化學制藥中的綠色化學

1、化學制藥中的綠色化學-綠色生產(chǎn)工藝,宋謙 張燕 王萬明,引言 綠色化學簡介 原子經(jīng)濟性反應介紹 綠色生產(chǎn)工藝背景知識 綠色生產(chǎn)工藝的方法 （1）重新設計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝 （2）優(yōu)化工藝條件 （3）改進操作方法 （4）采用新技術(shù),何為綠色化學,定義：按照美國綠色化學(GreenChemistry)雜志的定義，綠色化學是指:在制造和應用化學產(chǎn)品時應有效利用(最好可再生)原料,消除廢物和避免使用有毒的和危險的試劑和溶劑。而今天的綠色化學是指能夠保護環(huán)境的化學技術(shù).它可通過使用自然能源,避免給環(huán)境造成負擔、避免排放有害物質(zhì).利用太陽能為目的的光觸媒和氫能源的制造和儲藏技術(shù)的開發(fā)，并考慮節(jié)能、節(jié)

2、省資源、減少廢棄物排放量。 綠色化學又稱“環(huán)境無害化學”、“環(huán)境友好化學”、“清潔化學”，綠色化學是近十年才產(chǎn)生和發(fā)展起來的，是一個 “新化學嬰兒”。它涉及有機合成、催化、生物化學、分析化學等學科,內(nèi)容廣泛。綠色化學的最大特點是在始端就采用預防污染的科學手段，因而過程和終端均為零排放或零污染。世界上很多國家已把“化學的綠色化”作為新世紀化學進展的主要方向之一。,提出背景：化學在為人類創(chuàng)造財富的同時，給人類也帶來了危難。而每一門科學的發(fā)展史上都充滿著探索與進步，由于科學中的不確定性，化學家在研究過程中不可避免地會合成出未知性質(zhì)的化合物，只有通過經(jīng)過長期應用和研究才能熟知其性質(zhì)，這時新物質(zhì)可能已經(jīng)

3、對環(huán)境或人類生活造成了影響。 傳統(tǒng)的化學工業(yè)給環(huán)境帶來的污染已十分嚴重，目前全世界每年產(chǎn)生的有害廢物達3億噸4億噸，給環(huán)境造成危害，并威脅著人類的生存。嚴峻的現(xiàn)實使得各國必須尋找一條不破壞環(huán)境，不危害人類生存的可持續(xù)發(fā)展的道路?；瘜W工業(yè)能否生產(chǎn)出對環(huán)境無害的化學品？甚至開發(fā)出不產(chǎn)生廢物的工藝？綠色化學的口號最早產(chǎn)生于化學工業(yè)非常發(fā)達的美國。1990年，美國通過了一個“防止污染行動”的法令。1991年后，“綠色化學”由美國化學會（ACS）提出并成為美國環(huán)保署（EPA）的中心口號，并立即得到了全世界的積極響應。 重要性：綠色化學給化學家提出了一項新的挑戰(zhàn)，國際上對此很重視。1996年，美國設立了“

4、綠色化學挑戰(zhàn)獎”，以表彰那些在綠色化學領域中做出杰出成就的企業(yè)和科學家。綠色化學將使化學工業(yè)改變面貌，為子孫后代造福。,事故悲劇,1984 年12 月2 日午夜到3 日凌晨，美國聯(lián)合碳化公司(Union Carbide) 在印度博帕爾的農(nóng)藥廠，因管理混亂、操作不當，致使地下儲罐內(nèi)的劇毒物甲基異氰酸酯因壓力升高而爆炸外泄，造成近兩萬人死亡，20 多萬人受害，5 萬人失明，受害面積40平方公里，數(shù)千頭牲畜被毒死，對環(huán)境造成了難以補救的破壞。該事件是迄今為止世界上最嚴重的化學災難，對當時化學界造成巨大震撼。美國在這次災難后迅速催生出“綠色化學”的新術(shù)語，并隨后建立了綠色化學十二條原則。,各大跨國藥企

5、獲美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎一覽表( 制藥工藝) 年份 獲獎題目 制藥公司 1999 生物催化法生產(chǎn)抗痙攣候選藥物LY300164(1) Lilly 2000 有效生產(chǎn)抗病毒藥物更昔洛韋ganciclovir(2，Cytovene) Roche 2002 重新設計并實施綠色工藝生產(chǎn)舍取林Sertraline(3) Pfi zer 2004 發(fā)展紫杉醇的綠色合成法paclitaxel(4，Taxol) Bristol-Myers Squibb 2005 重新設計并實施環(huán)保新工藝生產(chǎn)阿瑞吡坦aprepitant(5) Merck 2006 新穎綠色新工藝生產(chǎn)糖尿病新藥sitagliptin(6)(第二

6、代方法：不對稱催化技術(shù)) Merck 2010 生物酶催化法生產(chǎn)6(第三代方法) Merck &Codexis,原子經(jīng)濟性反應,原子經(jīng)濟性(AtomEconomy)是由美國化學家BarryMTrost于1991年提出,是指在化學反應中，反應物中的原子應盡可能多地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物中的原子；也就是要在提高化學反應轉(zhuǎn)化率的同時，盡量減少副產(chǎn)物。Trost教授還提出了一個合成效率的概念，指出合成效率應當成為今后合成方法學研究中關注的焦點。并提出合成效率包括兩方面， 一方面是選擇性，包括化學選擇性、區(qū)域選擇性、非對映和對映選擇性等；另一個方面就是反應的原子經(jīng)濟性，即原料和試劑分子中究竟有多少的原子轉(zhuǎn)化成了產(chǎn)物

7、分子。 目前合成化學的主要研究方向就是提高化學反應的選擇性及提高化學反應的原子經(jīng)濟性。,綠色生產(chǎn)工藝的應運而生,在20世紀中葉，人們對污染物的毒性，危害性等缺乏認識，普遍認同：“稀釋廢物可防治環(huán)境污染”的觀點 此后，人們逐漸認識到污染物的環(huán)境的危害，各國相繼制定了一系列的環(huán)境保護法。 90年代，人們已認識到環(huán)境保護的首選對策的從源頭上消除或減少污染物的排放。 綠色生產(chǎn)工藝：是在綠色化學的基礎上開發(fā)的從源頭上消除污染的生產(chǎn)工藝。,綠色制藥工藝是以研究和發(fā)展生產(chǎn)API(藥物活性成分，原料藥)為目標，通過發(fā)展高效、合理、無污染的綠色化學，推行清潔生產(chǎn)達成的；以環(huán)境和諧、發(fā)展經(jīng)濟為目標，創(chuàng)造出環(huán)境友好

8、的先進生產(chǎn)工藝技術(shù)，實現(xiàn)制藥工業(yè)的“生態(tài)”循環(huán)和“環(huán) 境友善”及清潔生產(chǎn)的“綠色”結(jié)果。概括而言，現(xiàn)代制藥工藝的綠色化，其研究范圍主要是圍繞著原料、化學反應、催化過程、溶劑使用、分離純化和產(chǎn)品的綠色化來展開的,（一）重新設計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝,1.在重新設計藥品的生產(chǎn)工藝時應盡可能選用無毒或低毒的原輔材料來代替有毒或劇毒的原輔材料，以降低或消除污染物的毒性。 氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化劑制異丙醇鋁，后改用三氯化鋁，減少汞污染,2.在重新設計生產(chǎn)工藝時，簡化合成步驟，可以減少污染物的種類和數(shù)量，從而減輕處理系統(tǒng)的負擔，有利于環(huán)境保護。 西他列汀(sitagliptin，) ：從不

9、對稱催化氫化到無金屬催化的生物酶工藝。 西他列汀是默沙東在2006 年獲FDA 批準上市的一種降糖藥，是二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑。原來的工藝使用多步反應才能制備API，其中包括引入基團的保護和脫保護，以及手性胺的定量使用，這些都不可避免地增加了試劑種類及溶劑用量，都是違背綠色化學原則的。,西他列汀,磷酸西格列汀一水合物,第二代合成工藝,在第二代的合成工藝研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導，對催化劑、手性膦配體以及反應條件如溶劑、溫度、壓力、反應時間等工藝變量考察后發(fā)現(xiàn)，裸露的烯胺并不需要進行?；?，可以直接進行不對稱催化氫化而高選擇地制備光學活性的- 氨基酰胺，

10、ee 值高達98，并成功實施了工業(yè)化生產(chǎn)。為此，默沙東制藥獲得了2006 年的美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎。,更加綠色環(huán)保的生物酶技術(shù)將中間體一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭中园?，而胺的供體為異丙胺，生成的副產(chǎn)物為丙酮( 圖6)18。經(jīng)過改進的轉(zhuǎn)氨酶與原來的酶相比，轉(zhuǎn)化率提高了25 000 倍，可在溫和的條件下有效地進行不對稱還原胺化，高度立體選擇性地制得6(ee 值99.95 )，而S- 型異構(gòu)體幾乎沒有檢測到。這一新穎的生物酶催化反應消除了高壓氫化、貴金屬的使用以及隨后的純化過程，綠色化程度更高，收率提高了10 13，而廢物減少了19。為此，默沙東制藥和Codexis 又獲得了2010 年的美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎。

11、一個項目獲得兩次總統(tǒng)獎，可謂空前絕后！,第三代合成工藝,其他改進案例,1.布洛芬合成采用Darzens合成路線需要6步，BHC公司新方法只需3步，廢物量減少37%. 2.沙格列汀原工藝需使用氰化物和昂貴的手性輔助劑，最后一步KMnO4 低效氧化，后改用脫氫酶有效還原胺化酮酸24，一步制得光學活性的a- 氨基酸. 3.Merck公司合成西他列汀采用二茂鐵配位的手性銠催化劑，其收率提高50%，三廢量減少80%，催化劑回收率達95%.,（二）優(yōu)化工藝條件,化學反應的許多工藝條件，如原料純度，投料比，反應時間，反應溫度，反應壓力，溶劑，pH值等，不僅會影響產(chǎn)品收率，而且也會影響污染物的種類和數(shù)量。對化

12、學反應的工藝條件進行優(yōu)化，獲得最佳工藝條件，是減少或消除污染的一個重要手段。 乙酰苯胺的硝化：原工藝要求溶于硫酸中，再加混酸進行硝化。后研究發(fā)現(xiàn)，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸濃度已經(jīng)夠高，混酸中硫酸可以省去。這樣不但節(jié)省大量硫酸，而且大大減輕污染物的處理負擔。,溶劑綠色化,1.藥物研發(fā)和生產(chǎn)中使用的大量有機溶劑既會造成環(huán)境污染，又是不安全的重要根源。因此，利用綠色溶劑或少用溶劑，使用環(huán)境友好且易回收的媒介來代替有毒、難回收的有機溶劑是制藥工業(yè)綠色化發(fā)展的一個重要方面 2.在API的合成中，溶劑除了使化合物有效地在液相中均勻反應，它還會進一步影響其粒徑，導致分離難度增加或需要研磨而使成本上升；溶劑還常

13、常會影響到API的晶型，繼而影響到溶解度、制劑的溶出度以及生物利用度；此外，溶劑的使用還會造成API中溶劑殘留問題。如果殘留溶劑不能有效除去，它們必須被控制至一定水平而不致于影響到患者的安全,例：輝瑞制藥生產(chǎn)關節(jié)炎治療藥塞來昔布(11，celecoxib，商品名西樂葆)的工藝中，共使用了5種常用溶劑(THF, MeOH, EtOH, IPA, H2O)，在隨后的工藝優(yōu)化中，溶劑的數(shù)量從5種減少到3種(MeOH, IPA, H2O)，溶劑的用量也大幅降低，總收率從63上升到84，產(chǎn)生的廢物減少了35，分離純化時采用50的異丙醇洗滌而不是原來100的異丙醇，產(chǎn)品的分離只需冷卻到20 而不是原來的5

14、 ，區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)也減少到0.5以下，為后續(xù)的精制工藝打下了很好的基礎 )。,塞來西布合成的新老工藝圖,（三）改進操作方法,在生產(chǎn)工藝已經(jīng)確定的前提下，可以從改進操作方法入手，減少或消除污染物的形成。 羅氟沙星合成中的對氯硝基苯氟化反應，原工藝采用DMSO做溶劑。由于DMSO沸點與對氟硝基苯沸點接近，難以直接用精餾分離，需用水蒸汽蒸餾才能獲得對氟硝基苯，產(chǎn)生廢水。后改用環(huán)丁砜做溶劑，反應除無機鹽后，可精餾的產(chǎn)物，無廢水產(chǎn)生。,（四）采用新技術(shù),使用新技術(shù)不僅能顯著提高生產(chǎn)技術(shù)水平，而且有時也十分有利于污染物的防治和環(huán)境保護。 藥物中間體4-氨基吡啶：原工藝用鐵粉還原需大量溶劑醋酸，產(chǎn)生廢水廢渣。先采用催化加氫還原，簡化工藝操作，消除環(huán)境污染。,有機不對稱催化和相轉(zhuǎn)移催化,傳統(tǒng)的催化氫化，包括不對稱催化氫化，需要特殊的高壓氫化反應器等生產(chǎn)設備，同時使用有一定安全隱患的氫氣，對操作人員的要求也很高。轉(zhuǎn)移氫化(transferhydrogenation)能在溫和條件下進行，是一種綠色不對稱催化還原方法 例：默沙東制藥用10的手性相轉(zhuǎn)移催化劑，在50氫氧化鈉/甲苯兩相條件下，有效制得含有手 性季碳的化合物，ee值92，