒狀核-黑質(zhì)變性 11、正常腦壓積水 疾病影響到其它部位為主，同時(shí)累及到基底神經(jīng)節(jié),四、遺傳變性性,1、常染色體顯性路易體病 2、Huntington病 3、Wilson病 4、Hallervorden-Spatz病（蒼白球色素退性變綜合征） 5、橄欖橋腦小腦萎縮（OPCA）和脊髓小腦黑質(zhì)變性 6、家族性基底節(jié)鈣化 7、家族性帕金森病綜合征伴周圍神經(jīng)病變 8、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥,帕金森病的病理生化改

6、變,選擇性黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元喪失（5070）; 紋狀體多巴胺含量顯著減少（ 80 99 ）;與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成正比; 路易氏（Lewy）小體：含大量突觸核蛋白; 膠質(zhì)細(xì)胞增生; 進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。,帕金森病病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、黑質(zhì)致密帶色素神經(jīng)元變性、脫失伴神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生 2、存在Lewy體,帕金森病-神經(jīng)生化的不平衡,黑質(zhì)生成的多巴胺耗竭 神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相對(duì)增多 乙酰膽堿與多巴胺之間的平衡被打破 上述兩種神經(jīng)遞質(zhì)的失平衡造成運(yùn)動(dòng)功能的破壞,帕金森病-神經(jīng)生化的失衡,黑質(zhì)生成的多巴胺對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用 神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用,流行病學(xué)特征,一

7、、 國(guó)外流行特點(diǎn) 全世界人口中帕金森病患病率約0.1-0.5% 二、我國(guó)PD流行特點(diǎn) 患病率約為35-60 /10萬(wàn)人口， *65歲以上老年人帕金森病患病率約1%，70歲以上高達(dá)5%-8%。,病因?qū)W特征,一、年齡因素（年齡老化）,1 中老年較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，50歲以后發(fā)病率逐漸增高。 2 黑質(zhì)細(xì)胞定量分析細(xì)胞變性達(dá)60%，多巴胺含量減低達(dá)80%即可出現(xiàn)帕金森病的臨床表現(xiàn)。,二、環(huán)境因素（環(huán)境毒素）,1 吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）類毒素 2 環(huán)境污染：殺蟲劑、除草劑、化肥含有MPTP，土壤中-壹豚酮（Rotentone) 3 工業(yè)、水源污染：空氣清

8、新劑、塑料樹脂、膠、環(huán)氧聚合物樹脂、油漆、汽油等等 4 作用在呼吸鏈的復(fù)合體（Complex )：導(dǎo)致神經(jīng)元死亡 5 不吸煙者PD發(fā)病率高(煙堿)(茶多酚預(yù)防) 6 感染：病毒感染，但迄今未找到是哪種病毒,三、遺傳因素（易感因素）,1 PD約有5%-20%患者具有陽(yáng)性家族遺傳史 2 PD為常染色體不全顯性遺傳，其外顯率為60 % 3 PD為一個(gè)多因子遺傳疾病 意大利PD家系致病基因定位于第4號(hào)染色體q21-q23 區(qū)域 5 PD患者有線粒體基因的突變：導(dǎo)致復(fù)合體活性下降 6 體內(nèi)毒素代謝酶多態(tài)性造成個(gè)體對(duì)PD的遺傳易感性差異 7 但是孿生子和種族研究結(jié)果不支持 PD具有遺傳性,四、內(nèi)源性毒素,

9、1 腦內(nèi)多巴胺自動(dòng)氧化和氧化脫羧代謝過(guò)程 2 PD腦內(nèi)黑質(zhì)鐵含量增加 3 解毒酶基因突變，使酶活性降低 4 氧自由基生成過(guò)多和清除酶活性下降：脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng) 5 產(chǎn)生氧自由基 過(guò)氧化氫、6-羥多巴、丙二酰二醛（MDA）、半西昆及西昆等有毒物質(zhì)-神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死,小結(jié),1、上述任何一種因素都不能全面解釋PD的發(fā)病 2、一種解釋：隨著年齡的衰老，部分?jǐn)y帶有PD遺傳易感基因者，在環(huán)境污染中接觸有毒物質(zhì)，最終導(dǎo)致PD發(fā)病。 3、另一種解釋：伴隨年齡的老化，由于長(zhǎng)期暴露于環(huán)境中有毒物質(zhì)的侵害，使部分人群體內(nèi)基因發(fā)生變異，最后發(fā)展成PD *所以帕金森病的發(fā)生和發(fā)展是年齡衰老、環(huán)境污染 遺傳易感性共同作用

10、的結(jié)果,帕金森病的臨床表現(xiàn),一般特點(diǎn) 1、多見于50-60歲之間，男性女性 2、臨床前期可以持續(xù)10-15年，起病緩慢，逐漸加重 3、氣候影響運(yùn)動(dòng)障礙，晴天好，陰、雨、寒冷壞 4、過(guò)度疲勞、應(yīng)激、焦慮、抑郁及全身感染加重癥狀 5、早期癥狀震顫（占60-70%）、步行障礙（占 12%）、 肌強(qiáng)直（10%）、動(dòng)作緩慢（10%）,震 顫 靜止性震顫，首發(fā)癥狀，占65%（早期癥狀） 先出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端（手或腳），多由一側(cè)上肢 開始對(duì)側(cè)上肢下肢下頜、口唇頭 “搓丸樣”動(dòng)作（Pill-rolling) ，4-6Hz/s 靜止時(shí)明顯，隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)略有減輕或暫停， 情緒緊張時(shí)加重，睡眠后消失。,強(qiáng)直（僵直） 最先出

11、現(xiàn)頸前肌群受累（早期癥狀） 累及四肢、軀干、頸及面部肌群 “猿猴狀”姿勢(shì)-頭前傾、軀干俯屈、 雙上肢屈曲、內(nèi)收、拇指對(duì)掌、雙下肢彎曲。 “鉛管樣強(qiáng)直”若伴有震顫者呈“齒輪樣強(qiáng)直” 產(chǎn)生機(jī)制 迄今未明,鉛管樣強(qiáng)直 肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌張力同時(shí)增高，如關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)始終保持阻力增高。 齒輪樣強(qiáng)直 如肌強(qiáng)直與伴隨的震顫疊加，檢查時(shí)可感覺在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓。,運(yùn)動(dòng)障礙 運(yùn)動(dòng)不能(akinesia)進(jìn)行隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)，運(yùn)動(dòng)困難 運(yùn)動(dòng)減少，自發(fā)或自動(dòng)的運(yùn)動(dòng)減少，而且運(yùn)動(dòng)幅度減少 運(yùn)動(dòng)徐緩(bradykinesia)，隨意運(yùn)動(dòng)執(zhí)行緩慢 精細(xì)動(dòng)作差 ：書寫困難，小字征(Micrographia)，生活不能自

12、理 走路時(shí)，雙上肢擺動(dòng)差（早期癥狀） 面具臉（Masked face):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝視 言語(yǔ)障礙：語(yǔ)音低沉，言語(yǔ)不暢，吐字不清，難聽懂 產(chǎn)生機(jī)制：蒼白球傳出障礙-隨意運(yùn)動(dòng)的反射性姿勢(shì)調(diào)節(jié)障礙,姿勢(shì)反射障礙 慌張步態(tài)（Festination)，起步困難，小碎步越走越快，前沖步態(tài)，轉(zhuǎn)彎困難,易摔倒。,屈曲體態(tài),小寫征,面具臉,步態(tài)不穩(wěn) 慌張步態(tài),搓丸樣震顫,33,其它癥狀,植物神經(jīng)功能癥狀：迷走神經(jīng)背核受累（便秘、食欲減退和吞咽困難、皮脂腺及汗腺分泌增多、脫發(fā)和禿頂、性功能障礙、排尿障礙尿失禁，尿頻，排尿困難） 感覺癥狀（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隱痛、肌強(qiáng)直所致發(fā)涼

13、或燒灼感 嗅覺減退（占75-90%） 精神癥狀：焦慮或抑郁 癡呆（占20-40%）：皮層下癡呆（記憶力障礙、智能障礙、視覺空間覺障礙）,帕金森病的診斷及鑒別診斷,帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),存在至少兩個(gè)下列主征： 靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、齒輪樣肌強(qiáng)直和姿勢(shì)性反射障礙；但至少要包括頭 兩項(xiàng)其中之一。 沒有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因： 如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。 沒有下列體征： 眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。,功能成像檢查(Functional Imaging),一般影像學(xué)檢查（CT、MRI）：無(wú)特異性,對(duì)鑒別診斷和排除某些疾病有幫助 2.生化

14、檢測(cè):高香草酸（HVA） 3.同位素核素掃描：SPECT、PET檢查 4.基因檢測(cè)：PCR、DNA序列分析,帕金森病的治療方法,“PD是一種進(jìn)展性的疾病，沒有藥物能夠阻止其最終的惡化?！?“PD雖不致命，但足以毀掉你的一生?！?39,PD治療選擇,藥物治療 抗膽堿能：安坦 促多巴胺釋放：金剛烷胺 外源性左旋多巴：美多巴、息寧 多巴胺受體激動(dòng)劑：泰舒達(dá)、森福羅 MAO-B抑制劑：咪多吡、金思平 COMT抑制劑：珂丹,40,外科治療 腦深部刺激術(shù)（DBS) 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 干細(xì)胞 基因,帕金森病-神經(jīng)生化的失衡,具體藥物及使用方法,一、抗膽堿能藥物 1、適用范圍 多用于較年輕的患者（ 60

15、歲） 靜止性震顫為主要的癥狀（對(duì)強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢(shì)障礙無(wú)明顯療效） 認(rèn)知功能正常,具體藥物及使用方法,2、作用機(jī)制 確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個(gè)觀點(diǎn)。,具體藥物及使用方法,3、藥物及用法 安坦 2mg bid-tid 苯甲托品 0.5-2mg bid 開馬君 5-10mg tid 東莨菪堿 0.2-0.4mg Tid 從小劑量逐漸增加劑量,具體藥物及使用方法,4、副作用 （1）中樞性 記憶障礙、精神錯(cuò)亂、幻覺、鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥口面部更易發(fā)生 （2）周圍性

16、口干、視力模糊青光眼慎用、便秘、惡心、 尿儲(chǔ)留前列腺肥大者慎用、出汗障礙、心動(dòng)過(guò)緩,具體藥物及使用方法,二、金剛烷胺 1、可能的機(jī)制 增加多巴胺釋放 抑制突觸間多巴胺再攝取 直接作用于DR 抗膽堿作用,具體藥物及使用方法,2、適應(yīng)癥 對(duì)少動(dòng)和強(qiáng)直的療效比抗膽堿藥強(qiáng)，對(duì)震顫的療效比抗膽堿藥弱 單藥治療或與LD合用均有療效 既往認(rèn)為療效持續(xù)6周-6個(gè)月，現(xiàn)有人認(rèn)為療效可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間,具體藥物及使用方法,3、給藥方法 100-200mg，qd- tid，以100mg/d起始，逐漸加量 超過(guò)上述劑量無(wú)更大的改善，且有增加副作用的可能 腎功能損害者應(yīng)減少劑量,具體藥物及使用方法,4、副作用 （1）中樞性

17、 精神錯(cuò)亂、幻覺、失眠、惡夢(mèng) （2）周圍性 斑、踝部水腫、口干、視覺模糊,具體藥物及使用方法,三、神經(jīng)保護(hù)劑 1、selegiline（思吉寧）公認(rèn)的保護(hù)劑（MAO-BI） 單劑 5mg Bid （早、中） LD輔劑 5mg Qd (老年人） 2、已證明VitE無(wú)保護(hù)作用；沒有一種抗氧化劑、生物能量劑、抗谷氨酸藥、抗炎藥證明臨床有效；測(cè)試中的神經(jīng)保護(hù)劑：多巴胺激動(dòng)劑、例如輔酶Q10,具體藥物及使用方法多巴胺及相關(guān)制劑*,一、多巴胺受體激動(dòng)劑 1、概論：過(guò)去的10年里，傾向于開始用激動(dòng)劑治療，在療效減退時(shí)再加上LD；與LD相比，減少了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；在早期病人中， 抗帕金森作用優(yōu)于安慰劑；早期病人中

18、，抗帕金森病作用與LD相仿。 *目前使用最多且最有效的PD治療藥物,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑,2、作用機(jī)制與療效 多巴胺激動(dòng)劑能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。 多巴胺激動(dòng)劑單藥治療療效可持續(xù)數(shù)年 加上LD后臨床改善與單用LD相仿，但減少了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，是公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)劑 目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動(dòng)劑,3、國(guó)內(nèi)常用的多巴胺激動(dòng)劑 多巴胺及相關(guān)制劑,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑,4、非麥角類D2和D3受體激動(dòng)劑 臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當(dāng) 50%的對(duì)Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上，30%可持續(xù)5年以上,具體藥物及使用方法 多巴胺及相關(guān)制劑,二、左旋多巴 1、六十年代后期左旋多巴引入PD的治療，成為 最有效的治療藥物