阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及藥物治療的進(jìn)展

1、阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及藥物治療的進(jìn)展 【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默??；發(fā)病機(jī)制；藥物治療 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是癡呆癥中最常見的類型，是一種與年齡相關(guān)的，以慢性、進(jìn)行性加重的認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是繼心血管疾病、癌癥和中風(fēng)之后危及老年人生命的第四大病因1。 1 臨床表現(xiàn)特征 認(rèn)知功能障礙；地點(diǎn)定向力和人物定向力障礙；精神行為異常；可并發(fā)感染或其他疾病而死亡2。 2 病理改變 AD的病理變化主要為腦萎縮、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）、神經(jīng)細(xì)胞外的神經(jīng)變性斑即老年斑（SP）。腦萎縮呈彌散性和對稱性，為廣泛的神經(jīng)元丟失導(dǎo)致；而與神

2、經(jīng)原纖維纏結(jié)發(fā)生密切關(guān)系的神經(jīng)蛋白是tau蛋白3。AD時，NFT的主要成分是成對雙螺旋細(xì)絲（PHF）形成聚集的異常磷酸化的tau蛋白4；老年斑（SP），其核心主要是-淀粉樣肽（）的沉積5。 3 發(fā)病機(jī)制 AD的發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確，目前較為認(rèn)可的有以下3種學(xué)說：微管相關(guān)蛋白tau異常學(xué)說6；-淀粉樣肽（）毒性學(xué)說7；基因突變學(xué)說8。 3.1 微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說 AD的病理學(xué)特征是NFT。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，而被修飾的Tau自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成

3、分之一9。 3.2 -淀粉樣肽（）毒性學(xué)說 目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性的在腦實(shí)質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應(yīng)，形成SP，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失，出現(xiàn)癡呆癥狀。 3.3 基因突變學(xué)說 AD的相關(guān)突變基因APP基因，早老素1基因和早老素2基因，載脂蛋白E基因。APP基因，該基因突變會導(dǎo)致APP異常水解而生成毒性。早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。載脂蛋白E基因，載脂蛋白E（Apolipoprotien E，ApoE）可促進(jìn)形成，減少清除，促進(jìn)tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細(xì)絲以及使乙酰膽堿合成減少10。 4 藥物治療 由于

4、AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級活動，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有：增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；減少的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。 4.1 膽堿能藥物 老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內(nèi)Ach含量。一般采用的方法有：增加Ach合成和釋放；抑制Ach降解；Ach受體激動劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑。 4.2 抗氧化劑 自由基引起沉積，與神經(jīng)膜產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化過程。神

5、經(jīng)膜的損傷可能是AD的病理變化的重要原因，在腦中減少自由基生成的藥物和保護(hù)神經(jīng)元免受自由基影響的藥物有可能減慢病變的過程可能有治療AD的作用。 4.3 免疫治療 通過延緩和清除腦組織中的集聚，改善AD的臨床癥狀。的主動免疫治療證實(shí)了抗抗體不僅能清除的集聚，而且能抑制集聚的修飾神經(jīng)細(xì)胞的毒性，實(shí)現(xiàn)治療作用。 4.4 腦細(xì)胞代謝激活劑 AD的發(fā)生與衰老引起的生理、生化改變密切相關(guān)，腦細(xì)胞代謝激活劑能促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞的氧、糖、核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝，提高腺苷酸激酶活性和氮奧ATP/ADP的比值，并能擴(kuò)張腦血管，改善腦的血液循環(huán)，增強(qiáng)患者的反應(yīng)性、興奮性和記憶力。 4.5 中藥及有效成分 中醫(yī)稱癡呆為

6、呆病或好忘，其主要病機(jī)以腦髓和五臟之虧虛為本，以郁、痰、瘀為標(biāo)。中藥單方、復(fù)方治療癡呆的藥物很多。研究表明人參皂苷、銀杏葉提取物、神經(jīng)節(jié)苷酯對AD的病理變化具有良好的逆轉(zhuǎn)作用，這些藥物均能改善AD患者的認(rèn)知功能及臨床癥狀11。 5 結(jié)語 研究認(rèn)為：各種原因引起的神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞凋亡、腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子含量降低等是AD的主要發(fā)病原因，膽堿酯酶抑制劑是治療阿爾茨海默病的首選藥物，腦血管擴(kuò)張劑、鈣拮抗劑、腦代謝激活劑對血管性癡呆效果較好，抗氧化劑、抗炎藥能預(yù)防和延緩癡呆的發(fā)生；腺苷受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑能改善癡呆患者的癥狀和總體功能。由于AD發(fā)病因素多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，應(yīng)充分利用中藥

7、多途徑、多方式、多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢，開拓治療AD的新途徑。而有關(guān)抗-AP疫苗、神經(jīng)生長因子的研究還處于實(shí)驗(yàn)室階段，將有希望成為治療癡呆的有效藥物。隨著對AD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，治療癡呆的藥物研究必將取得進(jìn)一步的發(fā)展。 參考文獻(xiàn) 1 余曙光，周奇志，張新如，等.針刺對老年癡呆模型大小鼠AchE活性影響的實(shí)驗(yàn)研究J.針灸臨床雜志，2002，18（9）：43. 2 秦繼英.老年癡呆病人的臨床特點(diǎn)和情感護(hù)理J.中國水電醫(yī)學(xué)，2007，33（3）：181. 3 卜碧濤，張曼，王偉，等.14-3-3蛋白與阿爾茨海默病tau蛋白異常磷酸化的關(guān)系J.中華神經(jīng)科雜志，2005，38：620-623. 4 唐智，

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