淺談對(duì)雙黃連注射劑毒性的認(rèn)識(shí)[文書特制]

1、淺談對(duì)雙黃連注射劑毒性的認(rèn)識(shí)摘要：目的 了解雙黃連注射劑的毒性和不良反應(yīng)類型及特點(diǎn)。方法 對(duì)雙黃連注射液的現(xiàn)代藥理、毒理、不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié),通過(guò)分析提出規(guī)避雙黃連注射液臨床不良反應(yīng)的建議。結(jié)果 雙黃連注射液藥理作用明確，毒性機(jī)制復(fù)雜，其臨床不良反應(yīng)主要是過(guò)敏反應(yīng)。結(jié)論 使用聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎，中藥注射液有待系統(tǒng)研究。關(guān)鍵詞：雙黃連注射液；不良反應(yīng)；毒理雙黃連注射劑是由金銀花、黃岑。連翹提取物制成的中藥制劑（主要成分為綠原酸、連翹酚、連翹苷、黃酮苷、黃岑苷等），包括雙黃連注射劑、雙黃連注射液、注射用雙黃連滅菌粉末等劑型。因其具有清熱解毒、廣譜抗菌、較強(qiáng)的抗呼吸道合胞病毒及抗流感病毒作用而常為臨床

2、用于外感風(fēng)熱所致發(fā)熱、咳嗽、咽痛、上呼吸道感染、輕型肺炎、急性腭扁桃體炎等。于1992年12月被國(guó)家中醫(yī)藥管理局指定為全國(guó)中醫(yī)醫(yī)院急診科（室）首批必備中成藥。然而隨著其臨床應(yīng)用日益廣泛，ADR報(bào)道亦日趨增多。尋找引起不良反應(yīng)的原因是亟待解決的問題。現(xiàn)將雙黃連注射劑藥理、毒性及不良反應(yīng)綜述如下一、藥理作用1抗菌作用：體外抑菌試驗(yàn)表明該藥對(duì)金葡菌、表皮葡萄球菌、-溶血性鏈球菌、肺炎克雷伯菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、糞產(chǎn)堿桿菌、費(fèi)氏檸檬酸桿菌等有抑制作用,尤其是對(duì)金葡菌、表皮葡萄球菌和變形桿菌的抑制作用較強(qiáng)。雙黃連注射對(duì)白色念珠菌等5種真菌也有一定的抑制作用。2. 抑病毒作用：雙黃連

3、注射液對(duì)多種病毒包括甲型、乙型流感病毒，副流感病毒（-型），多種流感病毒變株（B型），流行性腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，腺病毒3、7、21型，柯薩奇病毒B3型，艾克病毒8型，單純皰疹病毒2型，脊髓灰質(zhì)炎病毒型等有不同程度抑制作用。其半數(shù)中毒質(zhì)量濃度(TC50)為6100 g/ml，抗M HV-3病毒的半數(shù)抑制質(zhì)量濃度(IC50)為304.9g/ml,雙黃連注射液治療指數(shù)(T I)為20.07。3.其他作用：雙黃連注射液能顯著提高機(jī)體免疫力，誘導(dǎo)組織中淋巴細(xì)胞的調(diào)亡，在抗菌抗病毒、抗癌、抗炎解熱治療中，在自體組織損傷后的重建修復(fù)等方面發(fā)揮著重要作用；與氨芐青霉素、普魯卡因青霉素、頭孢唑啉鈉及紅霉

4、素配伍后對(duì)金葡菌的體外抑菌效果明顯增強(qiáng); 靜脈滴注會(huì)產(chǎn)生心臟抑制、血管擴(kuò)張作用,可使血壓下降。二、毒性機(jī)制1.綠原酸：注射用雙黃連以綠原酸為主要成分，它有著廣泛的藥理作用，是眾多藥材和中成藥抗菌、消炎利膽的主要有效成分，通常作為定性甚至定量的指標(biāo)。同時(shí)它又是一種可疑的致敏物質(zhì)，可引起變態(tài)反應(yīng)，但口服后在小腸分泌液的作用下可轉(zhuǎn)化成無(wú)致敏活性物質(zhì)。在大鼠、小鼠、豚鼠等同種動(dòng)物、異種動(dòng)物間試驗(yàn)結(jié)果均顯示注射用雙黃連引起過(guò)敏反應(yīng)的程度高于綠原酸，推測(cè)注射用雙黃連作為一個(gè)復(fù)方引起不良反應(yīng)的可能性大于綠原酸本身。2.黃岑苷：黃岑苷可降低血壓,其降壓機(jī)理是直接擴(kuò)張血管或直接作用于血管感受器,反射性的引起降壓

5、。體外藥理實(shí)驗(yàn)表明，雙黃連對(duì)蟾蜍體心臟有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，使心臟收縮振幅減少1316，收縮頻率減少2233，其中黃連靜脈滴注會(huì)產(chǎn)生心臟抑制、血管擴(kuò)張作用，可使血壓下降。關(guān)于黃岑致敏的機(jī)制尚不明。推測(cè)與黃岑苷在體內(nèi)受-葡萄糖醛酸苷酶的影響，水解成黃岑苷原及葡萄糖醛酸，從而影響糖代謝過(guò)程有關(guān)。3.其他：雖然在理論上變態(tài)反應(yīng)與劑量關(guān)系不大，但藥物引起的血細(xì)胞破壞，抗體滴度、內(nèi)生致熱源釋放等，仍與血液中藥物濃度密切相關(guān)。金銀花、連翹中含有皂苷。當(dāng)劑量過(guò)大(或濃度過(guò)高)，可導(dǎo)致呼吸中樞麻痹。另外，從不良反應(yīng)發(fā)生情況看，不排除季節(jié)、貯存與過(guò)敏反應(yīng)具有相關(guān)性的可能。并且，配伍不當(dāng)可能會(huì)改變藥物的理化性

6、質(zhì),產(chǎn)生凝聚、析出等, 造成藥效降低，毒副反應(yīng)增加。此外，雙黃連中含有的鞣質(zhì)也是一個(gè)值得進(jìn)一步探討的可疑致敏物質(zhì)。三、不良反應(yīng)注射用雙黃連是較易發(fā)生不良反應(yīng)的藥品之一，據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，排在我國(guó)19901999年引起不良反應(yīng)中藥的第2位。2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心首次通報(bào)了雙黃連注射劑引起的過(guò)敏反應(yīng)。通報(bào)發(fā)布后，國(guó)家中心仍陸續(xù)收到有關(guān)雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告。2009年5月國(guó)家中心再次通報(bào)了雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)。雙黃連注射劑引起的常見不良反應(yīng)如下1.變態(tài)反應(yīng): 1.1過(guò)敏性休克：臨床表現(xiàn)為胸悶、氣短、心慌、出汗等癥狀,神志模糊,呼之能應(yīng),面色蒼白,雙側(cè)瞳孔等大等圓,

7、光反應(yīng)遲鈍,口唇微紫紺,皮膚濕冷,肢端涼,脈搏細(xì)速摸不清。開始于輸液后10 min。主要救治方法是腎上腺素1 mg皮下注射,地塞米松10 mg iv,10%葡萄糖酸鈣10 m l+生理鹽水，20 ml iv推注,生理鹽水，250 ml+ VitC 2.0givdrip,，林格氏液500 ml快速滴脈滴。通常15min后癥狀消失。 1.2 皮膚過(guò)敏反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為如遲發(fā)型蕁麻疹患者,出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、灼熱,面部水腫,丘疹樣粉紅色風(fēng)團(tuán),畏寒,發(fā)熱。開始于輸液完后9 h。主要救治方法是靜脈滴注氫化可的松,肌肉注射異丙嗪及柴胡,并靜脈補(bǔ)液治。通常10天后痊愈。2.消化系統(tǒng) 2.1胃腸道反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為

8、具有不同程度的胃腸道反應(yīng)，患者出現(xiàn)嘔吐、腹痛(為陣發(fā)性隱痛)等癥狀。開始于給藥30 min后。主要救治方法是減慢注射速度,嚴(yán)重者停止注射。通常停藥后癥狀自行消失。2.2血管神經(jīng)性水腫：臨床表現(xiàn)為頭面部瘙癢,眼瞼顏面、手背、雙下肢水腫,腹絞痛,便意頻頻,皮膚潮紅,見密集的蕁麻疹樣皮疹,腫脹明顯。開始于靜脈滴注至200 ml后。主要救治方法是停止靜脈滴注,給予肌注非那根25 mg、山莨菪堿(654-2)10 mg,，靜脈注射50%葡萄糖40 ml加地塞米松10 mg。通常給藥4 h后癥狀消失。3.其他 還有胸悶、哮喘、靜脈血管刺激反應(yīng)、局部血管性靜脈炎、心動(dòng)過(guò)速、頻繁房性早搏、雙下肢癱瘓、幼兒水腫

9、尿蛋白、急性溶血以及肝功能異常,血液病人白細(xì)胞降低,血尿等多種不良反應(yīng)。四總結(jié)與討論 雙黃連注射劑作為一種中藥注射液，存在給藥途徑特殊、化學(xué)成分復(fù)雜、原材料差異大等普遍問題。其不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主，可導(dǎo)致過(guò)敏性休克。對(duì)這類藥物最好避免高濃度的一次性靜滴給藥。有觀察顯示，液體中的藥物濃度大于1或滴速在80滴min以上時(shí)，容易引起和加重不良反應(yīng)。因此，臨床應(yīng)用雙黃連注射液滴速不宜過(guò)快，成人3540滴mind,小兒1520滴min，還應(yīng)避免空腹用藥，以免血藥濃度過(guò)高，直接對(duì)胃腸產(chǎn)生刺激。劑量不宜過(guò)大，稀釋用溶媒不宜過(guò)少。盡量使用生理鹽水作溶媒。以減少雙黃連針劑的不良反應(yīng)。雙黃連注射液與其他中藥注射

10、液需要完善的地方一樣,應(yīng)規(guī)范制備工藝,減少與過(guò)敏相關(guān)物質(zhì)的存在;解決注射劑中的雜質(zhì)殘留、顆粒過(guò)大等問題;提高控制中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);合理避免中藥注射劑的合用及聯(lián)用,建立并完善中藥注射劑不良反應(yīng)的預(yù)警體系;完善中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的救治。加強(qiáng)中藥注射劑的毒理研究,探討并揭示中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因,并盡最大可能規(guī)避相關(guān)原因。相信通過(guò)系統(tǒng)對(duì)雙黃連注射液的研究,將會(huì)在發(fā)揮雙黃連注射液療效的同時(shí),極大減少不良反應(yīng)的發(fā)生。參考文獻(xiàn)1 李永俊.雙黃連注射液不良反應(yīng)327例分析J.實(shí)用藥物與臨床,2008,11(1):35.2 袁宏偉.雙黃連注射液的藥理作用及臨床新用途J.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2007,23(16):2505.3 李東,方世平.注射用雙黃連不良反應(yīng)的流行病學(xué)特點(diǎn)及對(duì)策J.中國(guó)藥業(yè),2000,9(9):192204 熊雄.雙黃連注射劑致不良反應(yīng)的分析J.激光雜志,2003,24(2):902915 王燕，朱丹妮 . 中藥注射液不良反應(yīng)溯源J.中成藥，2010，32(7):12076 高春聯(lián),苗明三.雙黃連注射液藥理與臨床研究分析J. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2010, 21(12):30667 任經(jīng)天,吳曄.雙黃連注射劑不良反應(yīng)回顧性研究J. 藥物不良反